胎兒鏡下選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)治療雙胎輸血綜合征的臨床研究進(jìn)展

焦智慧，孔祥東

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胎兒鏡下選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)治療雙胎輸血綜合征的臨床研究進(jìn)展

焦智慧，孔祥東△

【摘要】雙胎輸血綜合征是單絨毛膜雙羊膜囊妊娠可能出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，致死率高。治療方案包括期待治療、羊水減量術(shù)、胎兒鏡下選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)等。胎兒鏡下選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)在提高出生成活率、降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，已成為治療雙胎輸血綜合征的首選方案。但由于其存在流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破等風(fēng)險(xiǎn)，如何做到早診斷、早治療，從而提高成活率、降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥等日益受到國(guó)內(nèi)外專家的關(guān)注。

【關(guān)鍵詞】雙胎輸血綜合征；胎兒鏡；胎兒鏡檢查；選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)

作者單位：450000鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心

△審校者

（J Int Obstet Gynecol，2016,43：18-21）

雙胎輸血綜合征（twin-twin transfusion syndrome, TTTS）是指單絨毛膜雙羊膜囊妊娠時(shí)，由于兩個(gè)胎兒的胎盤(pán)血液循環(huán)經(jīng)胎盤(pán)血管吻合支進(jìn)行交換，可造成兩個(gè)胎兒間輸血，導(dǎo)致雙胎間出現(xiàn)明顯的血流動(dòng)力學(xué)不平衡引起的一系列病理生理改變及臨床綜合征。TTTS在單絨毛膜雙胎妊娠中約占10%～15%，妊娠期未采取任何治療措施的圍生期病死率高，超過(guò)90%，且超過(guò)30%的存活者存在遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[1-3]。近年來(lái)，由于不孕患者的增加以及促排卵及輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用，雙胎妊娠率逐漸增高，TTTS患者日益增多[4]。目前TTTS的治療方法有保守治療、羊膜腔穿刺羊水減量術(shù)、胎兒鏡下選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)等，目前研究顯示，胎兒鏡下選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)在延長(zhǎng)孕周、提高存活率、降低神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，因此成為治療TTTS的最佳選擇[5-7]。在我國(guó)，具備胎兒鏡手術(shù)條件的醫(yī)院不多，胎兒鏡技術(shù)尚處于經(jīng)驗(yàn)積累階段，大多數(shù)TTTS患者沒(méi)有得到及時(shí)治療，胎兒死亡率高，如何做到早診斷、早治療、改善預(yù)后，從而提高成活率、降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥等日益引起國(guó)內(nèi)外專家的關(guān)注?，F(xiàn)就胎兒鏡下選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)治療TTTS的臨床應(yīng)用研究做如下綜述。

1　胎兒鏡下選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)面臨的新挑戰(zhàn)

胎兒鏡下激光凝結(jié)胎盤(pán)血管吻合支治療TTTS的想法于1983年首次提出，當(dāng)時(shí)是通過(guò)宮腔鏡輔助剖腹手術(shù)直視下凝結(jié)胎盤(pán)血管吻合支。后來(lái)又嘗試應(yīng)用2 mm顯微內(nèi)窺鏡經(jīng)皮行激光治療手術(shù)，但是術(shù)中無(wú)法區(qū)分病變血管，只能依靠胎盤(pán)隔膜作為引導(dǎo)凝結(jié)穿過(guò)羊膜隔膜的所有血管，研究結(jié)果顯示，激光凝結(jié)穿過(guò)羊膜隔膜的所有血管增加了胎兒宮內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)，因此提出選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)，選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)是指術(shù)中僅凝結(jié)動(dòng)脈-動(dòng)脈吻合支、靜脈-靜脈吻合支，絨毛葉處的直接動(dòng)脈-靜脈吻合支，術(shù)后新生兒存活率約85%，腦癱發(fā)生率為3%～5%。與非選擇性血管凝結(jié)術(shù)相比，硬腦膜胎兒死亡率由22%下降到5.6%。但是最新的Meta分析結(jié)果顯示：與應(yīng)用連續(xù)性血管凝結(jié)術(shù)相比，選擇性血管凝結(jié)術(shù)中，兩個(gè)胎兒中至少1個(gè)存活的存活率由92%下降為88%，兩個(gè)胎兒都存活的存活率由75%下降為52%，供血兒死亡率由10%上升為34%，受血兒死亡率由7%上升為16%[8]。而目前國(guó)內(nèi)胎兒鏡手術(shù)尚處于起步階段，尚未對(duì)兩種手術(shù)方式的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，連續(xù)性的血管凝結(jié)術(shù)是否較選擇性血管凝結(jié)術(shù)能提高新生兒成活率、降低受血兒或供血兒死亡率需多中心、大樣本的驗(yàn)證分析[9]。

