子癇前期預測指標的臨床應用研究進展

徐亞玲，常穎，陳敘

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子癇前期預測指標的臨床應用研究進展

徐亞玲，常穎，陳敘△

【摘要】子癇前期與孕產婦及其圍生期發(fā)病率和病死率的增加關系密切。孕產婦子癇前期發(fā)病風險的早期識別可以有效地加強其孕期管理。預測子癇前期的監(jiān)測方法包括臨床病史、體格檢查、實驗室檢查和血流動力學檢查。一般來說，孕早期預測子癇前期發(fā)展的特異度好于敏感度，如：體質量指數(shù)（BMI）大于34 kg/m2、甲胎蛋白、纖連蛋白和子宮動脈多普勒（雙側）的特異度均超過90%。只有子宮動脈阻力指數(shù)和結合指數(shù)的敏感度超過60%。尿激肽釋放酶等檢查項目，在不考慮特異度的情況下具有高達80%以上的敏感度，但是其臨床應用需要進一步的研究。目前，臨床實踐中子癇前期的預測多是幾項檢查指標的聯(lián)合應用，沒有一項檢查項目具有足夠的精確度可以獨立使用。

【關鍵詞】先兆子癇；人體質量指數(shù)；血壓；甲胎蛋白類；纖連蛋白類；超聲檢查，多普勒；敏感性與特異性

作者單位：300070天津醫(yī)科大學（徐亞玲）；天津市中心婦產科醫(yī)院（常穎，陳敘）

△審校者

（J Int Obstet Gynecol，2016,43：11-14）

子癇前期（pre-eclampsia，PE）是妊娠期最嚴重并發(fā)癥之一，與母兒結局關系密切。據(jù)報道，在整個人群中子癇前期的發(fā)生率為2.5%（95%CI：1.9%～3.4%）[1]，而在子癇前期高風險孕婦中發(fā)生率更高達10%（9.3%～10.8%），全球約有850萬婦女受其危害[2]，子癇前期占圍生期孕產婦死亡原因的6%[3]。子癇前期高風險孕婦包括合并慢性高血壓疾病、慢性腎臟疾病和自身免疫性疾?。ɡ纾合到y(tǒng)性紅斑狼瘡，1型和2型糖尿?。┮约跋惹坝羞^妊娠期高血壓疾病病史。孕婦子癇前期發(fā)生風險的篩查是產前保健的重要部分。然而，目前尚無關于這一領域最佳實踐和政策的共識，大多數(shù)策略是以產科和臨床病史以及臨床檢查為基礎的風險評估。因此，盡可能識別子癇前期風險，有效地分配監(jiān)測和預防治療資源以使嚴重母兒結局降到最低十分重要。綜述子癇前期預測指標的臨床應用，并對后續(xù)研究進行展望。

1　子癇前期預測因素

1.1臨床病史子癇前期篩查中評估的風險因素包括年齡、產次、子癇前期病史尤其是重度子癇前期或早發(fā)型子癇前期、子癇前期家族史、多胎妊娠、妊娠時間間隔、糖尿病[4]、慢性高血壓疾病、腎臟疾?。ɡ缒I盂腎炎）或尿路感染、自身免疫性疾?。沽字C合征）[5]、嚴重貧血、血栓形成傾向等。子癇前期相關的產科高風險因素包括水腫、葡萄胎妊娠[6]等。Mignini等[7]研究提示2次妊娠時間間隔較短（＜12個月，aOR=0.80，95%CI：0.76～0.85）或較長（＞72個月）會增加子癇前期的發(fā)生風險。世界衛(wèi)生組織（WHO）的一項多國家橫斷面研究顯示，慢性高血壓史（aOR=7.75，95%CI：6.77～8.87）、妊娠期糖尿病（aOR=2.00，95%CI：1.63～2.45）、腎臟疾病（aOR= 2.38，95%CI：1.86～3.05）與子癇前期或子癇的發(fā)生關系密切[8]。一項回顧性對照研究表明，嚴重貧血孕婦有較高的子癇前期（8.2%）或子癇（3.3%）的發(fā)生風險，且僅嚴重貧血孕婦校正后的子癇前期風險增加（OR=3.6，95%CI：1.4～9.1，P=0.007）[6]。但僅依賴這些高危因素的篩查，其敏感度和特異度均較差。

