成人慢性乙型肝炎抗病毒治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析

范曄　于樂(lè)成

?

·熱點(diǎn)論壇·

成人慢性乙型肝炎抗病毒治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析

范曄于樂(lè)成

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染仍是一個(gè)重大的全球性健康問(wèn)題。近20多年來(lái)，關(guān)于慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)抗病毒治療的研究眾多，但研究對(duì)象、樣本量、對(duì)照組、治療方案、檢測(cè)手段及評(píng)估指標(biāo)等各不相同，導(dǎo)致療效、耐藥情況及不良反應(yīng)報(bào)道差異較大。新近Lok教授等[1]對(duì)成人CHB抗病毒治療的現(xiàn)狀進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析，以期更清晰地識(shí)別不同研究中患者特點(diǎn)及評(píng)估指標(biāo)等的差異，了解現(xiàn)有研究的局限性，解讀其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別，更好地把握抗病毒治療的適應(yīng)證、方案及今后的研究方向。特介紹如下。

一、背景

雖然HBV疫苗已使用近30年，但慢性HBV感染的全球患病率僅從1990年的4.2%下降至2005年的3.7%。而全球慢性感染者的絕對(duì)數(shù)已從1990年的2.23億增加至2005年的2.4億。在美國(guó)，1999～2006年國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)檢查調(diào)查(the National Health and Nutrition Examination Survey，NHNES)數(shù)據(jù)顯示，慢性HBV感染患病率約為0.27%。但NHNES對(duì)來(lái)自地方流行區(qū)的移民采樣不足，實(shí)際上有220萬(wàn)美國(guó)居民(而不是73萬(wàn))可能罹患慢性HBV感染[2]。

慢性HBV感染的自然史包括免疫耐受期、 HBeAg陽(yáng)性免疫活動(dòng)期、非活動(dòng)期和HBeAg陰性免疫活動(dòng)期。免疫耐受期特點(diǎn)是HBeAg陽(yáng)性、血清ALT水平正常、HBV DNA水平高(常遠(yuǎn)高于20 000 IU/mL)。免疫活動(dòng)期也叫HBeAg陽(yáng)性或陰性慢性肝炎，其特點(diǎn)是肝炎活動(dòng)，ALT間歇性或持續(xù)性升高，HBV DNA常大于2 000 IU/mL。非活動(dòng)期的特點(diǎn)HBeAg陰性，抗-HBe陽(yáng)性，未合并其他肝病時(shí)ALT正常，HBV DNA低于檢測(cè)下限或水平很低，通常低于2 000 IU/mL。雖然并非所有患者都經(jīng)歷以上四階段，且對(duì)每階段HBV免疫應(yīng)答的特征尚未充分了解，但在處理慢性HBV感染時(shí)，此分類(lèi)法提供了一種有用的架構(gòu)。

目前有普通干擾素α(standard interferon alpha，ST-IFNα)、聚乙二醇化干擾素(pegylated interferon alpha，Peg-IFNα)、拉米夫定(lamivudine，LAM)、替比夫定(telbivudine，LdT)、恩替卡韋(entecavir，ETV)、阿德福韋酯(adefovir，ADV)和替諾福韋酯(tenofovir，TDF)等七種藥物被批準(zhǔn)用于治療慢性HBV感染。有些研究也應(yīng)用恩曲他濱(emtricitabine，ETB)和TDF組成的復(fù)方制劑進(jìn)行治療。這些藥物抑制HBV復(fù)制，改善肝炎，但不能根除HBV。干擾素療程有限定，而核苷(酸)類(lèi)似物一般需要長(zhǎng)期服用，這與不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加、耐藥、依從性下降以及治療成本增加等因素相關(guān)。因此，有必要根據(jù)循證指南幫助決定何時(shí)開(kāi)始治療、最合適的治療藥物以及安全停藥的時(shí)機(jī)[1]。

二、方法要點(diǎn)

關(guān)注的臨床結(jié)局包括肝硬化、肝功能失代償、肝細(xì)胞癌(HCC)和全因病死率。在無(wú)法獲得此類(lèi)數(shù)據(jù)時(shí)，則評(píng)估中間結(jié)果(替代結(jié)果)，特別是HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的持久性、 HBsAg的消失、HBV DNA的持久抑制以及ALT的正?；?/p>

檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)包括處理中的Medline數(shù)據(jù)庫(kù)(Medline In-Process)、其他非索引引用數(shù)據(jù)庫(kù)(Other Non-Indexed Citations)、MEDLINE、EMBASE、Cochrane對(duì)照試驗(yàn)中心注冊(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù)和Scopus數(shù)據(jù)庫(kù)等。通過(guò)嚴(yán)格的程序提取這些數(shù)據(jù)庫(kù)中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)和對(duì)照觀察研究(controlled observational studies，COSs)。時(shí)間跨度為1988年至2014年9月16日。納入診斷為慢性HBV感染且接受抗病毒治療的年齡>18歲的成人。排除急性HBV感染、合并HCV或HDV或HIV感染、妊娠、糖皮質(zhì)激治療、化療、免疫抑制治療、移植和血液透析等患者，以及無(wú)對(duì)照組的研究。

三、臨床問(wèn)題與對(duì)應(yīng)的檢索結(jié)果

初檢共獲得2439篇文獻(xiàn)，符合要求的全文文獻(xiàn)為50篇，另通過(guò)手工檢索獲得23項(xiàng)研究報(bào)告，因此共納入73項(xiàng)研究進(jìn)行分析。僅問(wèn)題1、2、3和5有包含所列臨床結(jié)果的對(duì)照研究可供分析。問(wèn)題4、6和7僅有非對(duì)照研究可供分析。

(一)問(wèn)題1：免疫活動(dòng)期慢性HBV感染者抗病毒治療的有效性

59項(xiàng)研究(15項(xiàng)RCTs和44項(xiàng)COSs)評(píng)估抗病毒治療并報(bào)道了臨床結(jié)果。42項(xiàng)研究比較的是抗病毒治療組與對(duì)照組，18項(xiàng)研究比較的是兩種抗病毒治療。

1. 慢性HBV感染者抗病毒治療的有效性

42項(xiàng)研究共包括62 731例患者。16項(xiàng)比較IFN和未治療組，16項(xiàng)比較LAM與未治療組，7項(xiàng)比較ETV與未治療組，1項(xiàng)比較LdT和TDF與安慰劑組，3項(xiàng)比較多種口服抗病毒藥物與對(duì)照組。11項(xiàng)只納入代償期肝硬化患者，5項(xiàng)只納入慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure，AOCLF)患者，2項(xiàng)只納入失代償期肝病患者，3項(xiàng)只納入CHB重度急性加劇的患者，21項(xiàng)納入穩(wěn)定的CHB患者。RCTs的偏倚風(fēng)險(xiǎn)為低到中等，而大部分COSs有較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

7項(xiàng)RCTs包括3 463名受試者，平均隨訪(fǎng)28個(gè)月。與對(duì)照組相比，抗病毒治療可顯著降低發(fā)生失代償性肝病(1 RCT，RR=0.4)和肝硬化(1 RCT，RR=0.4)的整體風(fēng)險(xiǎn)。未發(fā)現(xiàn)全因病死率(4 RCTs，RR=0.5)或HCC發(fā)生率(3 RCTs，RR=0.6)有顯著差異。證據(jù)質(zhì)量低到中等。

35項(xiàng)COSs包括59 201例患者，平均隨訪(fǎng)60個(gè)月。薈萃分析顯示，與對(duì)照組相比，抗病毒治療可降低HCC(23項(xiàng)研究，RR=0.5)、全因病死率(23項(xiàng)研究，RR=0.6)和肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)(4項(xiàng)研究，RR=0.6)，但未顯著減少發(fā)生失代償期肝病的風(fēng)險(xiǎn)(6項(xiàng)研究，RR=0.7)。證據(jù)質(zhì)量總體為低質(zhì)量，但這些研究包括大量隨訪(fǎng)時(shí)間較長(zhǎng)的患者，因而獲得了精確的窄范圍95%可信區(qū)間(CIs)。

2. 病情穩(wěn)定的CHB亞組患者抗病毒治療的有效性

21項(xiàng)研究共納入54 719例病情穩(wěn)定的CHB患者，代償期肝硬化患者比例為0～91%。只有1項(xiàng)RCT顯示抗病毒治療可減少發(fā)生失代償期肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)，但有11項(xiàng)COSs顯示抗病毒治療可減少HCC發(fā)生。沒(méi)有研究顯示可減少全因病死率。

