瞬時(shí)彈性成像技術(shù)用于診斷肝纖維化的評(píng)價(jià)

胡志勇　肖紹樹　周學(xué)斌

?

·綜述·

瞬時(shí)彈性成像技術(shù)用于診斷肝纖維化的評(píng)價(jià)

胡志勇肖紹樹周學(xué)斌

瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(transient elastography，TE)是一門基于超聲波或磁共振的瞬時(shí)彈性成像改變?cè)u(píng)估肝臟硬度(liver stiffness measurement，LSM)，從而診斷肝纖維化及其程度的新技術(shù)。可以使50%～60%的患者避免肝穿刺[1-3]，由于其無創(chuàng)傷性，操作簡(jiǎn)單，可重復(fù)性等特點(diǎn)，在肝纖維化診斷領(lǐng)域得到普遍認(rèn)可。本文現(xiàn)就瞬時(shí)彈性成像技術(shù)用于診斷肝纖維化的評(píng)價(jià)作如下概述。

一、慢性乙型肝炎

對(duì)慢性乙型肝炎患者,評(píng)估肝纖維化的程度不僅是確定抗病毒和抗纖維化治療的重要依據(jù)，也是對(duì)抗病毒和抗纖維化療效評(píng)價(jià)的重要指標(biāo)。Marcellin等[4]進(jìn)行的多中心前瞻性研究對(duì)202例有活檢病理結(jié)果的患者檢查L(zhǎng)SM，當(dāng)將F2及F4臨界值分別定義為≥7.2和≥11.0 kPa時(shí)，曲線下面積(AUROCs)分別為0.81及0.93，當(dāng)以11.0及18.2 kPa作為肝硬化臨界值，其陽性預(yù)測(cè)值/陰性預(yù)測(cè)值(pprs/Nppvs)分別為38%/99%和67%/96%，提示11.0～18.2 kPa可作為排除及診斷肝硬化的界值。一項(xiàng)納入了18項(xiàng)研究，共計(jì)2 772例慢性乙型肝炎患者的薈萃分析顯示≥F2、F3～F4及F4臨界值分別為7.9 kPa、8.8 kPa及11.7 kPa。以LSM值11.7 kPa作為診斷肝硬化的臨界值，其敏感性為84.6%，特異性為81.5%[5]。

2015年WHO發(fā)布的《慢性HBV感染預(yù)防管理與治療指南》推薦，對(duì)于慢性HBV感染可用TE技術(shù)來評(píng)價(jià)肝纖維化。顯著肝纖維化(METAVIR≥2)臨界值為7～8.5 kPa，其敏感性及特異性分別為76%(71%～80%)及82%(75%～87%)，陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值分別為74%(69%～78%)及84%(80%～87%)[6]。

國(guó)外報(bào)道經(jīng)過12個(gè)月的恩替卡韋抗病毒治療后，肝臟彈性值從11.25 kPa降至7.8 kPa，肝臟硬度均值明顯下降[7-8]。國(guó)內(nèi)郭風(fēng)彩等[9]研究了47例慢性乙型肝炎代償期肝硬化患者通過恩替卡韋抗病毒治療2年后，肝纖維化半定量值計(jì)分值HBeAg陽性組治療前3.35±1.46、治療后2.05±1.09，HBeAg陽性組治療前4.07±1.66.治療后2.07±0.95。肝臟彈性值(kPa)，HBeAg陽性組治療前29.17±7.82，治療后19.82±2.36，HBeAg陰組治療前30.06±8.25，治療后20.51±3.95。研究結(jié)果顯示，HBeAg陽性組與HBeAg陰性組在恩替卡韋抗病毒治療后肝臟彈性值、肝纖維化程度均較治療前有明顯改善(均P<0.01)。