2　胎兒鏡下選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇

妊娠16周前，羊膜絨毛膜尚未融合，給激光凝結(jié)治療術(shù)帶來(lái)挑戰(zhàn)；而妊娠26周后，由于胎膜早破、操作空間有限的原因，更傾向于應(yīng)用傳統(tǒng)的治療方法，如期待治療、羊水減量術(shù)、早產(chǎn)等。因此應(yīng)用激光凝結(jié)術(shù)治療TTTS的手術(shù)時(shí)機(jī)選擇在妊娠16～26周。最近Baud等[10]通過(guò)對(duì)325例不同孕周雙胎輸血綜合征患者的一項(xiàng)單中心、回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)：與妊娠16～26周相比，對(duì)妊娠16周前TTTS患者應(yīng)用激光凝結(jié)術(shù)，在胎膜早破、早產(chǎn)、新生兒成活率、遠(yuǎn)期并發(fā)癥方面兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而對(duì)于妊娠26周后的TTTS患者，分娩時(shí)的孕周明顯延長(zhǎng)，而在新生兒出生體質(zhì)量、遠(yuǎn)期并發(fā)癥等方面兩者未見(jiàn)明顯差異。該研究得出在妊娠16周前與妊娠26周之后應(yīng)用胎兒鏡激光凝結(jié)治療術(shù)同樣也是安全、可行的，但是能否將胎兒鏡手術(shù)時(shí)機(jī)延長(zhǎng)仍需要多中心、大樣本的研究來(lái)驗(yàn)證。

3　胎兒鏡下選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)的術(shù)后評(píng)估

3.1受血兒與供血兒的心功能評(píng)估TTTS患者應(yīng)用選擇性血管凝結(jié)術(shù)可凝結(jié)中斷胎盤(pán)內(nèi)異常的血管吻合支，使胎兒成活率顯著增加，但即使存活也會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的近、遠(yuǎn)期心腦血管并發(fā)癥[11]，如何定量評(píng)估胎兒心功能進(jìn)而評(píng)估預(yù)后，可為預(yù)防或降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生提供指導(dǎo)。曾施等[12]首次通過(guò)超聲應(yīng)用速度矢量成像技術(shù)監(jiān)測(cè)胎兒鏡下選擇性血管凝結(jié)術(shù)后胎兒心肌力學(xué)的改變，試圖為術(shù)后監(jiān)測(cè)提供有力的支持，研究結(jié)果顯示，供血兒應(yīng)用選擇性血管凝結(jié)術(shù)后短期內(nèi)即可出現(xiàn)急性心功能障礙，表現(xiàn)為雙心室的心肌應(yīng)變及應(yīng)變率明顯減低，心臟擴(kuò)大，三尖瓣返流和心包積液。而受血兒心肌應(yīng)變及應(yīng)變率明顯提高，提示受血兒心功能在術(shù)后早期即出現(xiàn)明顯的廣泛改善。目前關(guān)于受血兒與供血兒心肌力學(xué)變化的研究較少，速度矢量成像技術(shù)能否成為監(jiān)測(cè)預(yù)后指標(biāo)需更多樣本、多中心的研究予以驗(yàn)證。

