中晚期非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)證型研究*

陜西中醫(yī)藥大學(xué)

全建峰 任 革 白小娜 王郁金 (咸陽(yáng) 712000)

理論與臨床論著

中晚期非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)證型研究*

陜西中醫(yī)藥大學(xué)

全建峰 任 革 白小娜 王郁金 (咸陽(yáng) 712000)

目的：從肺癌的辨證分型現(xiàn)狀，以及肺癌中醫(yī)證型與肺癌分期、生化檢測(cè)、影像學(xué)表現(xiàn)的關(guān)系，回顧了近年來(lái)肺癌中醫(yī)證型研究概況。目前該領(lǐng)域取得了一定研究成果，同時(shí)也存在一些不足，主要體現(xiàn)在缺乏辨證分型和證型診斷的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前我們應(yīng)該加強(qiáng)證型規(guī)范化的研究，建立與臨床應(yīng)用緊密聯(lián)系的統(tǒng)一的肺癌證型分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)。

肺癌；中醫(yī)證型；分期；腫瘤標(biāo)志物；免疫學(xué)；臨床檢測(cè)；研究進(jìn)展

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均居惡性腫瘤首位。中醫(yī)藥在治療肺癌以及改善患者生存質(zhì)量方面有著明顯優(yōu)勢(shì)。然而，對(duì)于肺癌的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)中醫(yī)界各醫(yī)家偏重點(diǎn)不同，主觀和經(jīng)驗(yàn)因素較多，中醫(yī)證候的分型不統(tǒng)一，極大的影響了中醫(yī)藥治療肺癌的準(zhǔn)確性、一致性和有效性。近年，隨著循證醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、流行病學(xué)等諸多學(xué)科的發(fā)展，對(duì)肺癌中醫(yī)證候的研究也越來(lái)越多元化?，F(xiàn)試從不同角度闡述中醫(yī)證候的研究進(jìn)展。

1 肺癌辨證分型現(xiàn)狀

許多醫(yī)家對(duì)肺癌的認(rèn)識(shí)和治療形成了個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。徐氏[1]等認(rèn)為肺癌的辨證分型是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，早中期以陰虛毒熱、痰濕蘊(yùn)肺、氣滯血瘀等證型為主，晚期以肺腎兩虛、氣血雙虧為主。劉氏[2]教授依據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)結(jié)合系統(tǒng)研究，將肺癌證型分為陰虛內(nèi)熱、氣滯血瘀、氣陰兩虛、陰陽(yáng)兩虛、脾虛痰濕等型。周氏[3]則分為氣滯血瘀、痰濕蘊(yùn)肺、陰虛熱毒、肝腎兩虛型。劉氏[4]教授結(jié)合肺癌痰、熱、虛、毒、瘀的特點(diǎn)，將其分為氣滯血瘀、陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、氣虛痰濕、熱毒熾盛等型。郁氏[5]根據(jù)個(gè)人經(jīng)驗(yàn)分為陰虛熱毒型、痰濕蘊(yùn)肺型、氣滯血瘀型、肺腎兩虛型4型。李氏[6]則將肺癌證型總結(jié)為“虛”“痰”“瘀”“毒”4型。左氏[7]研究后認(rèn)為肺癌晚期以血瘀、痰、氣虛、陰虛最為多見(jiàn)。李氏等[8]對(duì)283例中晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的證型進(jìn)行總結(jié)，共得出25種辨證分型，其中氣陰兩虛型、氣虛型、氣虛血瘀型、痰濕瘀阻型出現(xiàn)比例較大，其主要證候要素為氣虛、血瘀證，其余依次為陰虛、痰濕、水飲、熱毒、氣滯、陽(yáng)虛等。

