蝎毒提取技術(shù)及應(yīng)用前景探討*

河北省秦皇島市食品藥品檢驗(yàn)中心

劉凱娜 聶曉博△ 劉 姣△△(秦皇島 066004)

綜 述

蝎毒提取技術(shù)及應(yīng)用前景探討*

河北省秦皇島市食品藥品檢驗(yàn)中心

劉凱娜 聶曉博△劉 姣△△(秦皇島 066004)

全蝎是我國(guó)傳統(tǒng)的名貴中藥，藥用已有上千年的歷史。蝎毒為全蝎的主要活性成分，具有很高的藥用價(jià)值，除具有全蝎的傳統(tǒng)藥效外，蝎毒對(duì)神經(jīng)、消化、心腦血管系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤等尤有療效，蝎毒的研究日益為各國(guó)科學(xué)家重視，歐美一些國(guó)家已率先把蝎毒制劑用于臨床，其價(jià)格昂貴，被稱(chēng)為“液體軟黃金”?？偨Y(jié)各種蝎毒提取技術(shù)優(yōu)劣及其注意事項(xiàng)，蝎毒的具體應(yīng)用范圍以及存在的一些問(wèn)題、蝎毒未來(lái)的發(fā)展前景等，為開(kāi)發(fā)更加安全、有效的蝎毒新藥提供思路和參考。

全蝎；蝎毒；提取技術(shù)；電刺激法；應(yīng)用前景

全蝎為鉗蝎科動(dòng)物東亞鉗蝎(Buthus martensii Karsch)的干燥體，始載于《開(kāi)寶本草》，有熄風(fēng)止痙，通絡(luò)止痛，攻毒散結(jié)的功能。[1]古人認(rèn)為蝎尾之力尤勁，可知蝎子之毒乃至藥力主要集中在尾。[2]現(xiàn)代研究表明蝎毒為全蝎的主要活性成分，是全蝎體內(nèi)毒腺細(xì)胞的分泌物，主要由非蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)兩部分組成，毒性蛋白由20～80個(gè)氨基酸組成，非蛋白成分主要為脂類(lèi)、有機(jī)酸及少量游離氨基酸。[3]復(fù)雜的成分賦予了蝎毒廣泛的藥理活性，在治療疑難疾病方面顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，尤其是蝎毒多肽的生物活性研究引起了廣泛的關(guān)注。東亞鉗蝎在我國(guó)分布廣，為提取蝎毒的主要品種，但也有其他品種，如亞洲雨林蝎等。[4]近年來(lái)市場(chǎng)需求量大幅增長(zhǎng)。筆者對(duì)蝎毒提取、臨床應(yīng)用、研究現(xiàn)狀及存在的問(wèn)題、發(fā)展前景等方面的資料進(jìn)行探討。

1 蝎毒提取技術(shù)概述

五十年代末，蝎毒提取技術(shù)已漸趨成熟，有剪尾法、人工刺激法及電刺激法。[5-7]

1.1 剪尾法 是一種原始、粗放的采毒方法。操作方法為直接剪下活蝎的尾節(jié)(整個(gè)毒腺)，經(jīng)研磨用蒸餾水或生理鹽水浸提，離心，濃縮上清液，經(jīng)干燥而得粗毒干粉。此法雖簡(jiǎn)便、易行、采毒量大，但因尾節(jié)已剪掉，只能利用一次，且所得蝎毒干粉雜質(zhì)含量較高，另外取毒后的蝎體不完整，嚴(yán)重影響其藥用價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值，無(wú)異于殺雞取卵，因而現(xiàn)在一般不予采用。

1.2 人工刺激法 利用其自然噴毒的原理來(lái)取毒，即蝎子在受到激惹的情況下，出于防御或攻擊的本能，會(huì)從毒囊中排出毒液。具體操作方法多樣，可以用金屬鉗夾著蝎螯肢或尾節(jié)，人工刺激其頭胸部或前腹部，也可直接刺激尾部獲取毒液，操作過(guò)程需注意力度，確保不會(huì)傷害蝎子。人工刺激法克服了剪尾法的缺點(diǎn)，可以反復(fù)刺激取毒，也不損害蝎體的完整性，但排毒量小，只排出含堿性蛋白的清澈透明的毒液，未能徹底排毒，也有少數(shù)蝎子不排毒，可能是刺激強(qiáng)度小的原因，且功效低，安全性小，不適用于大規(guī)模提取蝎毒。