3.2大腦中動(dòng)脈的收縮期峰值速度的改變TTTS時(shí)由于2個(gè)胎兒共享1個(gè)胎盤(pán)，當(dāng)供血兒通過(guò)胎盤(pán)內(nèi)的血管吻合或交通支向受血兒輸血時(shí)，會(huì)導(dǎo)致供血兒血容量降低，腎臟灌注量減少，出現(xiàn)羊水過(guò)少、膀胱消失和嚴(yán)重貧血等。彩色多普勒超聲下大腦中動(dòng)脈的血流收縮期峰值可以提示貧血的存在。通過(guò)對(duì)大腦中動(dòng)脈的血流收縮期峰值速度的改變可以評(píng)估選擇性血管凝結(jié)術(shù)術(shù)前術(shù)后貧血程度的改變，從而評(píng)估手術(shù)效果、指導(dǎo)預(yù)后[13]。Pathak等[14]通過(guò)對(duì)139例受血兒與供血兒的大腦中動(dòng)脈的血流收縮期峰值速度變化的研究發(fā)現(xiàn)，受血兒在治療后大腦中動(dòng)脈的血流收縮期峰值速度由0.97中位數(shù)倍數(shù)（MoM）上升到1.15 MoM，而供血兒的大腦中動(dòng)脈的血流收縮峰值速度則相對(duì)恒定，術(shù)前為1.00MoM，術(shù)后為0.98MoM，說(shuō)明供血兒在選擇性血管凝結(jié)術(shù)后貧血并沒(méi)有加重。因此可以優(yōu)先選擇大腦中動(dòng)脈的血流收縮期峰值速度變化來(lái)評(píng)估貧血程度及術(shù)后效果。

4　早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

目前胎兒鏡下選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)是TTTS的最佳治療方法，但是如何預(yù)防早產(chǎn)一直是該項(xiàng)技術(shù)的主要挑戰(zhàn)，同時(shí)早產(chǎn)也決定著新生兒成活率、死亡率及遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。研究顯示目前進(jìn)行胎兒鏡下選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)的患者，分娩時(shí)孕周大約在妊娠29～33周，歐洲的分娩孕周大于北美，分娩孕周的差異可能與手術(shù)操作的經(jīng)驗(yàn)、患者的選擇，樣本數(shù)及其他因素有關(guān)。關(guān)于預(yù)測(cè)早產(chǎn)的指標(biāo)目前較為確切的是宮頸進(jìn)行性縮短，而羊膜腔灌注、醫(yī)源性的胎膜早破、穿刺器的直徑等可能會(huì)增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。Papanna等[15]對(duì)早產(chǎn)危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)：既往早產(chǎn)史、低齡孕婦、TTTSⅡ期、宮頸進(jìn)行性縮短、應(yīng)用12號(hào)穿刺針、羊膜腔灌注、未用膠原蛋白塞子等均會(huì)縮短分娩時(shí)的孕周。

胎膜早破引起的早產(chǎn)依然是胎兒鏡激光手術(shù)治療TTTS的主要并發(fā)癥，最近一項(xiàng)關(guān)于胎兒鏡激光手術(shù)治療TTTS后胎膜的組織學(xué)變化的研究可能為解釋其發(fā)生機(jī)制提供了依據(jù)。該研究通過(guò)對(duì)31例接受胎兒鏡激光手術(shù)治療雙胎輸血綜合征的孕婦分娩時(shí)不同部位（受體囊進(jìn)針部位及其遠(yuǎn)部、供體囊、雙胎之間）胎膜的組織學(xué)變化進(jìn)行研究，結(jié)果顯示受體囊進(jìn)針部位沒(méi)有明顯的組織學(xué)損失標(biāo)記，受體囊的羊膜有大面積的膠原組織的改變及凋亡指數(shù)的增高，但是在供體囊及兩胎胎膜之間沒(méi)有類似改變。為了更好解釋其中發(fā)生機(jī)制，實(shí)驗(yàn)中分析了TTTS患者的羊水組成，并且應(yīng)用健康單胎孕婦作為對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TTTS受體囊羊水中的葡萄糖、蛋白以及乳酸脫氫酶等都明顯降低，而這和過(guò)度稀釋（2倍）的羊水中檢測(cè)的指標(biāo)一致。在體外，將健康羊膜置于相似的低滲羊水中可看到相同的組織學(xué)變化和由此介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和自噬。因此得出結(jié)論：由于低滲引起的受體囊羊膜結(jié)構(gòu)完整性的變化以及無(wú)效的修復(fù)機(jī)制可能引起胎兒鏡激光手術(shù)后胎膜早破所致早產(chǎn)率的增高[16]。

