異煙肼聯(lián)合阿米卡星支氣管鏡下注藥治療疑似耐多藥肺結(jié)核的臨床觀察

李艷靜，常占平，王玉華，劉恩利（秦皇島市第三醫(yī)院，河北秦皇島 066001）

異煙肼聯(lián)合阿米卡星支氣管鏡下注藥治療疑似耐多藥肺結(jié)核的臨床觀察

李艷靜＊，常占平，王玉華，劉恩利（秦皇島市第三醫(yī)院，河北秦皇島 066001）

目的：觀察異煙肼聯(lián)合阿米卡星支氣管鏡下注藥治療疑似耐多藥肺結(jié)核的療效和安全性。方法：108例疑似耐多藥肺結(jié)核患者隨機(jī)分為對照組（54例）和觀察組（54例）。對照組患者給予對氨基水楊酸異煙肼片0.5 g，口服，每日2次+利福噴丁膠囊0.45 g，口服，每周2次+吡嗪酰胺片1.5 g，口服，每日1次+丙硫異煙胺腸溶片0.2 g，口服，每日3次+硫酸阿米卡星注射液4 ml加入0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，每日1次，同時給予異煙肼注射液2 ml+硫酸阿米卡星注射液2 ml加入0.9%氯化鈉注射液5 ml中充分混合后霧化吸入，每日2次，均連用18個月；觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予異煙肼注射液2 ml+硫酸阿米卡星注射液2 ml加入0.9%氯化鈉注射液10 ml中于支氣管鏡下注藥，注藥完成后于患側(cè)方向靜臥60 min，每2周1次，3次為1個療程，共3～5個療程。觀察兩組患者痰菌陰轉(zhuǎn)情況、病灶吸收情況、空洞閉合情況，治療前后T細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療3、6、18個月后，觀察組患者痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶總吸收率、空洞閉合率均顯著高于對照組同期，且隨時間延長逐漸升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著高于同組治療前，且觀察組高于對照組，CD8+水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用異煙肼聯(lián)合阿米卡星支氣管鏡下注藥治療疑似耐多藥肺結(jié)核，可有效促使痰菌陰轉(zhuǎn)及病灶吸收，促進(jìn)免疫功能恢復(fù)，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

支氣管鏡；異煙肼；阿米卡星；耐多藥肺結(jié)核；療效；安全性

肺結(jié)核是一種臨床常見的呼吸道慢性傳染病，多由結(jié)核桿菌感染引起，積極有效的干預(yù)治療是促使病情轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵。但由于部分患者機(jī)體耐受力不足、藥物敏感性差等，初治與復(fù)治均未獲得理想的治療效果，易延誤最佳治療時機(jī)，對預(yù)后不利。尤其耐多藥肺結(jié)核患者通常具有較低的治愈率和較高的治療難度，病情往往遷延不愈且傳染性較強(qiáng)，對社會危害性較大。如何在確保治療安全性的同時有效改善此類患者臨床療效已成為該領(lǐng)域研究的熱點與難點。為此，在本研究中筆者觀察了異煙肼聯(lián)合阿米卡星支氣管鏡下注藥治療疑似耐多藥肺結(jié)核的療效和安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2013年2月－2014年6月我院收治的108例疑似耐多藥肺結(jié)核患者，按隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為觀察組（54例）和對照組（54例）。觀察組男性32例，女性22例；年齡20～75歲，平均（47.5±6.2）歲；肺結(jié)核病程1～8年，平均（3.0± 0.9）年；患側(cè)左肺26例，右肺28例。對照組男性30例，女性24例；年齡20～76歲，平均（47.4±6.0）歲；肺結(jié)核病程1～7年，平均（3.1±1.1）年；患側(cè)左肺24例，右肺30例。兩組患者性別、年齡、病程等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)實驗室檢查、影像學(xué)檢查確診，且符合《臨床診療指南·結(jié)核病分冊》[1]及《呼吸系統(tǒng)影像學(xué)》[2]中肺結(jié)核的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合《介入性呼吸內(nèi)鏡技術(shù)》[3]中的相關(guān)治療適應(yīng)證檢查標(biāo)準(zhǔn)；（3）單側(cè)肺結(jié)核；（4）初次治療12個月后痰菌涂片檢查為陽性且復(fù)治12個月后痰菌涂片檢查仍為陽性；（5）痰培養(yǎng)藥敏檢測結(jié)果顯示至少對2種以上抗結(jié)核藥物耐藥；（6）影像學(xué)檢查可見單一或多發(fā)空洞。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）雙側(cè)肺結(jié)核；（2）年齡＜18歲或年齡＞80歲；（3）過敏體質(zhì)或有相關(guān)治療禁忌證；（4）有精神病史、癲癇史或意識障礙；（5）合并自身免疫性疾病、嚴(yán)重器質(zhì)性病變、凝血功能障礙、嚴(yán)重臟器功能障礙或惡性腫瘤；（6）入組前30 d內(nèi)使用過喹諾酮類藥物；（7）妊娠期或哺乳期婦女。脫落標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療過程中死亡、更改治療方案或隨訪期失聯(lián)；（2）依從性較差；（3）因嚴(yán)重不良反應(yīng)被迫中止治療。

