IL-28B與腫瘤的相關(guān)性研究

韓雪　李雯　李菲　劉會玲

IL-28B與腫瘤的相關(guān)性研究

韓雪李雯李菲劉會玲

白介素28B（IL-28B)是一種重要的細(xì)胞因子，也被稱為干擾素λ（IFN-λ），作用機制類似于IFN-α，通過誘導(dǎo)其受體異二聚體化，活化JAK-STAT信號通路，發(fā)揮抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等生物作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，IL-28B與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及治療密切相關(guān)。本文主要介紹IL-28B的結(jié)構(gòu)、生物學(xué)功能與腫瘤的關(guān)系，探討IL-28B在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的作用機制及在腫瘤的早期診斷、預(yù)后和治療方面的應(yīng)用。

IL-28B；腫瘤；IFN-λ

Sheppard[1]和Kotenko[2]于2003年發(fā)現(xiàn)Ⅲ型干擾素，即IFN-λs，分別為IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3三種，并分別命名為IL-29、IL-28A和IL-28B。IFN-α和IFN-λs在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和氨基酸序列兩個方面具有很低的同源性，其誘導(dǎo)干擾素刺激基因(interferon-stim?ulated gene，ISGs)的表達(dá)能力取決于其所屬的干擾素家族。目前IL-28B在抗病毒活性和抗腫瘤活性兩個方面研究較多，尤其是在抗病毒活性的研究及其臨床應(yīng)用方面。因此，本文將對IL-28B與腫瘤相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。

1　IL-28B的分子結(jié)構(gòu)和生物學(xué)功能

IL-28相對分子量為20ku-33ku，其中有2個二硫鍵及一個N-鏈接的潛在的糖基化位點，其蛋白還包括178個氨基酸及22個氨基酸信號肽。IL-28A及IL-28B在蛋白結(jié)構(gòu)上具有很高的相似性，兩者的分子質(zhì)量大約為22ku，且均含有174個氨基酸成熟肽和22個氨基酸信號肽以及3個二硫鍵，但是沒有糖基化位點。分析螺旋細(xì)胞因子的家族成員IFN-λs與Ⅰ類IFN、IL-10的分子蛋白構(gòu)象提示，其蛋白質(zhì)的分子空間結(jié)構(gòu)具有極高的相似性，并含有類似的疏水核心及螺旋結(jié)構(gòu)區(qū)[2,3]，這或許就能夠解釋為什么Ⅰ類IFN與IL-10在功能上有著極其的相似性。通過應(yīng)用多態(tài)性的序列分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，IL-28A與IL-28B的氨基酸同源性可高達(dá)96%；而IL-29與IL-28A的氨基酸同源性為81%。與此同時，IFN-λs、Ⅰ類IFN與IL-10的氨基酸同源性為11%～13%，與IL-22和Ⅰ型IFN的同源性為15%～19%。人的IL-28B基因位于19號染色體上(19q13.13)，且IL-28B與IL-28A基因都由6個外顯子組成。IL-28A與IL-28B有相似性的基因啟動子（與IL-29共享多個啟動子），提示三者的基因調(diào)節(jié)方式有可能相似。目前，人類IL-28B的晶體結(jié)構(gòu)也已得到證實。IL-28B的基因形成始于1個包含了IL-28A和IL-29的基因片段，此片段在被復(fù)制后，以頭對頭方向重新進(jìn)行插入，整合到基因組里，產(chǎn)生了IL-28B的基因，其中IFN-λ3就成了IL-28B基因的編碼產(chǎn)物。IFN-λs的生物學(xué)功能非常廣泛，它不僅包含了機體的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)，還參與了抗病毒治療應(yīng)答反應(yīng)，并促進(jìn)了IFN-α的產(chǎn)生等[4,5]。IFN-λ3作為IFN-λs家族的成員，同樣也有著廣泛的生物學(xué)作用。由于編碼IFN-λ3的IL-28B的單核苷酸多態(tài)性可能使IFN-λ3表達(dá)發(fā)生變化，所以，IL-28B可能通過IFN-λ3影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。IFN-λ和Ⅰ型IFN不同之處是前者的受體是由IL-10受體亞基及IL-28B受體亞基組成的異二聚體[1]，當(dāng)IFN-λ與受體結(jié)合時，首先是JAK激酶和蛋白酪氨酸激酶2的活化，隨后轉(zhuǎn)錄激活蛋白激酶和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通過其磷酸化修飾而得以活化，形成異源二聚體，逐漸激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[6]。人體的IFN-λ3和IFN-α的各自受體表達(dá)情況均不同，IFN-λ3受體大多數(shù)位于肝組織。所以對于廣泛表達(dá)的IFN-α，IFN-λ3與其相應(yīng)受體結(jié)合具有特異性。同IFN-α相比較，IFN-λ3導(dǎo)致全身不良反應(yīng)可能相對較少[7]。

