安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風(fēng)急性期療效的Meta分析Δ

侯 敏，王顯鳳，陳劍鴻（第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400042）

·循證藥學(xué)·

安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風(fēng)急性期療效的Meta分析Δ

侯 敏＊，王顯鳳，陳劍鴻#（第三軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科，重慶 400042）

目的：系統(tǒng)評價安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風(fēng)急性期的療效，為臨床提供循證參考。方法：計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed和Cochrane圖書館，收集安宮牛黃丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療（試驗組）對比單純西醫(yī)常規(guī)治療（對照組）用于缺血性中風(fēng)急性期的隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（qRCT），提取資料并采用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具進行質(zhì)量評價后，采用Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入6項RCT、3項qRCT，合計620例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者有效率顯著高于對照組[OR＝4.28，95%CI（2.62，6.98），P＜0.001]，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分顯著低于對照組[SMD＝－0.75，95%CI（－0.95，－0.56），P＜0.001]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風(fēng)急性期療效較好，可以顯著改善患者的神經(jīng)功能缺損程度。

安宮牛黃丸；缺血性中風(fēng)急性期；Meta分析；療效

中風(fēng)，西醫(yī)又稱“腦卒中”，是一種由腦部血液供應(yīng)障礙引起的急性腦血管疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的特點。中風(fēng)主要分為出血性中風(fēng)和缺血性中風(fēng)兩類，其中缺血性中風(fēng)最為常見，占中風(fēng)患者總數(shù)的75%～85%[1]，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，增加家庭負擔(dān)。治療中風(fēng)，西醫(yī)目前主要采用溶栓、抗凝及營養(yǎng)腦細胞等方式[2]，療效較好，但仍存在治療時間窗窄、藥物副作用較大等局限性。中醫(yī)主要以改善腦血管循環(huán)、綜合調(diào)理、多環(huán)節(jié)綜合治療等方式[3]治療中風(fēng)，凸顯了獨特優(yōu)勢，一定程度上也彌補了西醫(yī)的部分缺陷。中風(fēng)發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)復(fù)雜，單一的治療方法難以達到最佳的治療效果，中西醫(yī)綜合療法已越來越受到臨床的重視。

安宮牛黃丸配方源自清代吳鞠通撰寫的《溫病條辨》，由牛黃、犀角、麝香、珍珠、朱砂、雄黃、黃連、黃芩、梔子、郁金、冰片等組成，具有清熱解毒、豁痰開竅的功效，主治熱邪內(nèi)陷、傳入心包引起的高燒不退、煩躁不安、神昏譫語、濁痰壅盛以及小兒驚風(fēng)等證[4]。該藥臨床上主要用于治療痰熱內(nèi)閉型的腦中風(fēng)、腦血管意外所致昏迷、顱腦損傷、缺氧缺血性腦病、高血壓腦出血、病毒性腦炎等疾病。研究報道，安宮牛黃丸對缺血性中風(fēng)急性期的病理生理過程具有顯著改善作用，但相關(guān)臨床療效的系統(tǒng)評價尚未見報道?；诖耍狙芯坎捎肕eta分析的方法系統(tǒng)評價了安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風(fēng)急性期的臨床療效，以期為臨床提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（qRCT），無論是否使用盲法均納入研究。研究國家和地區(qū)不限，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 臨床診斷并經(jīng)CT或MRI確認的缺血性中風(fēng)、腦梗死、腦血栓急性期患者。所有患者均符合中醫(yī)和/或西醫(yī)的相關(guān)診斷標(biāo)準?；颊吣挲g、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 兩組患者均參照2010年《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[2]中推薦的常規(guī)治療方法對血糖、血壓、卒中危險因素等進行控制，并根據(jù)病情給予腦保護劑、改善微循環(huán)等對癥支持治療。在此基礎(chǔ)上，試驗組患者加用安宮牛黃丸，劑量不限，用藥時間≥3 d。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)和療效判定標(biāo)準 Ⅲ有效率；Ⅲ美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分。參照全國第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的“腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準”[5]評價療效?；救荷窠?jīng)功能缺損評分減少為91%～100%，病殘程度0級；顯著進步：神經(jīng)功能缺損評分減少為46%～90%；進步：神經(jīng)功能缺損評分減少為18%～45%；無變化：神經(jīng)功能缺損評分減少或增加小于17%及以下；惡化：神經(jīng)功能缺損評分增加18%及以上；死亡。有效率＝（基本痊愈例數(shù)+顯著進步例數(shù)+進步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準 Ⅲ除西醫(yī)常規(guī)療法外，聯(lián)合使用其他對療效有影響的藥物的研究；Ⅲ分組不明確，不設(shè)立對照組的研究；Ⅲ外傷、腦動脈炎、顱內(nèi)血管畸形等所致的腦血管疾病者。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CJFD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed和Cochrane圖書館，中文檢索式：“安宮牛黃丸”AND“缺血性中風(fēng)”O(jiān)R“缺血性腦卒中”O(jiān)R“腦梗塞”O(jiān)R“腦栓塞”O(jiān)R“腦梗死”；英文檢索式：“An-Gong-Niu-Huang-Wan”AND“ischemic stroke”O(jiān)R“ischemic apoplexy”O(jiān)R“cerebral infarction”。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年5月1日。