二、慢性丙型肝炎

對(duì)于丙型肝炎患者，評(píng)估肝纖維化對(duì)疾病預(yù)后判斷及抗病毒和抗纖維化治療方案的選擇非常重要。Ziol等[10]對(duì)327例丙型肝炎患者(251例)有效進(jìn)行了臨床研究。為不同纖維化分期(兩位醫(yī)生利用METAVIR半自動(dòng)評(píng)分系統(tǒng)得到)對(duì)應(yīng)的彈性模量。研究結(jié)果表明，瞬時(shí)彈性成像得到的肝臟彈性模量測(cè)量結(jié)果與纖維化分期高度相關(guān)(Keadoll相關(guān)系數(shù)=0.55，P<0.01)。對(duì)于不同的纖維化分期，其受試者工作特性(receiver-operat-ting characteristics，ROC)曲線下的面積，比較不同容積肝活組織標(biāo)本的研究結(jié)果表明，大的肝活組織標(biāo)本對(duì)應(yīng)的彈性測(cè)量結(jié)果更好。容積較小的肝活組織標(biāo)本，可能引起纖維化分期的錯(cuò)誤，從而導(dǎo)致FibroScan的效果可能被低估。根據(jù)ROC曲線和jack-Knife的正交檢測(cè)，得到F≥2，F(xiàn)≥3和F=4階段對(duì)應(yīng)最佳的彈性模量閾值為8.7、9.6和14.5 kPa，并且具有很高的靈敏度與特異性，以及高的似然比。汪月娥等[11]運(yùn)用Meta分析，通過FMIS西文生物醫(yī)學(xué)期刊文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫找到有關(guān)TE在慢性丙型肝炎肝纖維化和肝硬化的預(yù)測(cè)診斷方面的全文文獻(xiàn)(2003年1月至2013年8月31日)。采用診斷性試驗(yàn)準(zhǔn)確性質(zhì)量評(píng)估工具(QUADAS)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估，采用Stata統(tǒng)計(jì)軟件擬合雙變量混合效應(yīng)模型評(píng)價(jià)TE慢性丙型肝炎肝纖維化和肝硬化的準(zhǔn)確性。結(jié)果，共納入27篇文獻(xiàn)5 937例受試者，擬合雙變量結(jié)果顯示，TE診斷明顯肝纖維化的靈敏度、特異性、陽性似然比、陰性似然比、診斷比校比、受試者工作特征曲線下面積(AUROC)分別為0.75(95%CI：0.70～0.80)、0.84(95%CI：0.78～0.88)、4.70(95%CI：3.60～6.20)、0.29(95%CI:0.24～0.36)、16.00(95%CI:12.00～22.00)、0.86(95%CI:0.83～0.89)，TE診斷肝硬化的靈敏度、特異性、陽性似然比、陰性似然比、診斷比數(shù)比、AUROC分別為0.86(95%CI：0.82～0.89)、0.89(95%CI：0.86～0.92)、8.10(95%CI：6.30～10.40)、0.16(95%CI：0.12～0.20)、51.00(95%CI：35.00～76.00)、0.94(95%CI：0.91～0.96)。結(jié)論認(rèn)為，TE對(duì)慢性丙肝肝硬化診斷價(jià)值較好，但對(duì)慢性肝纖維化診斷價(jià)值不高，需要更多高質(zhì)量的研究證實(shí)。WHO與2014年發(fā)布的《慢性丙型肝炎的診治管理規(guī)范》推薦，慢性HCV感染者顯著肝纖維化(METAVIR≥2)的LSM臨界值為7～8.5 kPa，其敏感性及特異性分別為79.5%(74%～84%)及83%(77%～88%)；肝硬化(METAVIR F4)的LSM臨界值為11～14 kPa，其敏感性及特異性分別為89%(84%～92%)及91%(59%～93%)[12]。

