胸腺切除術(shù)后重癥肌無力復發(fā)臨床危險因素歸納及中醫(yī)藥治療進展

張霜梅 李衍濱

(山東中醫(yī)藥大學2010級7年制本碩連讀生，山東 濟南 250000)

胸腺切除術(shù)后重癥肌無力復發(fā)臨床危險因素歸納及中醫(yī)藥治療進展

張霜梅 李衍濱1

(山東中醫(yī)藥大學2010級7年制本碩連讀生，山東 濟南 250000)

重癥肌無力(MG)是一種由體液免疫介導、細胞免疫依賴、補體系統(tǒng)參與，主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體(AChR)的獲得性自身免疫性疾病。胸腺瘤與MG的關(guān)系已得到廣泛認可。胸腺切除術(shù)對于伴胸腺瘤的MG患者是公認的有效治療手段，有關(guān)術(shù)后復發(fā)MG的報道越來越多，本文就目前報道的常見原因和中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢做一簡要概述。

胸腺切除術(shù)；重癥肌無力；外科學；中醫(yī)藥療法

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種由體液免疫介導、細胞免疫依賴、補體系統(tǒng)參與，主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體(AChR)的自身免疫性疾病。其發(fā)病機制為體內(nèi)產(chǎn)生的AchR抗體(AchR-Ab)在補體參與下與突觸后膜的AchR產(chǎn)生應(yīng)答，大量AchR被破壞，無法產(chǎn)生足夠的終板電位，導致突觸后膜傳遞障礙，從而發(fā)生骨骼肌收縮無力，其免疫應(yīng)答始動環(huán)節(jié)仍不明確。而胸腺是T細胞分化、發(fā)育、成熟的場所，T細胞在此經(jīng)歷陽性選擇和陰性選擇，從而獲得識別外來抗原的能力并去除了自身抗原的反應(yīng)性，

即胸腺在誘導自身免疫耐受和避免自身免疫疾病中發(fā)揮不可替代的作用。80%以上的MG患者存在胸腺異常，10%～15%的MG 患者合并胸腺瘤[1]。

1 MG與胸腺瘤、胸腺切除術(shù)

MG伴胸腺瘤的診斷標準：典型的肌無力癥狀，病肌疲勞試驗炎性，血清抗AchR-Ab滴度增高，抗膽堿酯酶藥物試驗陽性；X線胸片或胸部CT、MRI示前縱隔腫瘤[2]。世界衛(wèi)生組織(WHO)將胸腺瘤分為A梭形細胞性(髓質(zhì)型)、AB混合型胸腺瘤、B1淋巴細胞富有型(皮質(zhì)優(yōu)勢性)、B2皮質(zhì)型、B3不典型性(高分化胸腺癌)、C胸腺癌等類型，其中B1、B2伴發(fā)MG最多見[3]。胸腺瘤是可誘導T細胞分化、發(fā)育的功能性腫瘤，MG與胸腺瘤關(guān)系密切已得到廣泛認可[4]。MG伴隨的胸腺瘤病理惡

性程度相對較低，侵襲度弱，腫瘤復發(fā)低[5]，胸腺瘤保留了近正常胸腺組織結(jié)構(gòu)的上皮細胞及淋巴細胞，能夠誘導祖T細胞向成熟T細胞發(fā)育、分化，但這種功能存在缺陷，使釋放至外周血中T細胞亞群成分發(fā)生變化，成為自身反應(yīng)性T細胞，且胸腺瘤中控制胸腺對來自CHRNA基因位點的AchRα亞單位表達的免疫調(diào)節(jié)因子AIRE表達下調(diào)，導致表達AchRα亞單位的T細胞陰性選擇缺失，而這些都與MG密切相關(guān)[6-8]。對于伴有胸腺瘤的患者，無論MG癥狀輕重均應(yīng)行胸腺切除治療的原則得到了廣泛認可[9]，但對于MG的其他亞型的胸腺切除治療仍存在爭議[10-11]，而胸腺切除術(shù)是通過切除胸腺組織，已終止持續(xù)的抗原刺激、組織自身免疫反應(yīng)的抗原產(chǎn)生，去除在胸腺內(nèi)合成AchR-Ab的環(huán)節(jié)。有文獻證實，體外培養(yǎng)的胸腺細胞能產(chǎn)生AchR-Ab，且MG患者胸腺切除后其細胞免疫、體液免疫均受到抑制，且抗骨骼肌抗體和抗AchR-Ab滴定度降低，使肌無力癥狀得到明顯改善[12-14]，并獲得較好的遠期效果，其報道有效率可達80%[15]。且由于胸腺瘤具有低惡度的特性，即使是腫瘤侵犯重要血管或器官不能完全切除時也不應(yīng)當放棄手術(shù)，可采用術(shù)后放療、化療或行擴大切除將侵犯重要血管或器官的部分切除后行重建術(shù)，以鞏固療效[16]。