1.3 治療方法[1]

對照組患者給予對氨基水楊酸異煙肼片（重慶華邦制藥有限公司，規(guī)格：0.1 g/片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H50022019）0.5 g，口服，每日2次+利福噴丁膠囊（上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.15 g/粒，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10940199）0.45 g，口服，每周2次+吡嗪酰胺片（廣東臺城制藥有限公司，規(guī)格：0.25 g/片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44020947）1.5 g，口服，每日1次+丙硫異煙胺腸溶片（沈陽紅旗制藥有限公司，規(guī)格：0.1 g/片，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H21022339）0.2 g，口服，每日3次+硫酸阿米卡星注射液（華中藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：2 ml∶0.2 g，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H42021497）4 ml加入0.9%氯化鈉注射液250 ml中靜脈滴注，每日1次，同時給予異煙肼注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，規(guī)格：0.1 g∶2 ml，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H12020970）2 ml+硫酸阿米卡星注射液2 ml加入0.9%氯化鈉注射液5 ml中充分混合后霧化吸入，每日2次，均連用18個月。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上給予異煙肼注射液2 ml+硫酸阿米卡星注射液2 ml加入0.9%氯化鈉注射液10 ml中于支氣管鏡下注藥，注藥完成后于患側(cè)方向靜臥60 min，每2周1次，3次為1個療程，共3～5個療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 痰菌陰轉(zhuǎn)情況 痰菌陰轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)[2]：連續(xù)3次以上痰菌涂片或痰菌培養(yǎng)檢查為陰性。

1.4.2 病灶吸收情況[3]顯著吸收：胸部X光片顯示病灶吸收≥50%；吸收：胸部X光片顯示病灶吸收＜50%；穩(wěn)定：胸部X光片顯示病灶較治療前無變化；惡化：胸部X光片顯示病灶較治療前擴(kuò)大或播散?？偽章剩剑@著吸收例數(shù)+吸收例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.3 空洞閉合情況[3]閉合：胸部X光片顯示空洞完全閉合；縮?。盒夭縓光片顯示空洞較治療前縮小≥50%；穩(wěn)定：胸部X光片顯示空洞較治療前縮?。?0%或擴(kuò)大＜50%；增大：胸部X光片顯示空洞較治療前擴(kuò)大≥50%。

1.4.4 治療前后T細(xì)胞亞群水平 包括CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+。采用BD FACSCalibur型流式細(xì)胞儀（美國BD公司）檢測CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。