1.3 電刺激法 是用高頻率電子脈沖刺激動(dòng)物毒腺器官，引起橫紋肌收縮，排出毒囊中的毒液。此法采毒量大，功效高，全年多次采毒而不影響蝎子的正常發(fā)育和出售，是我國(guó)目前較先進(jìn)而科學(xué)的采毒方法。電刺激法取出的毒液具有一系列顏色變化過(guò)程，第一滴毒液清澈透明，然后是乳白色，最后排出的是黏滯狀毒液，這可能是由于電刺激使毒腺體外橫紋肌強(qiáng)直收縮，而將毒腺中多種聚合物小顆粒排出而引起。排毒量隨蝎子體型大小而異，雌蝎采毒量高于雄蝎。[9]采毒周期根據(jù)毒腺中毒液分泌的過(guò)程而定，一般為15～20天，可連續(xù)采毒2～3年，采毒的蝎子一般體長(zhǎng)4 cm以上，此時(shí)蝎子排毒量大，且取毒后不影響正常生長(zhǎng)發(fā)育，臨產(chǎn)孕蝎和種蝎嚴(yán)禁采毒。采毒氣溫應(yīng)在25℃以上，一般南方4～10月，北方5～9月為適宜采毒期，是蝎子含毒量最多，品質(zhì)最好的時(shí)節(jié)，10月下旬基本不排毒，進(jìn)入冬蟄，不能取毒，但如今能打破蝎子冬眠的恒溫養(yǎng)蝎法，蝎子雖在冬季仍然生長(zhǎng)旺盛，使得采毒時(shí)間限制減少。

目前市場(chǎng)上有專(zhuān)門(mén)采集毒液的采毒器，品種繁多，售價(jià)幾百至上千元，使用方法也不同。[8]有的為單人操作，有的可以?xún)扇送瑫r(shí)操作，有的可以固定住蝎體，實(shí)現(xiàn)多只蝎子同時(shí)采毒，有的為連續(xù)自動(dòng)提取裝置，且配置有傳送帶、活蝎控制盒、水洗及烘干裝置等，大大提高了工效和操作人員的安全性?？v覽采毒器的發(fā)展歷程，其主要區(qū)別為電流大小，以及蝎子中電部位不同，早期產(chǎn)品可能電流過(guò)大，電流通過(guò)蝎子全體，采毒后成活率低，近期均采用局部電刺激，也有的儀器脈沖頻率和電壓幅度在一定范圍內(nèi)是可以調(diào)節(jié)的，可根據(jù)蝎子的耐受性及體型大小自由掌握，比較科學(xué)。近些年關(guān)于蝎毒提取設(shè)備的實(shí)用新型專(zhuān)利不斷問(wèn)世，其基本原理不變，主要是在提取效率、提毒的簡(jiǎn)便性與安全性方面做出了改進(jìn)，市售高端采毒器一般具有凈化蝎體及其它確保蝎毒質(zhì)量、純度的相應(yīng)功能。