2 胸腺切除術(shù)后危險因素綜合分析及對策

有文獻報道患者術(shù)后早期及6個月內(nèi)病情波動較大，2～4年逐漸穩(wěn)定[5]。考慮胸腺切除術(shù)僅去除了AchR-Ab的發(fā)源地，但外周T淋巴細胞短期仍可產(chǎn)生AchR-Ab，在術(shù)中對腫瘤組織的擠壓而致抗AchR-Ab釋放[5，17-18]及各種原因造成的術(shù)后復發(fā)MG，綜合國內(nèi)外臨床文獻報道對引起這一現(xiàn)象常見的因素進行簡單綜合歸納分析。

2.1 術(shù)前準備不足，術(shù)前抗膽堿酯酶藥用量多[19]，當效果不佳時可使用免疫球蛋白、激素等治療，待病情穩(wěn)定時再行手術(shù)治療，且圍手術(shù)期大劑量激素被認為可降低術(shù)后肌無力[20]的發(fā)生。

2.2 患者病程時間、年齡、既往肌無力危象史等，因胸腺既是免疫器官又是內(nèi)分泌器官，動物研究認為胸腺在一定程度上可能影響生長發(fā)育[21]，且有研究證實無胸腺新生小鼠的生長激素分泌減少而致生長發(fā)育受限[22]，雖在人體研究這一理論暫未證實，但對于年齡較小的患者多不建議行胸腺切除治療，但王海燕等[23]在分析國內(nèi)外眾多文獻的基礎(chǔ)上對于接受手術(shù)治療的青少年MG患者的骨齡、身高進行調(diào)查研究后認為，在把握適應(yīng)證的基礎(chǔ)上行胸腺切除對生長發(fā)育并無明顯影響,且術(shù)前病程較短者，總緩解率隨術(shù)后時間延長而升高。對于年齡較小患者的胸腺切除治療尚無統(tǒng)一定論，且缺乏大樣本研究。

2.3 患者Osserman分級、病理類型、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等因素，Osserman分級Ⅱb以上、BMI≥30 kg/m2被認為與術(shù)后肌無力相關(guān)[24-26]，但具體機制及影響仍有待探索。

2.4 術(shù)中應(yīng)用肌松藥是引起MG的直接原因[26]，同時應(yīng)盡量避免手術(shù)時間過長且術(shù)中應(yīng)盡可能切除胸腺組織及可能受累組織。

2.5 感染，尤其是呼吸道感染，應(yīng)定期行痰培養(yǎng)和藥敏實驗，以便選擇有效抗生素，并應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)并及時處理各種并發(fā)癥，如胸腔積液、氣胸等。MG患者術(shù)后易出現(xiàn)咯痰無力、氣道分泌物增多加之使用抗膽堿酯酶藥物加劇分泌物潴留，可適時使用阿托品改善癥狀，及時吸痰，加強護理[26-27]。

2.6 用藥不當，如術(shù)后激素應(yīng)緩慢減量，并當激素療效不佳時，及時使用細胞毒劑，或應(yīng)用使MG加重藥物如氨基糖苷類、多粘菌素等，且對于嚴重MG患者喹諾酮類也應(yīng)慎用，建議選擇青霉素、頭孢類等。

