類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)室診斷的研究進(jìn)展

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·綜述·

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)室診斷的研究進(jìn)展

鄒映東1綜述，王玉明2△審校

(1.云南省中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科,云南昆明 650021；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,云南昆明 650021)

關(guān)鍵詞:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；早期診斷；免疫學(xué)檢查；小分子RNA

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一個(gè)累積周圍關(guān)節(jié)為主，以慢性破壞性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫性疾病。該病起病隱匿，多數(shù)病例進(jìn)展緩慢，少數(shù)呈急劇發(fā)病，病程反復(fù)，屬于臨床難治性疾病。早期的RA可無(wú)典型癥狀或僅呈現(xiàn)出單一臨床癥狀，用現(xiàn)行的診療標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)手段，存在診斷困難、漏診及誤診的問題[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示,該病發(fā)病呈現(xiàn)出全球性趨勢(shì)，歐美白人患病率約為1.0%，我國(guó)約為0.4%。基于我國(guó)較大的人口基數(shù)，RA已成為我國(guó)人群勞動(dòng)力喪失和致殘的主要疾病之一，給國(guó)家和個(gè)人帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。RA診療的相關(guān)研究和實(shí)踐表明，早期診斷和及時(shí)干預(yù)是延緩或阻斷疾病進(jìn)程的最佳手段，探尋靈敏度高、特異度好的早期診斷標(biāo)志是RA實(shí)驗(yàn)室診斷的目標(biāo)[3]。

1RA的臨床診斷

RA的診斷依據(jù)為臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查。現(xiàn)行的診斷標(biāo)準(zhǔn)為美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)1987年制定的分類標(biāo)準(zhǔn)：(1)晨僵持續(xù)至少1 h(每天)，病程至少6周；(2)有3個(gè)或3個(gè)以上的關(guān)節(jié)腫，至少6周；(3)腕、掌指、近指關(guān)節(jié)腫至少6周；(4)對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫至少6周；(5)有皮下結(jié)節(jié);(6)手X線表現(xiàn)(至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙的狹窄);(7) 血清類風(fēng)濕因子陽(yáng)性。7條標(biāo)準(zhǔn)中滿足4條即可診斷為RA。另外ACR/EULAR 2010年聯(lián)合推出的分類標(biāo)準(zhǔn)、評(píng)分系統(tǒng)見表1(見《國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》網(wǎng)站主頁(yè)“論文附件”)。

在臨床實(shí)踐中，1987年的分類標(biāo)準(zhǔn)最為常用，易于診斷典型病例，但不適于早期RA的診斷，7條診斷標(biāo)準(zhǔn)中4條均強(qiáng)調(diào)關(guān)節(jié)腫痛和病變持續(xù)時(shí)間大于6周，表明用該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷時(shí)疾病已進(jìn)展到相當(dāng)程度，呈現(xiàn)出不可逆的病理改變[4]。2010年版的分類標(biāo)準(zhǔn)，提出至少1個(gè)關(guān)節(jié)腫痛，并有滑膜炎的證據(jù)(臨床表現(xiàn)、超聲或MRI)，同時(shí)排除了其他疾病引起的關(guān)節(jié)炎，并有典型的常規(guī)放射學(xué)RA骨破壞的改變，可診斷為RA。評(píng)分系統(tǒng)以關(guān)節(jié)受累情況、血清學(xué)指標(biāo)、滑膜炎持續(xù)時(shí)間和急性時(shí)相反應(yīng)物4個(gè)部分為標(biāo)準(zhǔn)，總得分6分以上可診斷RA，該標(biāo)準(zhǔn)充分運(yùn)用了現(xiàn)代診療技術(shù)手段，結(jié)合影像學(xué)檢查，將實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)類風(fēng)濕因子(RF)、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(抗CCP抗體)陽(yáng)性程度和炎性反應(yīng)物C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)納入評(píng)分系統(tǒng)，相比較1987年標(biāo)準(zhǔn)能夠診斷更多的RA和早期的RA[5-6]，但對(duì)于血清學(xué)指標(biāo)陰性的對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎及自限性關(guān)節(jié)炎存在誤診和漏診現(xiàn)象[7]。