3. 慢性HBV感染伴代償期肝硬化患者抗病毒治療的有效性

1項(xiàng)RCT[3]納入222例肝硬化患者，隨訪(fǎng)53個(gè)月，與對(duì)照組相比，LAM降低了全因病死率(RR=0.1，中等質(zhì)量證據(jù))。

10項(xiàng)COSs納入代償期肝硬化患者(平均隨訪(fǎng)60個(gè)月)，抗病毒治療降低了HCC(10項(xiàng)，RR=0.6)、失代償期肝病(2項(xiàng)，RR=0.5)和全因病死率(3項(xiàng)，RR= 0.5)的風(fēng)險(xiǎn)。

5項(xiàng)COSs平均隨訪(fǎng)84個(gè)月，與不治療組相比，IFNα可顯著減少HCC風(fēng)險(xiǎn)(5項(xiàng)，RR=0.6)，但未減少全因病死率(1項(xiàng)，RR=0.7)或失代償期肝病(1項(xiàng)，RR=0.7)的風(fēng)險(xiǎn)。

4項(xiàng)COSs平均隨訪(fǎng)45個(gè)月，與無(wú)治療組相比，LAM顯著減少HCC(4項(xiàng)，RR=0.6)、全因病死率(1項(xiàng)，RR=0.4)和失代償期肝病(1項(xiàng)，RR=0.3)的風(fēng)險(xiǎn)。

1項(xiàng)隊(duì)列研究[4]共納入1 980例肝硬化患者，平均隨訪(fǎng)52個(gè)月。與對(duì)照組相比，ETV可減少HCC(RR=0.3)和死亡(RR=0.6)的風(fēng)險(xiǎn)。

4. 慢性HBV感染伴失代償期肝硬化患者抗病毒治療的有效性

2項(xiàng)COSs隨訪(fǎng)29個(gè)月，與對(duì)照組相比，LAM減少了全因病死率(RR=0.5)。

5. 慢性HBV感染伴AOCLF患者抗病毒治療的有效性

1項(xiàng)對(duì)26名患者隨訪(fǎng)1年的RCT顯示[5]，TDF可減少全因病死率(RR=0.5，中等質(zhì)量證據(jù))。4項(xiàng)COSs平均隨訪(fǎng)26個(gè)月，與對(duì)照組相比，抗病毒治療可減少全因病死率(RR=0.7)。同樣，評(píng)估個(gè)體治療的研究發(fā)現(xiàn)，LAM(RR=0.8)、ETV(RR=0.7)和LdT(RR=0.4)治療也可降低病死率。

6. 慢性HBV感染伴重度急性加重的患者抗病毒治療的有效性

平均隨訪(fǎng)超過(guò)12個(gè)月的3項(xiàng)COSs的薈萃分析顯示，與對(duì)照組比，抗病毒治療并未顯著降低全因病死率(RR=0.9)。這與評(píng)估LAM(RR=0.5)和ETV(RR=0.9)等單藥治療的結(jié)果是一致的。

7. 頭對(duì)頭比較單個(gè)抗病毒藥物療效的研究

共納入比較兩種抗病毒藥物療效的研究18項(xiàng)，其中8項(xiàng)為RCTs(2,318例患者)，10項(xiàng)為COSs(6 737例患者)。大部分RCTs因存在隨機(jī)方法不清晰、分配隱藏、盲法和失訪(fǎng)，導(dǎo)致偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高。COSs也存在隊(duì)列選擇特征描述不清，結(jié)果認(rèn)定和隨訪(fǎng)不充分等限制。

有5項(xiàng)研究共納入3 300例慢性HBV感染伴代償期肝硬化患者，平均隨訪(fǎng)22個(gè)月。其中1項(xiàng)RCT[6]比較ADV與LAM，4項(xiàng)COSs分別比較ETV與LAM、ETV與LdT、LAM與TDF以及LAM與LdT。但只有1項(xiàng)研究顯示[7]，ETV與LAM相比，在減少全因病死率方面具有顯著差異(RR=0.4，極低質(zhì)量證據(jù))。