研究肺癌證型的文獻(xiàn)越來(lái)越多，許多學(xué)者對(duì)已發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行了歸納和總結(jié)，為肺癌的中醫(yī)分型提供了更為廣泛的證據(jù)。陳氏等[9]對(duì)國(guó)內(nèi)外與肺癌中醫(yī)辨證分型有關(guān)的文章進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，得出肺癌常見(jiàn)證型為氣虛型、氣陰兩虛型、脾虛痰濕型、陰虛內(nèi)熱型、氣血瘀滯型。馬氏等[10]采用主成分分析和聚類分析的統(tǒng)計(jì)方法把310例原發(fā)性支氣管肺癌患者，按中醫(yī)證型分為肺陰虧虛陰虛內(nèi)熱證、痰濕蘊(yùn)肺肺失宣降證、氣血虧虛陰陽(yáng)失衡證、肺脾氣虛運(yùn)化失司證、腎陽(yáng)虛衰腎不納氣證5種復(fù)合證型。李氏[11]對(duì)1997年至2007年國(guó)內(nèi)中醫(yī)及中西醫(yī)有關(guān)肺癌的43篇文獻(xiàn)中1 889例病例進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)不同名稱的證型多達(dá)49種，根據(jù)統(tǒng)計(jì)將肺癌歸納為氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱、脾虛痰濕、氣滯血瘀、氣虛、痰熱壅肺、痰瘀互結(jié)、陰陽(yáng)兩虛等8種證型，分布頻率由高到低，其中氣陰兩虛、陰虛內(nèi)熱、脾虛痰濕、氣滯血瘀、氣虛等5種證型是最常見(jiàn)證型，并指出脾虛痰濕、氣虛在南北地區(qū)有差異，北方在分型和病例數(shù)上都比南方多。陳氏[12]對(duì)有關(guān)肺癌辨證分型的17篇文獻(xiàn)作粗略統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)基本病理因素有氣虛、陰虛、氣滯、痰結(jié)、陽(yáng)虛、血瘀、熱毒、血虛等8 種，其中氣虛、痰結(jié)較為多見(jiàn)。發(fā)現(xiàn)證型以氣陰兩虛、陰虛毒熱、氣滯血瘀、肺脾氣虛等最為多見(jiàn)。常氏[13]將文獻(xiàn)研究與個(gè)人經(jīng)驗(yàn)相結(jié)合，認(rèn)為本虛標(biāo)實(shí)為肺癌的基本特點(diǎn)，本虛多為脾肺氣虛或肺腎陰虛，標(biāo)實(shí)主要為痰濁、毒熱、瘀血；以此將肺癌分為肺脾氣虛型、陰虛毒熱型、氣血瘀滯型、痰濁壅肺型、氣陰兩虧型、肺腎兩虛型6型。

從上可知，中醫(yī)對(duì)于癌病的分型存在較大不同，缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于這一現(xiàn)象。孫氏[14]使用基本證型相組合的方式，將痰濕、血瘀、氣虛等單證，組合為痰濕血瘀型、痰濕氣虛型、痰濕血瘀氣虛型等證型。龔氏[15]應(yīng)用降維-因子分析方法，再結(jié)合臨床實(shí)際，最終確定8個(gè)公因子，即氣虛證、陰虛證、陽(yáng)虛證、腎虛證、痰濕證、瘀血證、氣滯證、熱毒證。而孫氏[16]則提出了10種單證如氣虛、陰虛、陽(yáng)虛、血虛、痰濕、痰熱、氣滯、血瘀、濕熱、熱毒等。以上都建議建立疾病常見(jiàn)證的單證標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行自由組合。