2.7 術(shù)前肺通氣功能最大自主通氣量占預計值百分比(MVV%)<60%[26]及使用機械輔助通氣時機選擇。有研究認為，對于患者年齡較大、肺功能及營養(yǎng)狀況差、病程久、術(shù)前存在肌無力危象史，術(shù)后可行預防性氣管切開[27]。

2.8 切除后沒有統(tǒng)一的免疫抑制治療標準，以致免疫抑制治療不及時或療程、劑量不足使癥狀加重或復發(fā)或胸腺瘤復發(fā)后誘導、刺激AchR-Ab滴度增加而加重肌無力。

隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，伴有胸腺瘤的MG患者總體生存率提高，預后較過去有改善。但隨著胸腺瘤切除術(shù)的發(fā)展及普及，有關(guān)術(shù)后復發(fā)肌無力的臨床報道也不斷增多，對術(shù)后的治療尚缺乏統(tǒng)一標準以供參考，如何阻止病程進展，延長癥狀復發(fā)時限，減少腫瘤復發(fā)、規(guī)范術(shù)后免疫抑制治療、放療療程亟需解決。

3 淺析MG的中醫(yī)藥治療

長期使用具有抑制細胞免疫、體液免疫，還能抑制胸腺生發(fā)中心的生成分泌的激素或抑制膽堿酯酶使乙酰膽堿濃度增高的抗膽堿酯酶藥及其他免疫抑制劑，隨著藥物副作用、藥量漸加倍、減量困難、藥物效果不佳等因素的出現(xiàn)，使病情波動，遷延難愈。此時發(fā)揮傳統(tǒng)醫(yī)學在MG方面的優(yōu)勢，對減少藥量、減輕副作用、提高免疫、減少肌無力危象有重要作用。MG屬中醫(yī)學痿證范疇。中醫(yī)學認為，痿證多與肝、腎、肺胃有關(guān)。在《素問·痿論》有“治痿獨取陽明”之說，為歷代醫(yī)家所推崇?！毒霸廊珪ゐ簟吩弧胺潜M為火證，而敗傷元氣者亦有之”，強調(diào)精血虧虛致病。脾胃虧虛、脾虛夾濕、脾腎兩虛為其常見證型，以補益后天、益氣健脾為基本原則，結(jié)合辨證采用益氣燥濕、健脾溫腎、調(diào)和氣血等治法，在痿證治療上取得了不錯的療效，積累了大量臨床經(jīng)驗。裘昌林教授在結(jié)合MG患者使用激素過多、易腹瀉等特點辨證痿證上有獨到的心得體會[28]，如重視脾土在疾病發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用，認為脾虛氣弱證是MG中表現(xiàn)最多的一種證型，貫穿于MG 的疾病始終。脾為氣血生化之源，氣機升降之樞紐，脾主肌肉、主升清，裘昌林教授治療MG使用最多的藥物多為補中益氣湯組成藥物，并提出中藥分階段協(xié)同激素治療MG即在少火期、壯火期、脾腎陽虛期、相對穩(wěn)定期和反跳期進行辨證論治，通過中醫(yī)中藥的辨證論治和整體調(diào)理，盡量降低激素副作用，減少激素對機體內(nèi)環(huán)境的干擾，平穩(wěn)減少激素劑量，穩(wěn)定病情并減少癥狀波動反復， 后期通過中醫(yī)中藥長療程維持，以寄望重建機體免疫系統(tǒng)，緩解疾病[29]。王新路教授治療MG經(jīng)驗獨到，根據(jù)不同的病因病機將MG分為脾氣虛弱、肝腎虧虛、風擾絡(luò)阻等型，倡導“MG當調(diào)肝理脾益腎”，認為調(diào)補脾腎為關(guān)鍵，重用黃芪以補虛益損、通運血脈，妙用馬錢子以開通經(jīng)絡(luò)、通達關(guān)節(jié)，在臨床治療痿證上很有指導意義[30]。針灸推拿在陰陽學說、經(jīng)絡(luò)學說指導下與中藥結(jié)合治療MG取得較好的療效[31-36]，如用華佗夾脊穴治療輕型MG，不僅可更好地發(fā)揮針灸在調(diào)節(jié)臟腑陰陽平衡、疏通經(jīng)絡(luò)氣血的療效，且較督脈更安全；溫針灸治療眼肌型MG可改善術(shù)后患者T淋巴細胞亞群，增強機體免疫力，并認為在中藥、西藥基礎(chǔ)上配合溫針灸治療臨床療效更為顯著。吳相春等[37-39]結(jié)合對胸腺切除術(shù)后MG復發(fā)患者的中西醫(yī)結(jié)合治療提出“奇經(jīng)論治”的觀點，認為遣方用藥應(yīng)以“溫里奇陽，扶元振頹”為原則，多用黃芪、白術(shù)、茯苓、當歸等藥物，并研制出重肌靈系列制劑，在聯(lián)合應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑和激素類藥物治療MG胸腺術(shù)后復發(fā)上取得了顯著效果。諸如黃芪等眾多中藥在免疫調(diào)節(jié)上的作用已得到廣泛研究和認可，青蒿素的水溶性衍生物青蒿琥酯有抑制淋巴細胞增殖及減少自身免疫性抗體的產(chǎn)生，青蒿琥酯對實驗性自身免疫性重癥肌無力(EAMG)小鼠可降低在MG發(fā)病機制中有重要作用的TNF-α的合成和分泌，從而抑制B細胞的活化；由蘇木提純的蘇木醇提取物，可改善EAMG小鼠腓腸肌超微結(jié)構(gòu)，安全性好，可較好地緩解EAMG小鼠肌無力癥狀及進展；虎杖及其單體白藜蘆醇也被證實可能通過抑制淋巴細胞增殖等方式緩解EAMG病情[40-45]。我們認為在胸腺切除術(shù)后可發(fā)揮中藥和針灸的調(diào)理作用，并與西藥相配合或可在減少藥量、減輕副作用、提高生活質(zhì)量上取得滿意的療效。在中醫(yī)藥治療胸腺瘤術(shù)后伴肌無力復發(fā)仍需多中心大樣本前瞻性研究。