2血清免疫學(xué)檢查

特異的血清免疫學(xué)標(biāo)志物是RA早期診斷的臨床研究和應(yīng)用重點(diǎn)，如抗角蛋白抗體(AKA)、RF分型、抗CCP抗體、抗核周因子抗體(APF)、抗RA33抗體、抗葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶抗體(抗GPI)、抗核抗體(ANA)等自身抗體的應(yīng)用，為RA的早期診斷提供了新的證據(jù)支持，提高了診斷效率。

2.1AKAAKA為一種不溶性纖維蛋白，可先于RA臨床表現(xiàn)在早期患者的血清中檢測(cè)到，與抗核周因子所針對(duì)的抗原均為角蛋白絲狀素原，敏感度低，特異度高,滴度與RF無(wú)明顯相關(guān)性[8]。

2.2APFAPF為RA患者體內(nèi)出現(xiàn)的一種細(xì)胞核周抗體。靶抗原為存在于人頰黏膜上皮細(xì)胞核周胞漿的一種不溶性蛋白質(zhì)，可在RA出現(xiàn)關(guān)節(jié)改變前出現(xiàn)，特異度約為80%～90%，敏感度約為40%，抗體滴度的高低可能與病情活動(dòng)性相關(guān)[9]。

2.3抗CCP抗體抗CCP抗體為針對(duì)人工合成的環(huán)瓜氨酸多肽抗體，可在RA早期或出現(xiàn)臨床癥狀前5年內(nèi)即可檢測(cè)到，敏感度約為76%，特異度為96%，與RA的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，具有較高的診斷價(jià)值[10]。

2.4RF分型RF分型主要以RF-IgM、RF-IgG、RF-IgA為主，單獨(dú)的RF-IgM陽(yáng)性缺乏疾病特異性，可見于RA、感染性疾病和肺病；RF-IgG與RA患者的滑膜炎、血管炎和關(guān)節(jié)外癥狀密切相關(guān)；RF-IgA見于RA、硬皮病、Felty綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，是RA臨床活動(dòng)的一個(gè)指標(biāo)。RF-IgM、RF-IgG合并出現(xiàn)對(duì)于無(wú)癥狀個(gè)體，常提示有發(fā)生RA的危險(xiǎn)，而在RA中，常提示預(yù)后不良[11]。

2.5ANAANA為真核細(xì)胞的各種成分抗體的總稱，在RA患者中血液中可篩檢到低滴度的ANA，當(dāng)ANA呈現(xiàn)高滴度時(shí)，常提示可能合并其他的自身免疫性疾病[12]。

2.6抗Sa抗體抗Sa抗體可在RA患者血清中早期出現(xiàn)，特異性高達(dá)98%，但敏感度低，僅為30%左右。RA患者陽(yáng)性率約為40%，滴度與疾病的活動(dòng)性相關(guān)[13]。

2.7抗GPIGPI是糖酵解和糖異生的重要酶類?？笹PI在RA、SLE和干燥綜合征中均可表達(dá)，缺乏疾病特異性，在RA活動(dòng)期血清抗GPI高水平表達(dá)且與RA疼痛和腫脹關(guān)節(jié)數(shù)呈正相關(guān)[14]。

2.8抗RA33抗體抗RA33抗體為相對(duì)分子質(zhì)量33×103的胞質(zhì)核蛋白抗體，與早期的RA有很好的相關(guān)性，RA患者陽(yáng)性率約20%～40%，但也可見于SLE和其他結(jié)締組織患者血清，陽(yáng)性率約20%～40%[15]。RA為異質(zhì)性疾病，個(gè)體差異大，現(xiàn)有血清學(xué)診斷技術(shù)在臨床應(yīng)用中雖然特異性高，但存在敏感度低的問題，采用聯(lián)合檢測(cè)的方式能在一定程度上提高RA診斷的特異度和靈敏度，但不能充分反映疾病的細(xì)微變化和進(jìn)程[16-17]。