2　IL-28B與腫瘤的發(fā)生發(fā)展

IFN-λs與IFN-α在抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及其抗腫瘤細(xì)胞生長等作用具有相似性。但是，兩者相比，IFN-λs作用時間較長且無明顯的骨髓抑制及毒副作用。目前，在各項體外試驗研究中發(fā)現(xiàn)，IFN-λs已初步顯示了其抗腫瘤的作用。目前，作為肝癌檢測及診斷的血清IL-28B也已有報道[8]。在IL-28B的基因上游3kb單核苷酸多態(tài)性（rs12979860c/t)和肝炎的病毒清除率有關(guān)，但是，這是否在疾病晚期會轉(zhuǎn)變成另一個基因型還有待研究。IL-28B rs12979860的C/T多態(tài)性T等位基因在輕度慢性肝炎表達(dá)較為普遍。通過對肝癌、慢性乙型肝炎以及肝硬化患者的血清進(jìn)行分析，王曉花等人發(fā)現(xiàn)肝癌患者的血清IL-28B水平與肝硬化、慢性乙型肝炎以及健康對照組相比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)[9]。另有研究顯示，原發(fā)性肝癌患者的血清IL-28B表達(dá)的腫瘤數(shù)目和直徑之間有很大的相關(guān)性[10]。

血清IL-28B及附近基因的單核酸多態(tài)性（SNP)和干擾素的治療誘導(dǎo)病毒清除及肝病病毒的感染自發(fā)清除有顯著的相關(guān)性[6]。通過檢測肝癌、慢性乙型肝炎及乙型肝硬化患者血清IL-28B發(fā)現(xiàn)，肝癌組AFP及IL-28B均增高。IL-28B與宮頸癌有間接的相關(guān)性。HPV檢測分析發(fā)現(xiàn)，HPV陽性患者的診斷高位率可達(dá)40.42%。細(xì)胞學(xué)正常、宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）Ⅰ及慢性炎癥患者的高危率明顯低于了宮頸癌、CINⅡ及CINⅢ的患者，說明了高危型的HPV提示了患者的CINⅡ、CINⅢ或?qū)m頸癌患者的癥狀，再一次印證了HPV感染的嚴(yán)重程度與宮頸的病變程度的關(guān)聯(lián)性。Yamamoto等人[11]指出，CIN是宮頸癌前的病變，是宮頸癌發(fā)生發(fā)展的必然過程。所以，發(fā)現(xiàn)高危型HPV或CIN時應(yīng)及時進(jìn)行干預(yù)，以降低腫瘤的發(fā)病率、改善患者的生存質(zhì)量。