另外，關(guān)于胎兒鏡激光治療TTTS后宮頸管長(zhǎng)度作為早產(chǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)的研究中，通過(guò)對(duì)449位TTTS的孕婦應(yīng)用陰道超聲監(jiān)測(cè)術(shù)前、術(shù)后每2周的宮頸管長(zhǎng)度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前宮頸管長(zhǎng)度小于28 mm的孕婦于34周前發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，因此對(duì)于這類高危人群術(shù)前應(yīng)加強(qiáng)保護(hù)性措施[17]。

5　遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生、供血兒體質(zhì)量增長(zhǎng)與年齡的關(guān)系

隨著胎兒鏡下選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)的應(yīng)用，雙胎輸血綜合征的新生兒遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥明顯降低[18-19]，多項(xiàng)研究對(duì)胎兒鏡下選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)術(shù)后2年的TTTS的受血兒及供血兒通過(guò)調(diào)查問(wèn)卷、精神及神經(jīng)系統(tǒng)檢查、智商評(píng)分等綜合分析發(fā)現(xiàn)：出現(xiàn)輕度神經(jīng)系統(tǒng)異常的約7.2%～11%，出現(xiàn)重度神經(jīng)系統(tǒng)異常的約4.4%～18%。隨著年齡的增長(zhǎng)，患兒語(yǔ)言能力、記憶能力等逐漸發(fā)育完善，Graeve 等[20]對(duì)上述TTTS患者于術(shù)后6年在神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥方面的變化的研究顯示：隨著年齡的增加，術(shù)后6年與術(shù)后2年時(shí)的神經(jīng)系統(tǒng)異常相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且受血兒與供血兒之間未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但是青春期及以后會(huì)不會(huì)出現(xiàn)新的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥尚需進(jìn)一步研究。另外Chmait等[21]的研究結(jié)果顯示供血兒在接受胎兒鏡下選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)術(shù)后2年內(nèi)體質(zhì)量有明顯的追趕性增長(zhǎng)，受血兒與供血兒之間體質(zhì)量差異隨著年齡的增長(zhǎng)逐步減小。

6　展望

TTTS是單絨毛膜雙羊膜囊妊娠可能出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，致死率高。隨著胎兒鏡下選擇性胎盤(pán)血管凝結(jié)術(shù)的應(yīng)用，其出生成活率明顯提高，遠(yuǎn)期并發(fā)癥明顯下降，但是我國(guó)目前仍處于經(jīng)驗(yàn)積累階段，如何對(duì)TTTS患者做到早期監(jiān)測(cè)、早診斷、早治療，提高成活率、降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥，應(yīng)引起婦產(chǎn)科醫(yī)生的廣泛關(guān)注。近幾年對(duì)TTTS的病理生理發(fā)生機(jī)制的研究越來(lái)越多，從而為提高手術(shù)質(zhì)量打下理論基礎(chǔ)。另外新型的胎兒鏡器械如弧形胎兒鏡的出現(xiàn)大大降低了復(fù)雜性TTTS的手術(shù)難度，縮短手術(shù)時(shí)間，但需克服其增加的流產(chǎn)、早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)的難題。

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[本文編輯李淑杰]

Clinical Research Progress in the Treatment of Twin-Twin Transfusion Syndrome by the Selective Laser Coagulation of Placental Vessels

JIAO Zhi-hui，KONG Xiang-dong.Department of Prenatal Diagnosis Center,The First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450000，China Corresponding author：KONG xiang-dong，E-mail：kongxd@263.net

【Abstract】Twin-twin transfusion syndrome（TTTS）is a serious complication of a monochoric diamniotic pregnancy that may occur,and it has high fatality.Treatments of TTTS include expectation treatment,reducing amniotic cavity puncture of the amniotic fluid and selective laser coagulation of placental vessels（SLCPV）,the present study showed that SLCPV has obvious advantage in improving the survival rate，reducing the long term complications and thus become the first choice of treatment for TTTS.But due to the risk of fetal abortion，premature delivery and premature rupture of fetal membranes,thus how to make early diagnosis,early treatment so as to improve the survival rate and reduce long-term complications has increasingly cause the attention of experts at home and abroad.

【Keywords】Fetofetal Transfusion；Fetoscopes；Fetoscopy；Selective laser coagulation of placental vessels

基金項(xiàng)目：2014年鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)青年基金

通信作者：孔祥東，E-mail：kongxd@263.net

收稿日期：（2015-08-02）