2 肺癌中醫(yī)證型與疾病分期的關(guān)系

肺癌的發(fā)病大多經(jīng)歷了從實(shí)到虛再到虛實(shí)夾雜的過(guò)程，不同的病程各有特點(diǎn)。賈氏[17]從三焦辨證，將上焦分為濕熱瘀阻證和肺胃津傷證，中焦為肺熱腑實(shí)證，下焦則為肺腎陰虛證，并指出上中下三焦在疾病的發(fā)展過(guò)程中是可以相互轉(zhuǎn)變的。侯氏等[18]對(duì)晚期NSCLC中醫(yī)臨床證候特征應(yīng)用因子分析的方法進(jìn)行總結(jié)，顯示其確診時(shí)的主要證型為氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)兩型。國(guó)際抗癌聯(lián)盟對(duì)肺癌作了TNM分期，其在對(duì)肺癌的判斷預(yù)后及指導(dǎo)治療方面的作用仍然是其它因素所不可取代的。許多學(xué)者將TNM分期與肺癌的中醫(yī)分型做了深入的研究。胡氏等[19]應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)282例Ⅲ、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者的中醫(yī)辨證分型進(jìn)行處理分析。結(jié)果指出中晚期NSCLC有氣虛、氣虛痰濕、氣虛血瘀、氣陰兩虛兼血瘀、氣虛兼痰濕血瘀、痰濕兼血瘀、氣滯血瘀、氣虛兼氣滯血瘀、痰濕、陰虛、氣虛痰熱、氣虛兼氣滯陰虛等13種證型。吳氏等[20]將100例原發(fā)性肺癌的中醫(yī)辨證分型與臨床病理分型進(jìn)行總結(jié)，得出肺癌早期癥型(I期)多為氣血郁滯型，肺癌中期癥型(II期)多為肺陰虧損型，而肺癌晚期證型(Ⅲ、Ⅳ期)以肺虛痰熱型、脾腎兩虛型為主。施氏[21]通過(guò)對(duì)368 例肺癌患者觀察顯示Ⅱ期病人以氣虛型為主，氣陰兩虛型多以Ⅲ期病人為主，Ⅳ期病人則以陰虛及陰陽(yáng)兩虛為多。顧氏[22]將480例原發(fā)性肺癌分為無(wú)證候型、局部瘀阻型、氣虛痰濕型、氣血瘀滯型、肺腎兩虛型、肺虛痰熱型、瘀毒內(nèi)阻型、陰陽(yáng)兩虛型等證型。得出I期主要是局部瘀阻型和氣虛痰濕型；Ⅱ期主要為肺虛痰熱型、氣血瘀滯型、局部瘀阻型和氣虛痰濕型；Ⅲ期為肺腎兩虛型、陰陽(yáng)兩虛型、肺虛痰熱型、瘀毒內(nèi)阻型和氣血瘀滯型；Ⅳ期為陰陽(yáng)兩虛型、肺腎兩虛型和瘀毒內(nèi)阻型。并認(rèn)為氣陰兩虛型是中晚期肺癌的主要證型，局部瘀阻及氣血瘀滯型多屬早期患者。河氏等[23]對(duì)121 例 ⅢB、Ⅳ 期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)與中醫(yī)證型分布規(guī)律進(jìn)行探討，結(jié)果表明ⅢB、Ⅳ期腺癌、鱗癌均以脾虛痰濕型最為常見(jiàn)。

3 肺癌中醫(yī)證型與腫瘤標(biāo)志物及免疫學(xué)的關(guān)系

晏氏等[24]收集32例原發(fā)性肺癌患者和30例正常人，采用多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物蛋白芯片檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)血清中12項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的血清水平，結(jié)果表明熱毒熾盛型明顯低于痰濕蘊(yùn)肺型、氣血瘀滯型、氣陰兩虛型CA125的濃度；痰濕蘊(yùn)肺型、氣血瘀滯型、熱毒熾盛型糖類抗原CA19-9濃度、癌胚抗原(CEA)和CA242的濃度明顯高于氣陰兩虛型。李氏[25]利用巢式甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)法檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者外周血血漿 MGMT 基因啟動(dòng)子的甲基化狀態(tài)，提示氣滯血瘀證、痰熱阻肺證肺癌患者較易出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。馬氏[26]應(yīng)用流式細(xì)胞儀、ELISA 方法及酶聯(lián)反應(yīng)法對(duì)93例肺癌患者檢測(cè)免疫指標(biāo)和細(xì)胞因子，按照肺脾氣虛型、氣滯血瘀型、氣陰兩虛型、痰濕瘀阻型的順序，CD4、CD4/CD8、IFN-γ依次減少；而CD8、IL-4依次增多，CD3、IgG、IgA、IgM無(wú)明顯改變。朱氏[27]對(duì)51例原發(fā)性肺癌患者探討原發(fā)性肺癌患者CEA及CA199、CA125、CA153的濃度與中醫(yī)證型間的關(guān)系。結(jié)果顯示CEA從低到高依次為：氣陰兩虛型、肺脾氣虛型、肺陰虛型、痰濕阻肺型，并指出邪實(shí)越盛、正氣越虛患者的CA199、CA125、CEA和CA153表達(dá)水平越高。楊氏[28]發(fā)現(xiàn)CD4+ T細(xì)胞以氣虛痰濕型最高，以氣陰兩虛型最低，CD8+ T淋巴細(xì)胞以氣陰兩虛型最高；患者自然殺傷細(xì)胞水平按照一定的順序呈現(xiàn)出差異，如陰虛熱毒型、氣陰兩虛型、氣血瘀滯型、氣虛痰濕型呈遞減變化。認(rèn)為免疫功能較高的為氣虛痰濕型，而氣陰兩虛型患者免疫功能最差。申氏等[29-31]發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞內(nèi)腫瘤壞死因子(TNFα)與肺陰虛證有關(guān)，肺陰虛證的IL-1/IL-1Rα基因mRNA表達(dá)水平最高。

