長鏈非編碼RNAs與婦科疾病

林典超，陳瓊華

長鏈非編碼RNAs與婦科疾病

林典超，陳瓊華△

長鏈非編碼RNAs（long non-coding RNAs，lncRNAs）是一類長度超過200個核苷酸的功能性分子，不具備編碼蛋白的功能，參與表觀遺傳學的調(diào)控、轉錄及轉錄后水平的修飾等，是機體生理和病理過程的重要調(diào)控者。目前已證實有上千個lncRNA參與到人類或動物的生命活動中，在婦科疾病中（包括宮頸惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等）也有相關文獻報道。隨著lncRNA研究的進展，lncRNA將對婦科疾病的三級預防（早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療）起重要作用。目前，lncRNA的作用機制及其與疾病的關系尚不明確，介紹lncRNA的功能研究進展、lncRNA在各種婦科疾病發(fā)生發(fā)展中的作用及其在婦科疾病診療中的價值。

長鏈非編碼RNA；后成說，遺傳；子宮內(nèi)膜異位癥；生殖器疾病，女（雌）性

【Abstract】Long non-coding RNAs（lncRNAs）are a kind of functional RNA molecules with longer than 200 nucleotides.Although lncRNAs have not the protein-coding function，they are involved in epigenetic control，and transcriptional/post-transcriptional modification，suggesting that lncRNAs are key regulators in many pathological and physiological processes.There are thousands of lncRNAs in human and animals，including some reported lncRNAs which are related to gynecological diseases such as cervical cancer，endometriosis，PCOS，endometrial cancer，ovarian cancer and so on.With the development of lncRNA research，lncRNAs will play an important role in the tertiary prevention（early detection，early diagnosis，early treatment）.However，themechanism of lncRNAs and the relationship with diseases are still unclear.In this review，the research progress on lncRNAs′function，the pathological and pathophysiological roles in gynecological diseases，and the potential application of lncRNAs in the diagnosis and therapy of gynecological diseaseswere summarized.

【Keywords】Longnon-codingRNA；Epigenesis，genetic；Endometriosis；Genitaldiseases，female

（JIntReprod Health/Fam Plan，2016，35：429-432）

長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）種類繁多，但目前功能較為明確的lncRNA非常少。lncRNA一開始被認為是一種轉錄副產(chǎn)物，是轉錄過程中的干擾因素，無生物學作用。但最近研究揭示，lncRNA可以參與遺傳標記、性染色體和染色質修飾、核內(nèi)運輸?shù)榷喾N調(diào)節(jié)過程［1］，lncRNA的調(diào)節(jié)作用也開始受到普遍關注。近年對lncRNA的研究也突飛猛進，但其相關的功能及其作用機制尚不明確，隨著研究的推進，lncRNA可以在復制、轉錄、翻譯等多個層面調(diào)控基因的表達，廣泛參與機體的生理和病理過程。綜述lncRNA功能的研究進展和lncRNA在婦科疾病中的作用。

1　lncRNA

lncRNA是一種轉錄本長度超過200個核苷酸單元的功能性分子，不具備編碼蛋白的功能，從多方面（復制、轉錄、翻譯等層面）調(diào)節(jié)基因的表達水平。lncRNA分布不同，但相關報道均表明其在基因表達調(diào)控方面擁有很多類似的功能［1］。

1.1lncRNA的結構特點lncRNA長度較長，構型近似于信使RNA（mRNA），可通過不同的剪切、拼接方式進行不同的表達。lncRNA啟動子能夠結合轉錄因子，如Oct3/4、胚胎干細胞關鍵蛋白抗體（Nanog）、環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白（CREB）、特異蛋白1（Sp1）、骨髓細胞瘤病毒癌基因蛋白（c-myc）等，部分的染色質組蛋白同樣有特異性的修飾方法與構型特點。眾多的lncRNA在生命發(fā)生發(fā)展過程中，其時間空間的表達特異性都較為明確。另外，lncRNA在各種疾病中的表達方法各有不同，具有特征性，且僅有極小部分的lncRNA可以在除人之外的生物體中找到。