1.4.5 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者均完成治療，無患者脫落。

2.1 兩組患者痰菌陰轉(zhuǎn)率比較

治療3、6、18個月后，觀察組患者痰菌陰轉(zhuǎn)率均顯著高于對照組同期，且隨時間延長逐漸升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者痰菌陰轉(zhuǎn)率比較[例（%）]Tab 1 Comparison of the negative conversion rate of sputum bacteria between 2 groups[case（%）]

2.2 兩組患者病灶總吸收率比較

治療3、6、18個月后，觀察組患者病灶總吸收率均顯著高于對照組同期，且隨時間延長逐漸升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者病灶總吸收率比較[例（%）]Tab 2 Comparison of the absorption rate of lesions between 2 groups[case（%）]

2.3 兩組患者空洞閉合情況比較

治療3、6、18個月后，觀察組患者空洞閉合率均顯著高于對照組同期，且隨時間延長逐漸升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

2.4 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群水平比較

治療前，兩組患者T細(xì)胞亞群水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著高于同組治療前，且觀察組高于對照組，CD8+水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表3 兩組患者空洞閉合情況比較[例（%）]Tab 3 Comparison of void closure between 2 groups[case（%）]

表4 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群水平比較（）Tab 4 Comparison of T cell subsets between 2 groups before and after treatment（）

表4 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群水平比較（）Tab 4 Comparison of T cell subsets between 2 groups before and after treatment（）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05；vs.before treatment，#P＜0.05

組別觀察組CD4+/CD8+1.26±0.08 1.70±0.06＊#1.26±0.09 1.39±0.07＊n 54對照組54時段治療前治療后治療前治療后CD4+，% 0.37±0.11 0.48±0.08＊#0.36±0.12 0.42±0.06＊CD8+，% 0.32±0.05 0.20±0.05＊#0.31±0.05 0.27±0.05＊

2.5 不良反應(yīng)

觀察組患者出現(xiàn)輕度低血糖2例、輕度咯血4例（均為肺結(jié)核空洞較大者），一過性肝功能損傷3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%；對照組患者出現(xiàn)輕度胃腸道不適癥狀2例，低血糖1例，一過性肝功能損傷4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.96%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2＝0.375，P＝0.540＞0.05）。兩組均無因嚴(yán)重不良反應(yīng)而中止治療的患者，出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者均經(jīng)對癥治療后恢復(fù)正常。

3 討論

相關(guān)研究證實，及時的干預(yù)治療對促進(jìn)肺結(jié)核患者病情轉(zhuǎn)歸具有積極影響[4]。但目前我國仍有30%以上的肺結(jié)核患者出現(xiàn)不同程度的耐藥情況[5]，究其原因可能與不規(guī)范使用抗菌藥物致機(jī)體藥物敏感性降低或治療依從性不佳、體質(zhì)差等因素相關(guān)[6]，現(xiàn)已成為臨床治療的重點和難點。張楠等[7]研究認(rèn)為，多耐藥肺結(jié)核者因病程遷延、病情復(fù)雜難治，肺部組織往往破壞嚴(yán)重且纖維組織增生較多，由此嚴(yán)重影響其正常血運(yùn)，使得部分肺部組織長期處于缺血、缺氧狀態(tài)，對藥物的吸收及藥效的發(fā)揮不利。