3與RA相關(guān)的miRNA研究

miRNA是真核生物中一類具有調(diào)節(jié)功能的內(nèi)源性非編碼小RNA，大小約21～25個(gè)核苷酸，通常靶向一個(gè)或多個(gè)mRNA，通過抑制靶標(biāo)mRNA的翻譯而調(diào)節(jié)基因表達(dá)，單個(gè)miRNA即可調(diào)節(jié)整個(gè)通路甚至多種通路，參與細(xì)胞增殖凋亡、造血、脂代謝、病毒防御等生理過程以及腫瘤、炎癥等發(fā)生的病理過程[18]。與RA相關(guān)的miRNA譜研究表明，miRNA在RA患者血液、關(guān)節(jié)滑液、組織滑膜等中異常表達(dá)，與RA的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后、轉(zhuǎn)歸關(guān)系密切，部分的miRNA在RA早期或出現(xiàn)臨床癥狀前就已在患者體內(nèi)呈現(xiàn)出高表達(dá)水平，遠(yuǎn)高于骨關(guān)節(jié)炎患者和健康人群[19]。通過與RA相關(guān)的miRNA譜的檢測(cè)，可能為RA的早期診斷提供新的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，同時(shí)采用直接或間接干預(yù)血液或組織miRNA表達(dá)水平，可能為RA的治療提供新的選擇[20]。

3.1miRNA-146amiRNA-146a主要表達(dá)于外周血單個(gè)核細(xì)胞，其產(chǎn)生依賴于核因子κB (NF-κB)的激活，通過靶向抑制或直接下調(diào)靶基因腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TRAF6)和IL-1受體相關(guān)激酶1(IRAK1)，抑制或終止炎性反應(yīng)，在固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮負(fù)反饋調(diào)控作用[21]。在RA患者外周血中，miR-146a可早于臨床癥狀出現(xiàn)并呈現(xiàn)出高水平表達(dá)，可用于早期RA的診斷[22]。

3.2miRNA-155miRNA-155表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞和單核細(xì)胞。在固有免疫中，miRNA-155通過靶向抑制TLR信號(hào)通路分子IRAKM、MyD88等調(diào)控炎性反應(yīng)的強(qiáng)度，靶向抑制轉(zhuǎn)錄因子Ets、轉(zhuǎn)錄因子PU1調(diào)控樹突狀細(xì)胞的發(fā)育。在獲得性免疫中，miRNA-155通過靶向抑制誘導(dǎo)激活的胞甙脫氨酶(AID)和PU1進(jìn)而調(diào)控B細(xì)胞的發(fā)育和免疫球蛋白的產(chǎn)生，以及通過抑制巨噬細(xì)胞活化因子(c-Maf)使初始T細(xì)胞向Th2分化減少而向Th1分化增多，從而削減Th2細(xì)胞的反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。RA時(shí)，在炎性環(huán)境下，RA固有的滑膜成纖維細(xì)胞(RASFs)和RA滑膜組織(RAST)在局部細(xì)胞因子TNF、IL-lB刺激下使miRNA-155表達(dá)上調(diào)，通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-3、MMP-1的產(chǎn)生，對(duì)RA關(guān)節(jié)破壞過程起到負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用[23]。在小鼠RA膝關(guān)節(jié)模型研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-155涉及自適應(yīng)和先天免疫反應(yīng)，其高水平表達(dá)能導(dǎo)致自身免疫性關(guān)節(jié)炎，在向小鼠RA膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射miRNA-155后，可導(dǎo)致滑膜組織內(nèi)miRNA-155表達(dá)上調(diào)、Bc1-2蛋白含量減少及滑膜組織內(nèi)細(xì)胞凋亡明顯增加，證明調(diào)節(jié)miRNA-155表達(dá)水平可能為RA的提供一種新的治療方式[24]。