1.2lncRNA的作用方式［2］①lncRNA可以通過在蛋白質編碼區(qū)域（CDS區(qū)）基因的上游啟動子區(qū)轉錄，進而阻斷鄰近的CDS區(qū)基因的表達。②通過介導組蛋白在相關酶作用下的反應、染色質結構的重塑，或者抑制RNA聚合酶Ⅱ（RNAPⅡ）的合成，干擾基因表達。③CDS區(qū)基因的轉錄本可以與lncRNA結合并形成互補的雙鏈，干擾mRNA的剪切，產(chǎn)生不同的剪切形式，并且在形成雙鏈后，通過RNAPⅢ家族中對雙鏈RNA具有特異性的酶的作用，產(chǎn)生種類繁多的小干擾RNA（siRNA），調(diào)控基因的表達水平。④某些特殊的蛋白分子可以直接與lncRNA結合，使其自身活性受到調(diào)節(jié)。⑤可通過形成核酸蛋白質復合體發(fā)揮作用。⑥在特殊蛋白上鉚定lncRNA，改變這些蛋白分子在胞質中的位置。⑦lncRNA可作為小分子RNA，如微小RNA（miRNA）、與Piwi蛋白相作用的RNA（piRNA）、mas-cRNA發(fā)揮作用。

1.3lncRNA的生物學功能①通過多種模式保護CDS區(qū)基因。②lncRNA擁有眾多與調(diào)控相關的高效序列，具有較蛋白質更為直接的構型及作用的限制。③參與了包括基因組印跡、染色質修飾等多種重要調(diào)控進程［3］。④哺乳動物基因的保守區(qū)域經(jīng)過長時間的演變可以轉錄為lncRNA［4］。⑤lncRNA既存在順式調(diào)控作用，又存在反式調(diào)控作用。⑥研究顯示，人類及動物等的基因組中最終經(jīng)過轉錄成為可編碼蛋白的僅有極小部分（不到2%），而轉錄本是lncRNA的占4%～9%，其中包含的大部分lncRNA只可在特別的發(fā)育階段出現(xiàn)［5］，或者具有空間的特異性，此外尚有眾多l(xiāng)ncRNA的剪切方式、二級結構以及精確的細胞定位具有一定程度的保守性［6］。

2　lncRNA與婦科疾病

2.1lncRNA與多囊卵巢綜合征（PCOS）Huang等［7］通過微陣列基因芯片研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者的卵丘細胞和非PCOS患者卵丘細胞中，許多l(xiāng)ncRNA存在明顯的表達差異。此外，Liu等［8］研究表明，lncRNA類固醇激素受體RNA激活劑（SRA）在PCOS患者中的表達量較正常對照高，差異有統(tǒng)計學意義；且lncRNA SRA的高表達與患者的肥胖程度、體質量指數(shù)（BMI）等有關，在同樣的PCOS患者中，BMI高的患者相對于BMI低的患者的lncRNA SRA水平升高，lncRNA SRA可通過調(diào)節(jié)相關的轉錄因子增強類固醇受體的轉錄水平，促進PCOS的發(fā)生發(fā)展。

2.2lncRNA與宮頸惡性腫瘤

2.2.1lncRNA生長阻滯特異轉錄本5（GAS5）Cao等［9］研究發(fā)現(xiàn)，宮頸惡性腫瘤患者的lncRNAGAS5表達量低于正常女性，低表達lncRNAGAS5的宮頸惡性腫瘤患者預后不良、術后生存率低；用轉染技術干擾下調(diào)lncRNAGAS5后，通過調(diào)節(jié)細胞周期蛋白依賴性激酶6（CDK6）可使宮頸惡性腫瘤的遷移、侵襲能力顯著增強，并提升增殖力；且lncRNAGAS5在臨床上與宮頸惡性腫瘤的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期、血管侵襲、淋巴結轉移有關。