3　IL-28B與腫瘤的治療

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者體內(nèi)Ⅰ型和Ⅲ型IFN受體的復(fù)合物表達(dá)中，IL-28和IL-29很可能是經(jīng)過p21Waf1/Cip1的高表達(dá)從而抑制了NSCLC的增殖，并呈明顯的濃度依賴性，進(jìn)而抑制凋亡，且Ⅰ型和Ⅲ型IFN受體聯(lián)合能夠產(chǎn)生非常明顯的抗腫瘤作用[12]。Ⅲ型IFN對黑色素瘤[13]細(xì)胞、食管癌[14]、神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞[15]及直腸癌細(xì)胞[16]均有抑制作用。Ⅲ型干擾素能夠刺激多核的中性粒細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞，從而激活其抗腫瘤的免疫效應(yīng)[17]。Ⅲ型IFN能夠促進(jìn)單核細(xì)胞源的巨噬細(xì)胞表面的IFN-γR1高表達(dá)，增強巨噬細(xì)胞上IFN-γ的生物學(xué)效應(yīng)[18]。Atsuko Sato等人[19]將IFN-λ的基因轉(zhuǎn)染到鼠B16黑色素瘤及直腸癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的IFN-λ基因細(xì)胞系能誘導(dǎo)細(xì)胞表面Fas/CD95Ag及MHCⅠ類分子的表達(dá)，誘導(dǎo)caspase的活性，增加脫磷酸化Rb（Ser780)基因及p2waf1/Cip1的表達(dá)，IFN-λ能夠通過ⅡR誘導(dǎo)NK細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞凋亡介導(dǎo)的腫瘤免疫的破壞。IL-28B能夠很明顯增加纖維肉瘤小鼠的生存時間和抑制腫瘤的肺臟轉(zhuǎn)移，IL-28B部分依賴于IFN-γ發(fā)揮抗腫瘤的活性。IL-28B能夠增加SCID小鼠脾細(xì)胞中NK細(xì)胞的數(shù)量，增加體內(nèi)IL-12誘導(dǎo)的IFN-γ的產(chǎn)生。IL-12能夠增加IL-28B調(diào)節(jié)的抗腫瘤免疫反應(yīng),IL-28B能夠誘導(dǎo)機體抗腫瘤的ⅡR和AIR。通過降低Tregs表達(dá)，IL-28B能夠增加細(xì)胞免疫反應(yīng)。

4　展望

IL-28B與Ⅰ型干擾素能產(chǎn)生相似的生物學(xué)功能，雖然作用于不同的細(xì)胞受體，但是卻通過相同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。近幾年，雖然臨床上對IL-28B的抗病毒效果的研究相對頗多，但仍存在很多問題有待學(xué)者們進(jìn)一步探討。例如IL-28B相比IFNα/β是否能有更持久的療效；IL-28B在體內(nèi)外抗病毒感染的作用機制具體包括哪些；IL-28B除了激活JAK-STATs信號通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑外，是否還具有活化其他的旁路途徑來達(dá)成與其他干擾素不同的生物學(xué)功能。另外，IL-28B還需要深入研究，例如在免疫調(diào)節(jié)及其抗腫瘤的兩個方面的活性作用，能否通過IL-28B綜合調(diào)節(jié)整個機體的免疫系統(tǒng)來實現(xiàn)其他的生物活性。IL-28B與I型IFN雖然在對抗腫瘤細(xì)胞的增殖方面具有不同的受體、表達(dá)水平及組織分布，但是其作用的靶基因、靶細(xì)胞以及生物學(xué)活性都具有自己的獨特性。那么如何就上述論點研制出更有效的抗腫瘤新藥還有待進(jìn)一步研究實踐。目前，通過臨床研究數(shù)據(jù)表明，IL-28B在治療肝炎方面，其副作用得到了較大的改善。因此，IL-28B有望研制出并且替代臨床現(xiàn)使用的IFN，為臨床上對抗病毒感染及腫瘤增殖帶來新的靶點與思路[20]。

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A

1004-2725（2016）12-0892-03

730000甘肅 蘭州，甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床學(xué)院（韓雪、李雯）；730000甘肅 蘭州，蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院（李菲）；730000甘肅 蘭州，甘肅省人民醫(yī)院婦產(chǎn)科（劉會玲）

劉會玲，E-mail：liuhuiling75@163.com