4 肺癌中醫(yī)證型與臨床檢測(cè)的關(guān)系

馮氏[30]通過(guò)研究112例經(jīng)CT及病理檢測(cè)確診的原發(fā)性支氣管肺癌患者，探討中醫(yī)證型與病理分型的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)鱗癌以痰濕蘊(yùn)肺為主，氣滯血瘀為次；腺癌則以陰虛毒熱為主，次為氣滯血瘀；小細(xì)胞肺癌則以氣滯血瘀為主；肺泡細(xì)胞癌以痰濕蘊(yùn)肺與氣血兩虛為主，前者在影像學(xué)中表現(xiàn)為彌漫性病變，后者為結(jié)節(jié)型變；未分類癌未見(jiàn)突出明顯的中醫(yī)證型。并總結(jié)了舌象與病理分期的關(guān)系。鱗癌患者以胖大和(或) 齒痕舌、膩苔為主；腺癌以紅絳舌、紫暗舌、裂紋舌、光剝苔多見(jiàn)。肺癌由Ⅰ、Ⅱ期發(fā)展至Ⅲ、Ⅳ期，舌象變化由淡紅舌、薄白苔為主，轉(zhuǎn)為青紫舌、胖大齒痕舌、裂紋舌、光剝苔、膩苔為主。曾氏[31]指出氣虛痰濕型以鱗癌多見(jiàn)，陰虛內(nèi)熱型以腺癌多見(jiàn)，氣陰兩虛型以小細(xì)胞癌多見(jiàn)。賈氏等[32]對(duì)比80例肺癌患者X線征象與中醫(yī)辨證分型的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)陰虛內(nèi)熱型肺不張多見(jiàn)，肺腎兩虛型和痰濕阻肺型肺內(nèi)孤立型陰影多見(jiàn)，氣血瘀滯型阻塞性肺炎多見(jiàn)，顯示出腺癌以陰虛內(nèi)熱型為主，鱗癌以痰濕阻滯型為主，未分化癌多表現(xiàn)為氣血瘀阻型。潘氏[33]則發(fā)現(xiàn)肺陰虛型肺門(mén)腫塊，肺野內(nèi)無(wú)明顯或很少阻塞性改變；肺氣虛型縱隔增寬，右側(cè)外緣隆起或呈波浪型改變?yōu)槎嘁?jiàn)，類似縱隔腫瘤；脾虛型肺門(mén)及縱隔腫塊伴肺野內(nèi)阻塞性改變；氣滯血瘀型X射線示淡薄圓形塊影，邊緣不夠清晰。周氏等[34]發(fā)現(xiàn)鱗癌以肺郁痰瘀型多見(jiàn)，腺癌以陰虛痰熱型多見(jiàn)，肺泡癌以脾虛痰濕型多見(jiàn)。氣陰兩虛型中血管集束征和分葉征多于其他證型，且其比陰虛痰熱型和肺郁痰瘀型CT增強(qiáng)峰值高。胸膜凹陷征在肺郁痰瘀型中多于其他證型。