1.3 資料提取與質(zhì)量評價

由兩位評價者獨立篩選文獻，根據(jù)納入與排除標(biāo)準，通過閱讀文題和摘要對檢索結(jié)果進行初步篩選，交叉核對，如遇分歧則進行討論并請第三方裁定。提取的資料包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、設(shè)計方法、干預(yù)措施、干預(yù)時間及結(jié)局指標(biāo)等。文獻的質(zhì)量評價由兩位評價者獨立完成，出現(xiàn)分歧時則由第三方協(xié)助裁定。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的偏倚風(fēng)險評估工具對納入研究進行質(zhì)量評價[6]，評價內(nèi)容包括以下6個條目——1）隨機分配方案：詳細描述產(chǎn)生隨機分配序列的方法；2）分配方案隱藏：詳細描述隱藏隨機分配序列的方法；3）盲法：描述對受試者或試驗人員實施盲法的方法；4）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性：報告每個主要結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù)完整性，包括失訪和退出的數(shù)據(jù)；5）選擇性報告研究結(jié)果：描述選擇性報告結(jié)果的可能性；6）其他偏倚來源：除以上5點外，是否存在其他引起偏倚的因素。每個條目分為“高風(fēng)險”“低風(fēng)險”“不確定”3個偏倚風(fēng)險等級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。二分類變量數(shù)據(jù)（有效率）采用比值比（OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量；連續(xù)性變量數(shù)據(jù)（NIHSS評分）采用標(biāo)準化均數(shù)差（SMD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，兩者區(qū)間估計均采用95%置信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析。同時，采用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

Cochrane圖書館和PubMed未檢索到相關(guān)文獻。中文數(shù)據(jù)庫共檢索到相關(guān)文獻146篇，通過閱讀文題、摘要，排除110篇；進一步閱讀剩下36篇文獻全文，按照納入與排除標(biāo)準，最終納入9篇（項）研究，其中6項RCT、3項qRCT，合計620例患者[7-15]。納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of included studies

2項研究按照隨機數(shù)字表分組，屬于低偏倚風(fēng)險[7-8]；4項研究提及隨機分組但未介紹使用的方法以及實施過程，不能判斷隨機方法正確與否，屬于不清楚偏倚風(fēng)險[9-12]；3項研究分別按照入院順序、治療方案及平均法分組，為“假隨機”，屬于高偏倚風(fēng)險[13-15]。所有研究均無退出或失訪，數(shù)據(jù)完整，且均在試驗前制定了研究方案，測量指標(biāo)報道詳細，屬于低偏倚風(fēng)險。9項研究均未報道是否實施分配隱藏、是否實施盲法、是否存在其他潛在的偏倚，屬于不清楚偏倚風(fēng)險。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見圖1、圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 9項研究報道了有效率[7-15]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.64，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖

3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝4.28，95%CI（2.62，6.98），P＜0.001]。

圖1 偏倚風(fēng)險條形圖Fig 1 Bar bias risk proportion

2.3.2 NIHSS評分 6項研究報道了NIHSS評分[8，10，12-15]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.42，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見圖4。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者NIHSS評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝－0.75，95%CI（－0.95，－0.56），P＜0.001]。

2.4 不良反應(yīng)

圖2 偏倚風(fēng)險總圖Fig 2 Summary bias of included studies

圖3 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of effective rate in 2 groups

圖4 兩組患者NIHSS評分的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of NIHSS scores in 2 groups

納入的9項研究中，試驗組4例患者出現(xiàn)了消化道不良反應(yīng)，停藥后消失[10，13-14]；1例患者出現(xiàn)皮膚過敏，積極對癥處理后耐受良好[16]。2項研究對患者血尿便常規(guī)、肝腎功能、心電圖等進行了檢查和監(jiān)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)均在正常范圍內(nèi)，未出現(xiàn)與藥物治療相關(guān)的異常變化[7-8]。4項研究未提及治療過程中是否出現(xiàn)不良反應(yīng)[9，11-12，15]。提示安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風(fēng)急性期不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較好。但由于數(shù)據(jù)樣本少，未進行系統(tǒng)評價，此結(jié)論需謹慎對待。