2 蝎毒提取過(guò)程中應(yīng)注意的問(wèn)題

2.1 新鮮的蝎毒液為乳白色 主要成分為蛋白質(zhì)和酶類(lèi)，容易失去活性，除了馬上用于分離提純外，應(yīng)盡快進(jìn)行干燥。[6-7]干燥的目的就是盡量除去毒液中的水分，提高穩(wěn)定性，使之便于保存、分析或出售。常用的干燥方法有二：(1)若要保持蝎毒中酶的活力，應(yīng)選用真空冷凍干燥；(2)若僅為了保持毒性，則采用真空干燥即可。真空冷凍干燥是先將蝎毒液在低溫下預(yù)凍成固體，然后在低溫和高真空度上使之升華，即可得到純白色蝎毒干粉，毒液在凍干過(guò)程中不起泡、不沾壁、疏松、有利于保存。真空干燥即在低壓下，使蝎毒液中的水分快速蒸發(fā)的方法。蝎毒干粉應(yīng)分裝在安瓿瓶或小管中，熔封或石蠟封口，以隔絕空氣，然后置低溫、干燥、避光的條件下貯存。從蝎毒采集地運(yùn)送新鮮毒液到收購(gòu)、加工或檢驗(yàn)部門(mén)，需注意低溫條件，一般運(yùn)送容器中加入碎冰塊，若運(yùn)送蝎毒干粉，也應(yīng)采取降溫措施，以防蝎毒蛋白質(zhì)變性失活。

2.2 采毒過(guò)程中，操作人員應(yīng)注意自身安全 依據(jù)蝎的毒囊只能上下活動(dòng)而不能左右擺動(dòng)的習(xí)性大膽而快速的操作，同時(shí)需做好各種防護(hù)準(zhǔn)備，如用衣服保護(hù)好自己，帶好防護(hù)手套，為防萬(wàn)一，可事先準(zhǔn)備好氨水、蛇藥粉[12]等，有條件的可注射抗蝎毒血清。早期有文獻(xiàn)報(bào)道可用CO2將全蝎麻醉后取毒，以提高操作人員的安全性。如被蝎子蟄傷后，輕者僅有局部癥狀，表現(xiàn)為蟄傷處劇痛、紅腫、水皰，嚴(yán)重者可引起惡心、肌肉僵直、流涎、大汗淋漓等全身癥狀甚至死亡，中毒后不管反應(yīng)嚴(yán)重與否，應(yīng)立即進(jìn)行處理。[10-13]首先準(zhǔn)確找到被蟄傷的部位，拔出尾刺，用擠壓、吸允等方式擠出毒液，傷口周?chē)蠡蚶渌疂穹?，也可用止血帶或布條扎緊以減少毒素吸收擴(kuò)散，因蝎毒屬于蛋白性神經(jīng)毒，強(qiáng)酸性，故可用2%氨水、濃肥皂水、5%碳酸氫鈉等任一種堿性溶液清洗傷口，處理完后可開(kāi)始對(duì)被蟄部位進(jìn)行藥物涂敷，如應(yīng)用蛇藥粉、萬(wàn)用錠、二味拔毒散、清涼油等，民間驗(yàn)方也有用蝸牛、蜘蛛、活蝎搗爛涂敷的，中毒嚴(yán)重者應(yīng)立即送醫(yī)院救治。

3 蝎毒應(yīng)用現(xiàn)狀

蝎毒制品主要應(yīng)用于中老年保健及疑難雜癥的康復(fù)治療上，還可用于制造綠色農(nóng)藥，[14]該類(lèi)農(nóng)藥沒(méi)有含人工合成的化學(xué)要素，不污染環(huán)境，對(duì)人畜無(wú)害。但其最廣泛的應(yīng)用還是在藥品方面，蝎毒配合中醫(yī)經(jīng)方或其他輔助手段來(lái)治療疾病的綜合療法—蝎毒療法盛極一時(shí)，[15]隨著國(guó)內(nèi)外生物醫(yī)藥學(xué)的發(fā)展，已從蝎毒中分離出數(shù)十種蝎毒單體，即活性多肽，如抗癌多肽、神經(jīng)生長(zhǎng)肽、鎮(zhèn)痛活性肽、溶栓因子、抗病毒多肽、抗癲癇多肽、促進(jìn)細(xì)胞增殖的多肽、防護(hù)細(xì)胞應(yīng)激性損傷的多肽、保護(hù)骨髓造血功能的多肽、抗昆蟲(chóng)蝎毒素等，展示出不同的靶器官特性和藥理毒理活性，[16-21]多肽類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)已發(fā)展到疾病防治的各個(gè)領(lǐng)域。近年來(lái)蝎毒的藥理作用研究主要集在抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗血栓溶纖、抗癲癇等方面。[22-25]