1.2臨床檢查

1.2.1體質量指數(shù)（BMI）孕期肥胖是子癇前期發(fā)生的危險因素，BMI是肥胖的測量標準。2013年美國婦產科醫(yī)師學會（AmericanCongressofObstetricians and Gynecologists，ACOG）孕期體質量管理指南根據(jù)BMI進行分類如下：低體質量（BMI＜18.5 kg/m2），正常體質量（18.5 kg/m2≤BMI≤24.9 kg/m2），超重（25 kg/m2≤BMI≤29.9 kg/m2），肥胖（BMI≥30 kg/m2)[9]。已有研究發(fā)現(xiàn)，過高的BMI可增加子癇前期的發(fā)生風險。一項基于29項前瞻性隊列研究（包括1 980 761名孕婦）的Meta分析表明，超重、肥胖和極度肥胖（BMI≥35 kg/m2）孕婦發(fā)生子癇前期的RR值分別為1.70（95%CI：1.60～1.81，P＜0.001）,2.93（95%CI：2.58～3.33，P＜0.001）和4.14（95%CI：3.61～4.75，P＜0.001），說明BMI越大發(fā)生子癇前期的風險越高；敏感度分析也顯示無論是初產婦還是經產婦孕期肥胖都會增加子癇前期的發(fā)生風險。慢性高血壓史、BMI≥35 kg/m2和嚴重貧血患者子癇前期或子癇發(fā)生風險的校正OR值分別為7.75，3.09和2.98[8]，然而基于36項研究的雙變量分析發(fā)現(xiàn)，單獨使用BMI預測子癇前期的敏感度和特異度欠佳，是相對較弱的預測指標[10]，需要與其他指標聯(lián)合預測子癇前期。

1.2.2動脈血壓動脈血壓是孕期產前保健必要的檢查項目，也是妊娠期高血壓疾病、子癇前期診斷或預防的重要指標。有研究表明：低危孕婦孕早期和中期的平均動脈壓比單獨收縮壓或舒張壓對子癇前期有更好的預測價值。Kuc等[11]的病例對照研究中，測量孕11～13周孕婦的平均動脈壓，當假陽性率為10%時，早發(fā)型和晚發(fā)型子癇前期檢出率分別為40%和31%；當聯(lián)合母親因素和生物學標記物時早發(fā)型和晚發(fā)型子癇前期的檢出率分別增加到72%和49%；當同時聯(lián)合母親因素和孕20～24周時的平均動脈壓時早發(fā)型和晚發(fā)型子癇前期的檢出率可增加到84.3%和52.5%[12]，表明當把孕早期平均動脈血壓與其他指標聯(lián)合可顯著增加子癇前期的檢出率。Poon等[13]對于動脈血壓的監(jiān)測方式進行了比較，孕早期的最大高壓指數(shù)（HBI）與標準的動態(tài)血壓監(jiān)測及普通的血壓測量方法相比，對于子癇前期具有較好的預測效能，其敏感度和特異度分別為73%和86%，但是其預測的準確性仍具有一定的限制性。

1.3實驗室檢查

1.3.1尿酸孕婦血清中的高尿酸水平與子癇前期的發(fā)生有關。在正常妊娠過程中由于雌激素、增大的血流量和腎小球濾過率的影響，尿酸水平可降低25%～35%，孕婦腎臟功能損害和缺血的胎盤循環(huán)可產生尿酸，增加的尿酸是子癇前期重要的生物化學特征，最早可在孕10周檢測到[14]。有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期組與血壓正常組的尿酸水平孕早期無明顯差異，孕20周時子癇前期組是血壓正常組的1.5 倍[15]。Masoura等[14]認為，尿酸是最重要的子癇前期的生物學指標之一，因此強烈建議使用尿酸結合其他生物化學指標和臨床因素預測子癇前期，同時也是未來指導子癇前期孕期管理或治療的目標之一。

1.3.2蛋白尿產前門診進行的常規(guī)蛋白尿分析是子癇前期預測的重要指標。對產檢發(fā)現(xiàn)血壓升高或水腫的孕婦及時進行蛋白尿的篩查可有效地指導孕期管理。蛋白尿評估有試紙和24 h尿蛋白定量。1980年，蛋白肌酐比和白蛋白肌酐比開始應用于臨床實踐[16]。Jim等[17]的前瞻性研究表明，普通人群中尿白蛋白肌酐比和尿蛋白肌酐比的敏感度和特異度分別為36%、96%和57%、58%；子癇前期高風險人群中其敏感度和特異度分別為36%、94%和86%、36%。尿激肽釋放酶的敏感度大于80%，特異度大于90%，在未來的臨床研究中具有一定的預測價值[1]。1.3.3纖連蛋白據(jù)報道，子癇前期孕婦血清中纖連蛋白濃度有較高。纖連蛋白是糖蛋白的一種亞型，炎癥反應、血管損傷和惡性腫瘤都與來自纖連蛋白的細胞纖連蛋白的表達增加有關，尤其是血管壁中。細胞纖連蛋白僅占血清中所有纖連蛋白的5%，而總纖連蛋白則包含所有亞型。Bodova等[18]的橫斷面水平的病例對照研究中，當孕中期（24～26周）血清中總纖連蛋白截斷值為190 g/L時，陽性預測值為43.64%，敏感度和特異度分別為92.3%和42.6%。由于血清纖連蛋白在子癇前期預測中的特異度較低，當聯(lián)合纖溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）或子宮動脈指數(shù)[搏動指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）、收縮壓和舒張壓比值（S/D）時其敏感度可分別提高到90.90%、90.91%、81.82%和81.82%；特異度可分別提高到79.10%、79.67%、79.12%和79.12%。