2.2.2lncRNA CCHE1 Yang等［10］研究顯示，宮頸惡性腫瘤患者的病灶組織中l(wèi)ncRNA CCHE1的表達量高于同一患者的惡性腫瘤旁組織，lncRNA CCHE1通過調(diào)節(jié)與增殖細胞核抗原（PCNA）相關的mRNA、miRNA，從而上調(diào)PCNA的表達量，通過PCNA的大量表達，促進宮頸惡性腫瘤的增殖能力，lncRNACCHE1與宮頸惡性腫瘤的惡性程度、分期等關系密切。

2.2.3lncRNA腫瘤低表達基因（LET）、同源異型框基因反義基因間RNA（HOTAIR）Jiang等［11］和Huang等［7］研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA LET、HOTAIR在宮頸惡性腫瘤組織中表達高于正常宮頸組織，其高表達的程度與宮頸惡性腫瘤的預后及術后生存率有關；尤其lncRNALET，在體外實驗用轉染方式干擾lncRNA LET片段后，可顯著抑制宮頸惡性腫瘤組織的致瘤作用。

2.2.4lncRNA H19、尿路上皮癌相關抗原1（UCA1）、SRA、人肺腺癌轉移相關轉錄本1基因（MALAT1）等楊慧等［12］研究發(fā)現(xiàn)，在宮頸惡性腫瘤組、宮頸上皮內(nèi)瘤樣變（CIN）組標本中的lncRNA H19表達量低于正常宮頸組；宮頸惡性腫瘤組中SRA的表達量低于CIN組；CIN組中MALAT1、UCA1和HOTAIR的表達量高于宮頸惡性腫瘤組及宮頸正常組織組；但上述各組INK4基因座中反義非編碼RNA（ANRIL）和BCYRN1的表達量差異無統(tǒng)計學意義。從上述實驗中得出結論，在宮頸惡性腫瘤、CIN發(fā)生發(fā)展中l(wèi)ncRNA H19起抑制作用；在宮頸惡性腫瘤中l(wèi)ncRNA SRA也可起抑制作用，但其對CIN的作用相反；此外CIN的發(fā)生發(fā)展中，lncRNAMALAT1、UCA1和HOTAIR起重要的促進作用。因此，lncRNA可能成為宮頸惡性腫瘤及CIN三級預防（早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療）新的監(jiān)測靶向標志物。

2.2.5lncRNA EBIC Sun等［13］研究發(fā)現(xiàn)，宮頸惡性腫瘤中l(wèi)ncRNA EBIC表達量極高，其通過與組蛋白修飾關鍵酶果蠅zeste基因增強子同源物2（EZH2）結合抑制E-鈣黏素生成，促進宮頸惡性腫瘤的上皮間質轉化（EMT），進一步促進了宮頸惡性腫瘤的進展。lncRNA促進EMT是lncRNA對腫瘤及非腫瘤疾病中起作用的關鍵機制之一［14］。隨著lncRNAEBIC促進EMT具體機制研究的深入，lncRNA EBIC可能成為臨床上診斷宮頸惡性腫瘤良好的腫瘤標記物。

2.3lncRNA與卵巢惡性腫瘤

2.3.1lncRNA上皮性卵巢癌特異轉錄子2（HOST2）Gao等［15］研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA HOST2在卵巢惡性腫瘤組織中高表達，其高表達可以促進腫瘤的增殖與遷移能力。該研究還發(fā)現(xiàn)，miRNA let-7b是一種與抑制腫瘤相關的RNA，而lncRNAHOST2通過結合且抑制miRNA let-7b的表達減弱了機體抑制腫瘤的能力，促進卵巢惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展［15］。因此，lncRNA HOST2調(diào)節(jié)miRNA let-7起作用的機制可能成為卵巢上皮腫瘤早期發(fā)現(xiàn)及相關臨床處理的新指標。