4 總 結(jié)

隨著對MG伴胸腺瘤的認識加深及胸腺切除術(shù)的發(fā)展，制訂安全有效的預防術(shù)后MG復發(fā)的方案及對胸腺切除后統(tǒng)一的免疫抑制治療標準已迫在眉睫，在這個過程中更多更權(quán)威的大樣本的數(shù)據(jù)采集及分析需要廣大臨床工作者共同的努力。同時也應(yīng)結(jié)合我國傳統(tǒng)醫(yī)學在MG治療上的優(yōu)勢，發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合特色治療。我們認為中醫(yī)提倡“治未病”對存在術(shù)后復發(fā)MG危險因素較多的患者若能在術(shù)前術(shù)后對患者進行全過程的中醫(yī)藥干預，發(fā)揮中醫(yī)藥的多靶點治療的優(yōu)勢，以彌補西藥長期使用中的不足，或可在延長MG患者癥狀復發(fā)時限、阻止病程進展、提高藥物特異性、減少藥物不良反應(yīng)及提高總體治愈率方面有重大突破。中西醫(yī)結(jié)合從病理免疫產(chǎn)生機制中尋找新的分子靶點，深入基因治療，盡快研制出既能維持機體免疫功能，又能抑制或清除異常的自身免疫T細胞和抗體反應(yīng)的新型免疫抑制劑可能是治療MG的有效方向，但這一過程仍需要更多臨床調(diào)查和更加深入的探索。

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(本文編輯：董軍杰)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.10.037

張霜梅(1992—)，女，碩士研究生在讀。研究方向：重癥肌無力、癡呆。

R-05；R655.7；R685

A

1002-2619(2016)10-1587-05

2016-06-09)

1 山東省千佛山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟南 250000