三、脂肪性肝病

脂肪性肝病包括非酒精性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)和酒精性肝病(alcoholic fatty liver disease，ALD)。2010年，F(xiàn)ibroScan基于LSM診斷平臺(tái)新增同時(shí)檢測(cè)肝細(xì)胞脂肪變的功能，主要是利用超聲波在脂肪組織中傳播出現(xiàn)顯著衰減的特征，通過受控衰減參數(shù)(controlla attenuation parameter，CAP)定量檢測(cè)肝脂肪變。Yoneda等[13]研究了67例NAFLD患者結(jié)果顯示，LSM診斷肝纖維化≥F1(有肝纖維化)≥F2(顯著肝纖維化)，≥F3(進(jìn)展期肝纖維化)以及≥F4(肝硬化)的最佳臨界值分別為5.6 kPa、6.7 kPa、8.0 kPa及17.0 kPa，并且LSM定量評(píng)估NAFLD患者肝纖維化程度的診斷價(jià)值高于現(xiàn)有的血清學(xué)組合。Wong等[14]研究了246例NAFLD其中間隔纖維化(F3)31例，肝硬化(F4)25例，該研究結(jié)果顯示LSM診斷≥F2、≥F3及≥F4的最佳臨界值分別為7.0 kPa、8.7 kPa及10.3 kPa，LSM的診斷價(jià)值同樣高于現(xiàn)有的多種無創(chuàng)評(píng)估模型。鑒于LSM<7.9 kPa時(shí)足以排除進(jìn)展期肝纖維化(≥F3)，而>9.6 kPa則有較大把握診斷進(jìn)展期肝纖維化，為此只需建議LSM介于7.9～9.6 kPa灰色區(qū)域的NAFLD患者進(jìn)行肝臟活組織檢查。

酒精性肝病患者，尤其是早期患者，病理改變主要為肝竇纖維化，脂肪變及顯著的肝臟炎癥，可影響LSM值對(duì)肝纖維化的評(píng)估。戒酒可使LSM值下降，通常在戒酒7 d時(shí)下降明顯，可能與肝臟炎癥消退有關(guān)。

四、FibroTouch與FibroScan比較

FibroTouch與FibroScan兩種瞬時(shí)彈性測(cè)定儀檢測(cè)肝纖維化評(píng)價(jià)如何，歐曉娟等[15]對(duì)211例慢性乙型肝炎肝硬化患者及進(jìn)行了肝臟硬度彈性值的研究，并以FibroScan檢測(cè)儀為對(duì)照研究，其方法是分別用FibroScan(A組)，F(xiàn)ibroTouch超聲定位點(diǎn)(B組)和FibroScan相同定位點(diǎn)(C組)兩種儀器檢測(cè)肝纖維化程度、比較兩種儀器檢測(cè)結(jié)果的一致性；并對(duì)慢性乙型肝炎、肝硬化代償期兩組患者的硬度值比較。結(jié)果A組、B組、C組211例患者肝纖維化程度檢測(cè)值分別為5.30(4.30，8.65)和6.10(4.70，8.90)，5.70(4.50，8.00)，將結(jié)果進(jìn)行了配對(duì)檢測(cè)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，采用Person相關(guān)分析，相關(guān)系數(shù)均為70.8(P<0.05)。兩種儀器檢測(cè)結(jié)果相關(guān)性良好。慢性乙型肝炎、肝硬化代償期兩組硬度值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。FibroTouch與FibroScan兩種瞬時(shí)彈性測(cè)定儀成功率為100%和97%。結(jié)論認(rèn)為FibroTouch與FibroScan兩種瞬時(shí)彈性測(cè)定儀檢測(cè)肝纖維化程度一致性良好。FibroTouch儀器成功率高于FibroScan。袁利超等[16]研究了FibroTouch與FibroScan和肝臟病理分期的相關(guān)性，其方法是對(duì)75例慢性乙型肝炎患者分別用FibroTouch和FibroScan兩種儀器同時(shí)測(cè)定肝纖維化程度，比較兩種儀器檢測(cè)結(jié)果的一致性；選擇46例患者進(jìn)行肝活組織病理學(xué)檢查，比較FibroTouch結(jié)果與病理組織分期的一致性。計(jì)量資料采用配對(duì)t檢驗(yàn)和Pearson相關(guān)性分析。FibroTouch與FibroScan兩種儀器檢測(cè)75例患者肝纖維化程度分別為7.8±5.7和8.0±5.8，將結(jié)果進(jìn)行配對(duì)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.17，P=0.8616)；采用Pearson相關(guān)性分析，相關(guān)系數(shù)為0.9949(P<0.05)，提示兩種檢測(cè)結(jié)果呈正相關(guān)。以肝組織病理纖維化分期結(jié)果為依據(jù)，F(xiàn)ibroTouch診斷肝纖維化≥S1的ROC曲線下面積為0.941；診斷肝纖維化MS3的ROC曲線下面積為0.908；診斷肝纖維化≥S4ROC曲線下面積為0.911.結(jié)論認(rèn)為，F(xiàn)ibroTouch檢測(cè)肝纖維化程度價(jià)值較高，與FibroScan及肝組織纖維化分一致性較好。