2.3.2lncRNA ANRIL Qiu等［16］研究發(fā)現(xiàn)，卵巢惡性腫瘤（包括人卵巢腺癌細胞SK-OV-3.ip1及高轉移卵巢癌細胞HO8910-PM細胞株）中l(wèi)ncRNA ANRIL高表達，其下游存在涉及卵巢惡性腫瘤侵襲及遷移的一種原癌基因MET和基質金屬蛋白酶3（MMP-3）可對人類腫瘤的表觀遺傳學中部分抑癌基因起抑制作用，進而促進卵巢惡性腫瘤的侵襲和遷移能力。此外，lncRNA ANRIL還可以提示腫瘤不良預后，其表達較高者5年生存率低［15］。ANRIL基因還具有促進細胞增殖、抑制細胞凋亡的作用［17］。此外，lncRNA ANRIL在許多腫瘤疾病中具有致惡性腫瘤作用，包括黑色素瘤、乳腺惡性腫瘤、胰腺惡性腫瘤、鼻咽惡性腫瘤、神經(jīng)膠質瘤、白血病等。

2.3.3lncRNA HOTAIR Qiu等［18］研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA HOTAIR可以通過調(diào)節(jié)細胞周期及細胞凋亡的相關蛋白，如細胞周期蛋白E（cyclin E）、B淋巴細胞瘤-2（Bcl-2）、凋亡相關基因9（caspase-9）、caspase-3、乳腺癌易感基因1（BRCA1），促進卵巢惡性腫瘤的發(fā)展。該研究發(fā)現(xiàn)，lncRNAHOTAIR在卵巢惡性腫瘤中高表達，沉默lncRNA HOTAIR序列可影響A2780、OVCA429細胞株的增殖，下調(diào)lncRNAHOTAIR的表達量使MMP-9、MMP-3同步下調(diào)，進一步證明lncRNA HOTAIR高表達與卵巢惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展呈正相關，提示lncRNA HOTAIR與卵巢惡性腫瘤的進展和預后有關［18］。

2.3.4lncRNA UCA1王帆等［19］成功構建了lncRNA UCA1的真核表達載體，細胞的侵襲及遷移能力的發(fā)展有賴于卵巢惡性腫瘤細胞SKOV3中l(wèi)ncRNA UCA1的過表達，同時細胞中促進侵襲的相關MMP的表達水平增加。推測lncRNA UCA1可能通過調(diào)控相關MMP在卵巢惡性腫瘤細胞的過表達而發(fā)揮促進侵襲及轉移的作用。此外，Yang等［20］發(fā)現(xiàn)UCA1還可以通過充當內(nèi)源性競爭性RNA抑制卵巢上皮惡性腫瘤。以上研究可能為干擾卵巢惡性腫瘤的侵襲及轉移能力提供嶄新的思考方向，為研究卵巢惡性腫瘤的發(fā)生提供新的靶向標志物。

2.4lncRNA與子宮內(nèi)膜惡性腫瘤

2.4.1lncRNA HOTAIR He等［21］在子宮內(nèi)膜惡性腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)lncRNA HOTAIR的異常表達，其表達量顯著超過子宮內(nèi)膜不典型增生患者的內(nèi)膜及正常對照的正常內(nèi)膜組織（P＜0.001）。此外，子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的腫瘤細胞轉移、子宮內(nèi)膜癌（EC）分期及子宮肌層浸潤深度與lncRNA HOTAIR表達水平呈正相關，lncRNAHOTAIR表達量低，患者的5年生存率升高。lncRNAHOTAIR是通過調(diào)節(jié)與腫瘤轉移相關的抑癌基因，促進腫瘤的浸潤程度和惡化程度，其促進腫瘤轉移的作用與EMT機制等有關，將lncRNAHOTAIR片段沉默后，子宮內(nèi)膜腫瘤細胞將通過腫瘤壞死因子α（TNF-α）通路發(fā)生凋亡。