1.3.4血管生成標記物子癇前期的發(fā)病機制開始于孕早期滋養(yǎng)細胞侵入和螺旋血管重塑模型階段，尤其是早發(fā)型子癇前期，其核心是各種因素導致的血管內皮功能紊亂和障礙，與促血管生成因子[如血管內皮生長因子（VEGF）和胎盤生長因子（PlGF）]和抗血管生成因子[如可溶性酪氨酸激酶1（sFlt-1）和可溶性內皮因子（sENG）]的平衡被破壞關系密切。VEGF對血管發(fā)育、血管再生、血管結構的維持和正常腎臟功能有至關重要的作用。研究表明子癇前期孕婦外周血中VEGF、PlGF水平明顯降低以及sFlt-1、sENG 和sFlt-1/PlGF比值水平顯著升高與子癇前期發(fā)生風險有關，這些因子對子癇前期有較高的預測價值，并且其在孕早期到孕中期的敏感度和特異度無明顯差異[19]。臨床研究表明，聯(lián)合sFlt-1和PlGF可提供更高的預測值，sFlt-1/PlGF比值為85時，具有最高的敏感度（82%）和特異度（95%）[1]。

1.3.5甲胎蛋白（AFP）和游離人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-hCG）AFP和游離β-hCG通常被應用于胎兒非整倍體異常的篩查。Olsen等[20]發(fā)現(xiàn)，在5%假陽性率下，孕中期孕婦外周血中AFP和βhCG水平的增加可識別22%～28%的早發(fā)型子癇前期（＜34周），當中位數(shù)倍數(shù)（MoM）≥2時，AFP對早發(fā)型子癇前期的敏感度和特異度分別為15.4%～27.7%和95.4%～99.0%，β-hCG的敏感度和特異度分別為12.3%～27.7%和90.4%～97.6%；且早發(fā)型子癇前期比遲發(fā)型子癇前期與AFP和β-hCG的相關性更強，隨著MoM值的增加其相關性也會增強。

1.3.6妊娠相關血漿蛋白A（PAPP-A）和胎盤蛋白13（PP13）PAPP-A和PP13均由胎盤合成，可經過母兒循環(huán)進入孕婦外周血中，正常孕婦中其濃度隨著孕周的增加而增加。有文獻報道，孕早期孕婦血清中PAPP-A和PP13對子癇前期的獨立預測準確性較低[21]。Spencer等[22]一項巢式病例對照研究中，當把檢測指標的特異度定為80%時，孕11～13+6周母親外周血中PAPP-A、PP13與平均子宮動脈指數(shù)聯(lián)合預測各種類型的子癇前期、早發(fā)型子癇前期敏感度和受試者工作特征曲線（ROC）曲線下面積（AUC）分別為74%、0.7和84%、0.85。

1.3.7其他2015年首次進行的血脂異常基因風險評分（GRS）與子癇前期風險的相關性研究中，總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）和三酰甘油水平增加的GRS與子癇前期無關，而有關高密度脂蛋白（HDL-C）的Meta分析表明，HDL-C的GRS與子癇前期風險顯著相關（OR=1.03，95%CI：1.01～1.05）[23]。但HDL-C水平降低的GRS在子癇前期中的預測價值需要進一步研究。

1.4血流動力學檢查異常胎盤形成而導致的子宮胎盤血流灌注不足是子癇前期的顯著特點。子宮動脈多普勒是檢測子宮胎盤血流灌注可靠無創(chuàng)的方法，其血流速度的超聲學篩查是用來評估子癇前期最有意義的指標[24]。之前的研究多在孕中期進行子宮動脈多普勒的測量，但是近年研究發(fā)現(xiàn)孕早期（11～13周）進行子宮動脈多普勒的篩查對子癇前期預測價值更高[25]，且可早期進行干預、預防性治療以及合理有效的分配有限的醫(yī)療資源。Velauthar等[26]基于55 974例孕婦的Meta分析中，子宮動脈多普勒中通常使用的意義較大的指標是血流速度波形（FVW）、搏動指數(shù)或阻力指數(shù)大于第95百分位數(shù)和存在單側或雙側舒張期切跡，孕早期異常FVW預測早發(fā)型、晚發(fā)型和所有子癇前期的敏感度和特異度分別為47.8%、21.5%、26.6%和92.1%、90.3%、93.4%。因此，孕早期動脈多普勒預測早發(fā)型子癇前期在適度敏感度下具有較高的特異度，但仍不足以作為單一指標有效預測子癇前期的發(fā)生。