3.3miRNA-124amiRNA-124a在RA滑膜細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，有研究顯示其能抑制滑膜細(xì)胞的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2(CDK-2)和單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)表達(dá)，從而抑制細(xì)胞增殖，使細(xì)胞周期阻滯在G1期[25]。另有研究表明，miR-124a能通過抑制RANKL和NFATc1等關(guān)節(jié)炎的發(fā)展先決條件，改善臨床癥狀，可作為RA治療用途的的候選指標(biāo)[26]。

3.4miRNA-125bmiR-125b存在于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清中，可以作為利妥昔單抗治療RA潛在的療效觀察和預(yù)測(cè)RA的靶向治療的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[27]。

3.5miRNA-223和miRNA-16循環(huán)的miRNA-223作為RA疾病活動(dòng)期和對(duì)早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(ERA)治療的標(biāo)記，在早期類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者miRNA-223和miRNA-16表達(dá)水平均處于上調(diào)狀態(tài)，可用于早期RA的診斷，而對(duì)于在經(jīng)過治療的早期RA患者，可觀察到其血清表達(dá)水平呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，因而，監(jiān)測(cè)miRNA-16和miRNA-223水平可能成為早期RA療效觀察和預(yù)后的一個(gè)有用指標(biāo)[28]。

3.6miR-203高水平的miR-203表達(dá)可導(dǎo)致的MMP-1和IL-6的經(jīng)由NF-κB途徑分泌增加，從而有助于在RA滑膜成纖維細(xì)胞的活化表型[29]。

3.7miR-24和miR-125a-5P在RA中miR-24和miR-125a-5P的表達(dá)水平明顯高于OA和SLE患者，具有較好的特異度，且對(duì)在抗瓜氨酸蛋白抗體(ACPA)陽(yáng)性和ACPA陰性RA患者中無(wú)顯著不同[30]。近年來(lái)在miRNA聯(lián)合研究中發(fā)現(xiàn)，外周血miRNA-146a和miRNA-16表達(dá)水平與RA活動(dòng)度相關(guān)，定量檢測(cè)miRNA-146a和miRNA-16的可作為RA病情監(jiān)測(cè)指標(biāo)[31]；miRNA-146a和miRNA-155可在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的早期可呈現(xiàn)出高水平表達(dá)，且與疾病活動(dòng)性相關(guān)，可作為RA早期診斷和療效觀察的潛力標(biāo)記物[32]。

4小結(jié)

RA是一種慢性炎癥性疾病，病程反復(fù)，關(guān)節(jié)損害嚴(yán)重?？癸L(fēng)濕藥的極早期應(yīng)用，能改變疾病的進(jìn)程。現(xiàn)有的診療指南和血清實(shí)驗(yàn)診斷技術(shù)，能診斷一定的早期患者，但對(duì)于血清學(xué)指標(biāo)陰性或臨床癥狀不典型早期RA，存在漏診和誤診問題。近年來(lái)，與RA相關(guān)miRNA研究的展開，為RA的早期診斷提供了新的路徑，特別是一些在早期RA特異高水平表達(dá)的miRNA，有望解決困擾臨床多年來(lái)的早期診斷和鑒別診斷的難題[33]，而部分在RA治療中呈現(xiàn)出與病情活動(dòng)性一致的miRNA，可能成為替代ESR和CRP的新的療效監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷指標(biāo)，為RA的診療提供新的策略[34]。

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(收稿日期：2015-12-05)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.04.036

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1673-4130(2016)04-0516-03

作者簡(jiǎn)介：鄒映東，男，主管檢驗(yàn)師，主要從事分子診斷研究?！魍ㄓ嵶髡撸珽-mail：Wangym992011@163.com。