五、影響因素和局限性

肝臟炎癥，在慢性肝炎急性發(fā)作期，ALT升高時(shí)，可使LSM檢測(cè)值升高，在肝纖維化分期F≤2時(shí)影響更明顯[17]。Oliver等[18]對(duì)297例慢性乙型肝炎研究顯示12例急性乙型肝炎患者中，9例患者LSM高于11.9 kPa，但在24周時(shí)ALT正常后，無一例患者LSM高于11.9 kPa。TBil升高時(shí)，LSM值會(huì)顯著升高。Chen等[19]研究了315例慢性乙型肝炎F4患者正常膽紅素界值為10.6～11.9 kPa，異常膽紅素界值為9.1～29.2 kPa。人體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)增高以及腹壁皮下脂肪層增厚等可能會(huì)降低FibroScan檢測(cè)的成功率，并可能對(duì)M探頭檢測(cè)CAP和LSM結(jié)果的準(zhǔn)確性有影響。近年來，已有學(xué)者用TE技術(shù)對(duì)NAFLD患者肝纖維化程度進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)BMI>30 kg/m3時(shí)，檢測(cè)失敗率可達(dá)22%～25%，不同的研究對(duì)檢測(cè)結(jié)果的評(píng)估也不完全一致。Gaia等[20]現(xiàn)肝臟嚴(yán)重脂肪變的NAFLD患者的肝纖維化為F3時(shí)，檢測(cè)結(jié)果與肝臟輕度脂肪變、肝纖維化為F1的LSM值相仿。當(dāng)LSM臨界值為8 kPa時(shí)，75%患者的肝纖維化被低估。因此，對(duì)于BMI>30 kg/m3的患者，用XL探頭可提高檢測(cè)成功率，因?yàn)閄L探頭直徑大，中心頻率低及振幅高，可檢測(cè)的深度為3.5～7.5 cm[21]。此外，TE是一維的檢查技術(shù)，缺乏二維超聲圖像的引導(dǎo)，并且需要專用的機(jī)器和檢查探頭。其次，TE不能應(yīng)用于肝前有腹水的患者，在肋間隙過窄及肥胖的患者中應(yīng)用也受限制[22]。

[1]Kim BK，Kim HS，Park JY，et al. Prospective validation of ELF test in comparison with Fibroscan and predict liver fibrosis in Asian subjects with chronic hepatitis B. PLoS One，2012，7：e41964.

[2]Chan HL，Wong GL，Choi PC，et al. Alanine aminotransferase-based algorithms of liver stiffness measurement by transientelastography(Fibroscan)for liver fibrosis in chronic hepatitis B. J Viral Hepatol，2009，16：36-44.

[3]Pinzani M，Vizzutti F，Arena U，et al. Technology insight:noninvasive assessment of liver fibrosis by biochemical scores and elastography.Nat Clin Pract Gastroenterol Hapatol，2008，5：95-106.

[4]Marcelin P，Ziol M，Bedossa P，et al.Non-invasive assessment of liver fibrosis by stiffness measurement in patients with chronic hepatitis B.Liver Int，2009，29：242-247.