蝎毒是極具前景的抗腫瘤藥物，對(duì)大多數(shù)癌癥均有治療作用。其抗癌機(jī)制的研究多采用蝎毒活性多肽(PESV)進(jìn)行，PESV為含50～60個(gè)氨基酸的多肽混合物，耐熱，PH值穩(wěn)定，一般為蝎毒凍干粉通過(guò)葡聚糖凝膠，陽(yáng)離子交換層析等分離純化而得，PESV對(duì)癌細(xì)胞如肺癌Lewis細(xì)胞、肝癌H22細(xì)胞、前列腺癌DU-145細(xì)胞、卵巢癌SKOV3細(xì)胞、膀胱癌T24細(xì)胞等均具有殺傷和誘導(dǎo)凋亡作用，并能通過(guò)增強(qiáng)肌體的免疫功能，抑制腫瘤新生血管生成、抑制細(xì)胞增殖周期等對(duì)癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)、免疫逃逸起到抑制作用。[26-33]近期研究表明PESV能夠抑制腫瘤微環(huán)境、逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的耐藥性。[34]蝎毒的進(jìn)一步分離純化物蝎毒抗癌多肽(APBMV)能高選擇性殺傷多種腫瘤細(xì)胞，并減輕化療的骨髓抑制等副作用，提高正常組織的免疫活性，且具有靶向給藥的作用特點(diǎn)，[41]不損害正常細(xì)胞，對(duì)癌細(xì)胞株等有顯著的細(xì)胞殺傷和細(xì)胞毒性作用。蝎毒的其他藥理作用對(duì)于治療腫瘤有一定的輔助作用。

蝎毒對(duì)多種急慢性疼痛均具有較強(qiáng)抑制作用，外周或中樞給藥均有效，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡，且無(wú)成癮性。研究表明蝎毒的鎮(zhèn)痛作用是不同遞質(zhì)系統(tǒng)相互協(xié)同作用的結(jié)果，通過(guò)促進(jìn)乙酰膽堿釋放、激活內(nèi)源性阿片系統(tǒng)、阻斷神經(jīng)傳導(dǎo)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果。已有學(xué)者成功的從蝎毒中分離出了鎮(zhèn)痛活性多肽(SAP)，[35]進(jìn)一步為蝎毒的鎮(zhèn)痛作用找到客觀依據(jù)，推動(dòng)了腫瘤、疼痛的生物毒素治療學(xué)的發(fā)展。

蝎毒可通過(guò)降低血液黏度而改善血液流變性，有助于延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，具有較強(qiáng)的抗血栓及纖溶作用。[36-38]作用機(jī)制可能為蝎毒纖溶活性肽(SVFAP)通過(guò)調(diào)整纖溶酶原激活劑和纖溶酶原激活抑制物的動(dòng)態(tài)平衡而發(fā)揮溶纖作用，通過(guò)抑制血小板凝聚，減少纖維蛋白含量和促進(jìn)纖溶系統(tǒng)活性等因素抑制血栓形成。

延承了全蝎的傳統(tǒng)功效，抗癲癇也是蝎毒的一大特色，[39]有學(xué)者從蝎毒中分離純化出抗癲癇多肽(AEP)，有明顯的抗癲癇作用?？擅黠@抑制癲癇發(fā)作敏感性的形成，顯著延長(zhǎng)癲癇的發(fā)作潛伏期，還能在一定程度上避免癲癇病發(fā)所造成的腦損傷，減少癲癇復(fù)發(fā)情況。目前市售抗癲癇藥物均具有較強(qiáng)的毒副作用，特別對(duì)筋骨的損傷較大，而抗癲癇的蝎毒制劑具有作用強(qiáng)，用量小，毒性低的特點(diǎn)，表現(xiàn)出了它獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

蝎毒除具有上述的治療功能外，還有抗風(fēng)濕、降壓、抗肝損傷、[40]抗菌等功能，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管、循環(huán)呼吸系統(tǒng)均有一定的影響，蝎毒制劑的應(yīng)用范圍有望進(jìn)一步擴(kuò)大。