異煙肼是當(dāng)前臨床應(yīng)用較為廣泛的抗結(jié)核藥物之一，具有毒副作用小、療效確切、藥價低廉等特點，對結(jié)核桿菌有高度的選擇性，能通過抑制分枝菌酸合成來促使致病菌喪失耐酸性及疏水性，以降低其增殖能力，達(dá)到抗菌、滅菌的目的。相關(guān)藥動學(xué)研究表明，該藥進(jìn)入機(jī)體后吸收較快且完全，約60～120 min即可達(dá)到血藥濃度峰值[8]，全身分布廣泛，可經(jīng)較強(qiáng)的滲透力進(jìn)入結(jié)核灶內(nèi)，是當(dāng)前臨床治療肺結(jié)核的首選藥物。阿米卡星是一種氨基糖苷類抗菌藥物，臨床常用于抑制革蘭氏陰性菌，患者用藥后不易產(chǎn)生耐藥性，能通過作用于結(jié)核桿菌核糖體的30S（小亞基）亞單位來阻滯其合成蛋白質(zhì)的途徑[9]，從而抑制其增殖，達(dá)到治療目的。該藥聯(lián)合異煙肼能在確保治療安全性的同時促進(jìn)患者疾病轉(zhuǎn)歸。本研究結(jié)果顯示，治療3、6、18個月后，觀察組患者痰菌陰轉(zhuǎn)率、病灶總吸收率、空洞閉合率均顯著高于對照組同期，且隨時間延長逐漸升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。治療后，兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著高于同組治療前，且觀察組高于對照組，CD8+水平均顯著低于同組治療前，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。該結(jié)果與張向榮等[10]研究結(jié)果基本一致。

支氣管鏡下注藥通過支氣管鏡直接作用于病灶，在標(biāo)準(zhǔn)濃度下滅殺結(jié)核桿菌，達(dá)到抗菌、消炎的目的；同時，支氣管鏡下給藥能在用藥前通過灌洗、鉗取、吸引等方法盡可能清除氣管及支氣管病變處的壞死組織及分泌物，對改善局灶阻塞情況、增強(qiáng)藥物的滲透力等具有積極影響。肖禹等[11]研究認(rèn)為，支氣管鏡下注藥可避免各環(huán)節(jié)對抗結(jié)核藥物濃度的稀釋，直接作用于病灶，增強(qiáng)局部藥物濃度，從而提高病菌滅殺效果，改善療效。

安全性方面，兩組患者用藥后均無因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥或中止治療的情況發(fā)生，用藥安全性較好；但觀察組中仍有4例肺結(jié)核空洞較大者出現(xiàn)輕度咯血癥狀，這可能與其病情較為嚴(yán)重，治療中支氣管鏡下沖洗、抽吸分泌物及清除壞死組織的頻率及力度較其他患者大，易引起肺黏膜粘連損傷小血管有關(guān)，需引起重視。朱曼等[12]研究認(rèn)為，異煙肼存在較高的肝功能損傷風(fēng)險，臨床用藥需謹(jǐn)慎，應(yīng)謹(jǐn)遵醫(yī)囑合理控制用藥劑量，以免增加治療風(fēng)險。而本研究中，兩組患者中均僅有少數(shù)出現(xiàn)一過性肝功能損傷癥狀，證實兩種治療方案均較安全。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用異煙肼聯(lián)合阿米卡星支氣管鏡下注藥治療疑似耐多藥肺結(jié)核，可有效促使痰菌陰轉(zhuǎn)及病灶吸收，促進(jìn)免疫功能恢復(fù)，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。由于本研究存在納入樣本量小、隨訪時間短等問題，故此結(jié)論有待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會.臨床診療指南：結(jié)核病分冊[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：244-248.

[2] 郭佑民，陳起航，王瑋.呼吸系統(tǒng)影像學(xué)[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2014：483-485.

[3] 張杰.介入性呼吸內(nèi)鏡技術(shù)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：217.

[4] 高超，段春波，劉秋月，等.2004－2013年中華系列雜志老年人結(jié)核文獻(xiàn)現(xiàn)狀分析[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2014，33（11）：1 238.

[5] 全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組，全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查辦公室.2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告[J].中國防癆雜志，2012，34（8）：485.

[6] 梁冰，魏運(yùn)金，伍紅，等.復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者耐藥特點及相關(guān)因素分析[J].廣東醫(yī)學(xué)，2013，34（2）：277.

[7] 張楠，張敏，王紅陽，等.支氣管鏡技術(shù)在肺結(jié)核病診治中的應(yīng)用進(jìn)展[J].河北醫(yī)藥，2011，33（7）：1 057.