[5]Chon YE，Choi EH，Song KJ，et al.Performance of transient elastography for the staging of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B:a meta-analysis. PloS One，2012，7：e44930.

[6]Guidelines for the Prevention, Care and treatment of persons with chronic hepatitis B infection. Geneva: World Health Organization，2015.

[7]Enomoto M，Mori M，Ogawa T，et al.Usefulness of transient elastography for assessment of liver fibrosis in chronic hepatitis B:Regression of liver stiffness during entecavir therapy.Hepatol Res，2010，40：853-861.

[8]Chang TT，Liaw YF，Wu SS，et al.Long-sterm entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B.Hepatology，2010，52：886-893.

[9]郭鳳彩，濮翔科，龔箐，等.瞬時(shí)彈性掃描儀在評(píng)價(jià)恩替卡韋治療乙型肝炎代償期肝硬化患者中的應(yīng)用.中華傳染病雜志，2012，30：555-557.

[10]Ziol M，Handra-Luca A，Kettaneh A，et al.Noninvasive assessment of liver fibrosis by measurement of stiffness in patients with chronic hepatitis C.Hepatology，2005，41(1)：48-54.

[11]汪月娥，張?zhí)灬裕肚彗?，?瞬時(shí)彈性成像技術(shù)對(duì)慢性丙型肝炎肝纖維化和肝硬化患者診斷價(jià)值的Meta分析.中華傳染病雜志，2014，32：616-621.

[12]Guidelines for the Screening.Care and treatment of persons with hepatitis C infection. Geneva: World Health Organization，2014.

[13]Yoneda M，F(xiàn)ujita K，et al.Transient elastography in patients with non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD).Gut，2007，56：1330-1331.

[14]Wong VW, Vergniol J，Wong GL，et al.Diagnosis of fibrosis and cirrhosis using liver stiffness measurement in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology，2010，51：454-462.

[15]歐曉娟，王曉明，吳曉寧，等.FibroTouch與FibroScan在慢性乙型肝炎患者纖維化評(píng)估中的比較.中華肝臟病雜志，2015，23：103-106.

[16]鄭劍，楊麗新，吳濤，等.瞬時(shí)彈性成像與實(shí)時(shí)組織彈性成像評(píng)估肝纖維化的比較.中國(guó)肝臟病雜志，2014，22: 731-734.

[17]Verveer C，Zondervan PE，ten Kate FJ，ea al.Evaluation of trasient elastography for fibrosis assessment compared with large biopsies in chronic hepatitis B and C. Liver Int，2012，32：622-628.

[18]Oliveri F，Coco B，Ciccorossi P，et al.Liver Stiffiness in the hepatitis B virus Carrier:a non-invasive marker of liver disease influnced by the patterm of transaminases.World J Gastroenterol，2008，14：6154-6162.

[19]Chan HL，Wang GL，Choi PC，et al.Alanine aminotransferase-based algorithms of liver stiffness measurement by transient elastography(Fibroscan)for liver fibrosis in chronic hepatitis B.J Viral Hepat，2009，16：36-44.

[20]Gaia S，Carenzi S，Barilli AL，et al.Reliability of transient elastography for the detection of fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease and chronic viral hepatitis. J Hepatol，2011，54：64-71.

[21]Roulot D，Costes JL，Buyck JF，et al.Transient elastography as a screening tool for liver fibrosis cirrhosis in a community-based population aged over 45 years.Gut，2011，60：927-984.

[22]羅建文，邵金華，白凈，等.瞬時(shí)彈性成像技術(shù)用于肝纖維化的無創(chuàng)評(píng)價(jià).中華肝臟病雜志，2006，14：395-397.

(本文編輯：張苗)

435005湖北省黃石市五醫(yī)院消化內(nèi)科(胡志勇，肖紹樹)；大冶市人民醫(yī)院消化內(nèi)科(周學(xué)斌)

周學(xué)斌，Email：2050174258@qq.com

2016-03-31)