蝎毒為生物毒素，服藥過(guò)量或不當(dāng)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，故臨床上應(yīng)嚴(yán)格遵循其使用范圍、劑量及方法。蝎毒作為抗腫瘤藥物，口服安全系數(shù)較大，對(duì)蝎毒進(jìn)行相應(yīng)的分離純化后可以達(dá)到減毒增效的目的。

4 總結(jié)與展望

目前國(guó)內(nèi)利用蝎毒的技術(shù)水平還不高，2000年以前，只停留在膏藥等外用藥方面，用量很少，如蝎毒風(fēng)濕貼、蝎毒毒癬克星乳膏等，繼而出現(xiàn)了其他劑型如蝎毒素噴劑、蝎毒抗癌膠囊等，后期研發(fā)了蝎毒針劑運(yùn)用于臨床，如通化衛(wèi)京藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的蝎毒注射液等，雖已從蝎毒中分離出多種單體成分，但作為新藥上市的仍不多，缺乏優(yōu)質(zhì)的蝎毒精純制品，可能與目前采取的分離純化方法有關(guān)，多采用柱層析分離裝置，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

國(guó)內(nèi)蝎毒干粉的質(zhì)量等級(jí)比較混亂，有的為養(yǎng)殖基地直接提取加工，有的為養(yǎng)殖推廣中心將蝎種分散售給小的養(yǎng)殖戶(hù)，然后回收蝎子統(tǒng)一提毒，有的為直接回收養(yǎng)殖戶(hù)提好的蝎毒干粉，那么受到蝎種質(zhì)量及提取設(shè)備的影響，蝎毒干粉的純度及質(zhì)量必然存在差異，尤其是蝎毒凍干粉是否仍有活性難以定論，采毒方式的不規(guī)范也在很大程度上制約了蝎毒的供銷(xiāo)渠道。

現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)已經(jīng)可以對(duì)蝎毒進(jìn)行檢驗(yàn)分析、晶體結(jié)構(gòu)研究及克隆表達(dá)，我國(guó)出口動(dòng)物毒素(東亞鉗蝎毒)檢驗(yàn)方法，標(biāo)準(zhǔn)號(hào)SN/T 1040-2002，其中某些方法已稍顯落后，隨著科技的發(fā)展，新方法不斷問(wèn)世。[42]多肽類(lèi)藥物因易被酶解、半衰期短、脂溶性差而多選擇注射途徑給藥，其標(biāo)準(zhǔn)要求會(huì)更加嚴(yán)格，目前情況下，蝎毒仍是一般的科研機(jī)構(gòu)難以測(cè)定的，以上這些均制約了蝎毒的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)利用。

隨著大工業(yè)化環(huán)境的污染，各種疑難疾病相繼出現(xiàn)，蝎毒制藥憑借其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)將有較大的發(fā)展空間。鑒于東亞鉗蝎在我國(guó)分布廣泛，提毒原材料來(lái)源豐富，隨著蝎毒在國(guó)外的廣泛使用，國(guó)際市場(chǎng)上蝎毒需求量的增長(zhǎng)，開(kāi)發(fā)蝎毒系列產(chǎn)品符合國(guó)家的長(zhǎng)期利益。我們應(yīng)對(duì)蝎毒活性多肽的藥理機(jī)制，分離純化及衍生物制備方面進(jìn)行更深層次的研究，如靶向蝎毒素的開(kāi)發(fā)、活性多肽的結(jié)構(gòu)改造，降低使蝎毒具有變應(yīng)原性的成分含量，拮抗其副作用，蝎毒的藥代動(dòng)力學(xué)研究、最佳應(yīng)用途徑和劑量研究，開(kāi)發(fā)新的劑型，如注射用微球、緩釋劑等，研制出高效低毒的新藥，為人類(lèi)醫(yī)療保健事業(yè)發(fā)揮更大的作用。

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(2016-07-22 收稿)

*河北省食品藥品監(jiān)督管理局科技計(jì)劃項(xiàng)目：No.ZC2015004

R284.2

A

1007-5615(2016)04-0055-04

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