2.5 發(fā)表偏倚分析

以有效率和NIHSS評分為指標(biāo)分別繪制倒漏斗圖，詳見圖5、圖6。由圖5、圖6可知，各研究散點分布對稱均勻，表明納入的研究無明顯的發(fā)表偏倚。

圖5 有效率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of effective rates

3 討論

圖6 NIHSS評分的倒漏斗圖Fig 6 Inverted funnel plot of NIHSS scores

中醫(yī)學(xué)認為，中風(fēng)的病理機制主要與風(fēng)、火、痰、虛、氣、血有關(guān)，臟腑功能失調(diào)，或氣血素虛，加之勞倦內(nèi)傷、憂思惱怒等致使痰熱內(nèi)蘊，血隨氣逆，而致中風(fēng)[12]。西醫(yī)治療中風(fēng)主要以改善腦血液循環(huán)、保護腦神經(jīng)為主，采用溶栓、抗凝、降纖、擴容等方法，效果較好?，F(xiàn)代藥理研究顯示，安宮牛黃丸具有抗炎、改善腦循環(huán)、提高腦血管對缺血缺氧的耐受性、保護腦細胞并減輕其損傷及損傷后所引起的腦水腫等作用[16]。前期臨床研究發(fā)現(xiàn)，安宮牛黃丸對缺血性和出血性中風(fēng)患者皆有一定的治療效果[7-15，17]。馬麗虹等[17]以總有效率為統(tǒng)計指標(biāo)，對安宮牛黃丸輔助治療出血性中風(fēng)的療效和安全性進行了系統(tǒng)評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)安宮牛黃丸輔助治療出血性中風(fēng)療效和安全性均較好。對于安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風(fēng)療效的系統(tǒng)評價，目前尚未見報道。因此，本研究通過分析有效率和NIHSS評分兩個指標(biāo)，采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊推薦的Meta分析方法系統(tǒng)評價了安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風(fēng)急性期的療效。結(jié)果表明，安宮牛黃丸輔助西醫(yī)常規(guī)治療用于缺血性中風(fēng)急性期的療效優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療，可以顯著改善患者神經(jīng)功能缺損程度。

從研究指標(biāo)上看，納入的9項研究中，除了有效率和NIHSS評分，還有2項研究記錄了患者的日常生活能力指數(shù)[8，11]，1項研究記錄了改良Rankin量表評分[8]，1項研究記錄了患者的住院天數(shù)和退熱時間[14]，但由于樣本量小且數(shù)據(jù)表現(xiàn)形式不一致，故未作相關(guān)的Meta分析，以至于本次系統(tǒng)評價指標(biāo)較單一，說服力不夠強。建議今后的相關(guān)臨床試驗增加更多能夠系統(tǒng)、全面地反映疾病治療效果的觀察指標(biāo)，如簡化的Fugl-Meyer運動功能評分（FMA）等，以保證結(jié)果的可靠性。

本文對納入研究進行了嚴格的質(zhì)量評價，結(jié)果顯示存在不同程度的設(shè)計缺陷：（1）隨機分組方法不夠明確，僅有2項研究采用了隨機數(shù)字表法分組，其余3項研究按照入院順序、治療方案及平均分組，4項研究未描述隨機設(shè)計的具體方案；（2）所有研究均未提及分配隱藏；（3）所有研究均未提及盲法，無法判定實施情況。雖然本研究存在發(fā)表文獻質(zhì)量不高的局限性，會對Meta分析結(jié)果造成不同程度的影響，但所得結(jié)論對臨床仍然具有一定的參考價值。期待今后開展更多設(shè)計合理、執(zhí)行嚴格、多中心、大樣本的試驗研究，以進一步驗證安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風(fēng)急性期的療效和安全性。

綜上所述，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用安宮牛黃丸治療缺血性中風(fēng)急性期療效較好，可以顯著改善患者的神經(jīng)功能缺損程度。

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Efficacy of Angong Niuhuang Pill in the Adjuvant Treatment of Ischemic Stroke in Acute Phase：A Metaanalysis

HOU Min，WANG Xianfeng，CHEN Jianhong（Dept.of Pharmacy，the Third Affiliated Hospital of Third Military Medical University，Chongqing 400042，China）

OBJECTIVE：To systematically review the clinical efficacy of Angong niuhuang pill in the adjuvant treatment of ischemic stroke in acute phase，and provide evidence-based reference for clinic.METHODS：Retrieved from CJFD，VIP，Wanfang Database，PubMed and the Cochrane Library，randomized controlled trails（RCT）or quasi-random control trials（qRCT）about Angong niuhuang pill combined with Western medicine（test group）versus Western medicine alone（control group）in the treatment of ischemic stroke in acute phase were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation by Cochrane risk of bias tool.RESULTS：Totally 6 RCT and 3 qRCT were included，involving 620 patients. Results of Meta-analysis showed，the effective rate in test group was significantly higher than control group[OR＝4.28，95%CI（2.62，6.98），P＜0.001]，NIHSS score was significantly lower than control group[SMD＝－0.75，95%CI（－0.95，－0.56），P＜0.001]，with statistical significances.CONCLUSIONS：Angong niuhuang pill shows good efficacy in the adjuvant treatment of ischemic stroke in acute phase，it can significantly improve the NIHSS degree.

Angong niuhuang pill；Ischemic stroke in acute phase；Meta-analysis；Efficacy

R743.3

A

1001-0408（2016）36-5104-04

2016-07-01

2016-10-19）

（編輯：申琳琳）

重慶市科學(xué)與前沿技術(shù)研究重點項目（No.cstc 2015jcyjBX0018）

＊碩士。研究方向：中藥藥理與新藥研發(fā)。電話：023-68757096。E-mail：houm117@163.com

#通信作者：主任藥師，博士。研究方向：抗感染與化療的分子與臨床藥理及新藥研發(fā)。E-mail：chenjh-110@263.net

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2016.36.20