[8] 鄧立東，陳鈞，蔣學(xué)華，等.利福平、異煙肼及其聯(lián)用時的臨床藥代動力學(xué)與應(yīng)用[J].中國藥房，2002，13（3）：179.

[9] 姜君.超長療程阿米卡星在治療耐多藥肺結(jié)核中的療效與安全風(fēng)險的評估[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2015，42（12）：2 285.

[10] 張向榮，胡春梅，陳珊珊，等.耐多藥肺結(jié)核的介入治療研究[J].臨床肺科雜志，2011，16（1）：62.

[11] 肖禹，饒英，劉光群，等.纖維支氣管鏡局部注藥治療耐藥支氣管內(nèi)膜結(jié)核[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2012，12（20）：3 897.

[12] 朱曼，郭代紅，史錄文，等.抗感染藥致藥源性肝損傷572例分析[J].中國藥房，2015，26（26）：3 663.

（編輯：陳 宏）

Clinical Observation of Isoniazid Combined with Amikacin by Injection under Bronchoscopy in the Treatment of Suspected Multi-drug Resistant Tuberculosis

LI Yanjing，CHANG Zhanping，WANG Yuhua，LIU Enli（The Third Hospital of Qinhuangdao，Hebei Qinhuangdao 066001，China）

OBJECTIVE：To observe the efficacy and safety of isoniazid combined with amikacin by injection under bronchoscopy in the treatment of suspected multi-drug resistant tuberculosis.METHODS：108 patients with suspected multi-drug resistant tuberculosis were randomlt divided into control group（54 cases）and observation group（54 cases）.Control group received Isoniazid aminosalicylate tablet，orally，twice a day+Rifapentine capsule 0.45 g，orally，twice a day，orally，twice a week+Pyrazinamide tablet 1.5 g，orally，once a day+Protionamide enteric-coated tablet 0.2 g，orally，3 times a day+Amikacin sulfate injection 4 ml，adding into 0.9%Sodium chloride injection 250ml，intravenous infusion，once a day，for 12 months；it was also combined with Isoniazid injection 2 ml+Amikacin sulfate injection 2 ml，adding into 0.9%Sodium chloride injection 5 ml，inhalation after thorough mixing，twice a day，both were treated for 18 months.Observation group was additionally received Isoniazid injection 2 ml+ Amikacin sulfate injection 2 ml，adding into 0.9%Sodium chloride injection 10 ml，injecting under bronchoscopy，then laying on the affected side for 60 min；once every 2 weeks，3-times was a course，it lasted 3-5 courses.The negative conversion rate of sputum bacteria，absorption of lesions and tuberculosis void closure，T cell subsets（CD4+，CD8+，CD4+/CD8+）levels before and after treatment and the incidence of adverse reactions in 2 groups were observed.RESULTS：After 3，6，18 months of treatment，the negative conversion rate of sputum bacteria，absorption rate of lesions and void closure rate in observation group were significantly higher than the control group，and they increased over time，with statistical significances（P＜0.05）.After treatment，CD4+，CD4+/ CD8+in both groups were significantly higher than before，and observation group was higher than control group，while CD8+was significantly lower than before，and observation group was lower than control group，with statistical significances（P＜0.05）.And there was no significant difference in the incidence adverse reactions in 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Based on the conventional treatment，isoniazid combined with amikacin by injection under bronchoscopy can effectively improve the negative conversion rate of sputum bacteria and absorption of lesions in the treatment of suspected multi-drug resistant tuberculosis and promote recovery of immune functions，does not increase the incidence of adverse reactions.

Bronchoscopy；Isoniazid；Amikacin；Multi-drug resistant tuberculosis；Efficacy；Safety

R521

A

1001-0408（2016）36-5082-03

2016-05-09

2016-10-19）

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：結(jié)核病。電話：0335-3850261

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2016.36.12