2.4.2lncRNA ASLN04080及基因芯片對3例子宮內(nèi)膜癌患者的配對腫瘤組織與癌旁組織的基因芯片進行研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜惡性腫瘤中，有4 010個lncRNA表達上調(diào)，包含24條信號通路；3 350個lncRNA表達下調(diào)，包含27條信號通路［22-23］。在所有差異表達的lncRNA中［20］，lncRNA ASLN04080在子宮內(nèi)膜惡性腫瘤組織中顯著高表達，其對腫瘤的調(diào)控是通過調(diào)節(jié)細胞色素P450-19A1/醛固酮還原酶1（CYP19A1/AKR1C1）、激肽釋放酶3（KLK3）等轉錄因子而實現(xiàn)。在細胞周期中，體外實驗敲除lncRNA ASLN04080后促使S期阻滯，G1期上升，進而促進腫瘤細胞凋亡［21］，由此可見其在子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的診斷和臨床治療上是一種潛在的分子靶向標志物。

2.5lncRNA與子宮內(nèi)膜異位癥（EM s）近期lncRNA在EMs致病機制中的功能也引起了關注，Ghazal等［24］研究發(fā)現(xiàn)，在EMs患者的在位子宮內(nèi)膜組織中l(wèi)ncRNA H19的表達水平與正常內(nèi)膜組織相比明顯下降；體外研究發(fā)現(xiàn)，lncRNAH19的存在可增強子宮內(nèi)膜間質細胞的增殖能力，而EMs中H19的低表達可導致let-7上調(diào)，并在轉錄前水平抑制胰島素樣生長因子1受體（IGF1R），進而抑制胰島素生長因子Ⅰ（IGFⅠ）轉導通路，使子宮內(nèi)膜基質細胞的增殖減少。另外，Sun等［25］首次利用微陣列（microarray）技術分析了卵巢EMs患者病灶組織及其配對的在位內(nèi)膜組織中l(wèi)ncRNA的差異表達譜，結果發(fā)現(xiàn)，與配對在位內(nèi)膜組織相比，卵巢EMs患者病灶組織中共有948個差異表達的lncRNA。因此，lncRNA在EMs的早期發(fā)現(xiàn)及診療中起到一定的靶向標志物作用，其可能成為EMs中新的檢測指標。

3　結語

在非編碼調(diào)控RNA領域，siRNA、miRNA和lncRNA發(fā)展迅速。但是在小分子RNA及CDS區(qū)序列水平，lncRNA的研究才剛剛開始。lncRNA的作用機制已是現(xiàn)代遺傳學研究的重要方向之一。然而，目前對于lncRNA作用機制的認知尚不完善。因此對lncRNA等非編碼轉錄本的重視程度有待提升［26］。已證實大部分的婦產(chǎn)科常見疾病與lncRNA存在一定程度上的關系，因此探索這些lncRNA的功能及其引發(fā)婦科疾病的相關機制尤為重要，在婦科疾病的早期篩查、發(fā)現(xiàn)及診斷中，將lncRNA作為分子靶向標志物，提高婦科疾病的診斷效率，在疾病發(fā)生發(fā)展乃至惡變之前尋其根源，并且通過藥物等其他方式靶向調(diào)控lncRNA表達，對婦科疾病可起到精準治療的作用，這將對實現(xiàn)婦科疾病的三級預防有很好的導向作用。

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Long Non-coding RNAs and Gynecological Diseases

LIN Dian-chao，CHEN Qiong-hua.
First Clinical Medical College of Fujian Medical University，F(xiàn)uzhou 350005，China（LIN Dian-chao）；The First Hospital of Xiamen Attached to the Xiamen University，Xiamen 361004，F(xiàn)ujian Province，China（CHENQiong-hua）
Corresponding author:CHEN Qiong-hua，E-mail:cqhua616@126.com

2016-07-15）

［本文編輯秦娟］

國家自然科學基金資助項目（81571418）；福建省中青年骨干項目（2014-ZQN-ZD-31）

350005福州，福建醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院（林典超）；廈門大學附屬第一醫(yī)院（陳瓊華）

陳瓊華，E-mail：cqhua616@126.com

△審校者