5 肺癌中醫(yī)證型與療效以及預(yù)后的關(guān)系

武氏等[35]對(duì)100例中晚期非小細(xì)胞肺癌患者分別用GP和TP兩種化療方案隨機(jī)分A、B兩組，進(jìn)行個(gè)體化治療，并從非小細(xì)胞肺癌不同種化療方案中各種證型的療效關(guān)系出發(fā)，探討中醫(yī)證型對(duì)各種化療方案敏感程度。結(jié)果顯示A組中以肺脾氣虛型緩解率最高，B組以氣陰兩虛型最高，兩組都以肺腎虧虛痰濕瘀阻型緩解率最低。說(shuō)明不同證型的基因表達(dá)與化療方案存在著某種聯(lián)系。王氏[36]將患者生存質(zhì)量與中醫(yī)證候主成分相連合，運(yùn)用定量分析法進(jìn)行典型相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)氣血虧虛證候與生存質(zhì)量中的BP(軀體疼痛)、GH(一般健康狀況)、RE(情感職能)、MH(精神健康)呈明顯負(fù)相關(guān)，并隨著患者氣血虧虛的加劇，MH 下降，GH下降，RE下降，疼痛也加重。唐氏等[37]對(duì)319例晚期原發(fā)性肺癌患者進(jìn)行調(diào)查，探析了中醫(yī)證型與生存期的關(guān)系，總結(jié)出肺脾氣虛型平均生存期 15.3 個(gè)月；肺陰虛型平均生存期 16.1個(gè)月；氣陰兩虛型平均生存期13.7 個(gè)月；痰濕瘀阻型平均生存期 11.8個(gè)月。以上說(shuō)明，肺癌的證型不同，預(yù)后也有差別。如李氏等[38]對(duì)包括中醫(yī)證候分類的中晚期非小細(xì)胞肺癌的24個(gè)預(yù)后因子進(jìn)行COX回歸模型多因素分析，結(jié)果表明，預(yù)后危險(xiǎn)因素包括臨床分期、中醫(yī)證候分類、淋巴結(jié)受累以及并發(fā)癥，并認(rèn)為級(jí)別程度越高，預(yù)后越差。中醫(yī)證候以陰虛內(nèi)熱、氣陰兩虛、氣虛痰濕、氣滯血瘀、熱毒熾盛為級(jí)別逐漸降低。

6 結(jié)語(yǔ)

證型臨床應(yīng)用的研究涉及到了諸多學(xué)科，非小細(xì)胞肺癌證型研究的多向性和復(fù)雜性導(dǎo)致了非小細(xì)胞肺癌證型的不確定性和不統(tǒng)一性。證型診斷指標(biāo)需要客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化、數(shù)量化，需要建立起一整套系統(tǒng)的、可操作性強(qiáng)的臨床證型診斷標(biāo)準(zhǔn)，使臨床識(shí)證準(zhǔn)確、辨證有據(jù)、有法可循，從而達(dá)到提高中醫(yī)藥治療肺癌的準(zhǔn)確性和有效性。

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(2016-08-03 收稿)

Study on TCM Syndrome Types of Advanced Non-small-cell Lung Cancer

Shaanxi University of Chinese Medicine

QUANJian-fengRENGeBAIXiao-naWANGYu-jin(Xianyang 712000)

This study reviewed the researches in recent years from current syndrome differentiation classification of lung cancer, the relationship between TCM syndrome types and stages of lung cancer, biochemical detection and iconography expressions. Now there have been some achievements in this field but it is still insufficient mainly because of lack of unified standard for syndrome differentiation classification and TCM syndrome types. We should enhance the syndrome type standardization, and establish a unified standard for lung cancer classification and diagnostic criteria.

lung cancer; TCM syndrome types; staging; tumor marker; immunology; clinical detection; research progress

*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目：No.81072757/H2708；陜西省教育廳資助項(xiàng)目：No.09JK404

R273

A

1007-5615(2016)04-0011-04