2　聯(lián)合篩查

子癇前期的病因具有復雜性，如：遺傳易感性、免疫系統(tǒng)異常、胎盤灌注不足、炎癥反應等，這也決定了單一指標預測的局限性。近年大量應用孕早期孕婦臨床因素、體格檢查、子宮動脈多普勒及母血生物學指標等聯(lián)合預測子癇前期模型的研究表明，孕早中期聯(lián)合篩查策略具有比單個指標較高的預測價值。

Akolekar等[27]以孕早期（11～13+6周）孕婦特點，建立子宮動脈PI、平均動脈壓（MAP）、PAPP-A和PlGF的聯(lián)合預測模型，當假陽性率為10%時，早發(fā)型（風險值截斷值為1∶269）和晚發(fā)型（風險值截斷值為1∶67）子癇前期的檢出率分別為96.3%和76.6%。Poon等[24]的回顧性研究表明，當假陽性率為10%時，早發(fā)型和晚發(fā)型子癇前期的檢出率分別為96%和77%。也有文獻報道，孕早期聯(lián)合孕婦特點、PAPP-A、PIGF、子宮動脈多普勒PI和MAP能識別出超過90%的早發(fā)型子癇前期[27]；而孕早期聯(lián)合AFP、PlGF、PAPP-A和游離β-hCG可有效篩查唐氏綜合征[28]。因此，孕早期唐氏綜合征三聯(lián)篩查（PAPP-A、β-hCG 和AFP）的普及對早發(fā)型子癇前期的孕早期識別具有重要的臨床意義。

3　結語

綜上所述，由于預測指標敏感度和特異度的限制，沒有有效的證據(jù)支持單一檢測指標對預測子癇前期有特別優(yōu)勢，雖然尿激肽釋放酶總體上具有較高的敏感度和特異度，但仍需進一步的研究觀察；孕早期采用多種檢測指標聯(lián)合模型綜合評估子癇前期的發(fā)生風險具有良好的應用前景，對臨床實踐進行子癇前期的干預和預防性治療具有指導意義。

近年隨著產科醫(yī)生及孕婦對孕期微量元素的關注，孕婦外周血中維生素D水平缺乏與子癇前期的發(fā)生關系密切[29]。2015年Jadli等[30]基于精準醫(yī)學模式下對子癇前期預測指標進行了更新，細胞膜微粒（MPs）、miRNA、mRNA、肽素等蛋白類物質參與子癇前期形成不同的生理過程，其含量變化可在孕婦外周血中進行檢測并且與子癇前期的發(fā)生關系密切。隨著生物信息工程的發(fā)展以及精準醫(yī)學的建立，期望將來能夠建立理想的預測模型，為子癇前期風險孕婦孕期合理的管理提供依據(jù)，改善母兒圍生結局。

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[本文編輯秦娟]

Progress of Pre-eclampsia Prediction Index in Clinical Application

XU Ya-ling，CHANG Ying，CHEN Xu.Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China（XU Ya-ling）；Tianjin Central Hospital of Obstetrics and Gynecology，Tianjin 300100，China （CHANG Ying，CHEN Xu）
Corresponding author：CHEN Xu，E-mail：chenxu2665@126.com

【Abstract】Pre-eclampsia is closely associated with increased maternal and perinatal mortality and morbidity.Early recognition of women at risk of pre-eclampsia can effectively strengthen the management of the pregnancy.The tests used to predict pre-eclampsia include clinical history,examination findings,laboratory and haemodynamic tests.In general,tests in early pregnancy for predicting later development of pre-eclampsia have better specificity than sensitivity,as body mass index greater than 34 kg/m2,alpha-fetoprotein,fibronectin and uterine artery doppler(bilateral notching)all have specificities above 90%.Only uterine artery doppler resistance index and combinations of indices have a sensitivity of over 60%.Test such as kallikreinuria not used in clinical practice,has shown high sensitivity above 80%,without compromising specificity,and require further investigation.At present,the clinical practice of pre-eclampsia prediction is the joint application of several parameters, not a check project with sufficient accuracy can be used independently.

【Keywords】Pre-eclampsia；Body mass index；Blood pressure；alpha-fetoproteins；Fibronectins；Ultrasonography，Doppler；Sensitivity and specificity

通信作者：陳敘，E-mail：chenxu2665@126.com

收稿日期：（2016-01-12）