有4項(xiàng)研究納入607例慢性HBV感染伴失代償期肝硬化患者，平均隨訪(fǎng)28個(gè)月。其中3項(xiàng)RCTs分別比較ETV與ADV、ADV與LAM以及LdT與LAM，1項(xiàng)隊(duì)列研究比較ETV與LAM。比較ETV和ADV療效的1項(xiàng)RCT[8]顯示，ETV治療可降低HCC風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.4)。而比較ETV和LAM的1項(xiàng)隊(duì)列研究[9]顯示，ETV可降低全因病死率(RR=0.4)。

有3項(xiàng)隊(duì)列研究共納入508例AOCLF患者，平均隨訪(fǎng)32個(gè)月，結(jié)果顯示，ETV與LAM相比，對(duì)全因病死率并無(wú)顯著影響。

有2項(xiàng)隊(duì)列研究共納入320例CHB重度急性加重的患者，平均隨訪(fǎng)32個(gè)月，結(jié)果顯示，ETV與LAM相比，對(duì)病死率并無(wú)顯著影響。

(二)問(wèn)題2：免疫耐受期慢性HBV感染者抗病毒治療的有效性

2項(xiàng)研究評(píng)估了HBeAg陽(yáng)性且ALT水平正常的患者的抗病毒治療。

1項(xiàng)RCT[10]比較了TDF治療64例患者與TDF聯(lián)合ETB治療62例患者192周的效果。結(jié)果顯示，TDF+ETB較單用TDF能更顯著地抑制病毒(RR=1.4，中等質(zhì)量證據(jù))，但并不增加HBeAg消失(RR=0.3)、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換(RR=0.1)或HBsAg清除(RR=1.0)。由于評(píng)估病毒抗原的指標(biāo)屬于間接性，缺乏精確性，因此屬于低質(zhì)量證據(jù)。

1項(xiàng)隊(duì)列研究[11]納入68例HBeAg陽(yáng)性產(chǎn)后女性，Peg-IFNα和ADV治療組與對(duì)照組相比可顯著提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(RR=41.8)和HBeAg消失率(RR=20.3)。鑒于觀察性研究的本質(zhì)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)以及不精確性，該研究為極低質(zhì)量證據(jù)。

(三)問(wèn)題3：HBeAg陽(yáng)性患者血清學(xué)轉(zhuǎn)換后終止與繼續(xù)抗病毒治療的比較

有2項(xiàng)COSs[12,13]比較了CHB發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后停止治療(61例)與繼續(xù)抗病毒治療(128例)的差異。發(fā)生 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換前的持續(xù)治療時(shí)間中位數(shù)為21個(gè)月(1～120個(gè)月)，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后鞏固治療的持續(xù)時(shí)間中位數(shù)為12個(gè)月(1～55個(gè)月)，停止治療后的中位數(shù)隨訪(fǎng)時(shí)間為40個(gè)月(圍2～120個(gè)月)。

極低質(zhì)量證據(jù)表明，與持續(xù)抗病毒治療相比，停止治療可導(dǎo)致病毒血癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加(RR=94.4)，但對(duì)ALT發(fā)作性升高無(wú)影響。1項(xiàng)研究[12]顯示，抗病毒治療中值6個(gè)月后HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為8%，另一研究[13]顯示5年內(nèi)累計(jì)發(fā)生率為9%。但均未報(bào)道最終臨床結(jié)果。由于偏倚風(fēng)險(xiǎn)增加，屬于間接評(píng)估，且具有不精確性，因此屬于極低質(zhì)量證據(jù)。

(四)問(wèn)題4：免疫活動(dòng)性慢性HBV感染HBeAg陰性成人患者停止與繼續(xù)抗病毒治療的比較

未能找到相關(guān)對(duì)照研究對(duì)此問(wèn)題進(jìn)行評(píng)估。一些非對(duì)照研究和間接證據(jù)顯示，停止治療后病毒復(fù)發(fā)率較高，但臨床復(fù)發(fā)率相對(duì)較低。

(五)問(wèn)題5：ETV與TDF的安全性比較

1項(xiàng)RCT和10項(xiàng)COSs對(duì)ETV和TDF治療進(jìn)行了比較。共有1,300名患者，平均隨訪(fǎng)18.6個(gè)月。薈萃分析顯示，ETV和TDF在腎功能安全特點(diǎn)或低磷血癥方面無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。但這些研究持續(xù)時(shí)間較短，沒(méi)有骨密度相關(guān)報(bào)道。

(六)問(wèn)題6：伴持續(xù)病毒血癥的慢性HBV感染者增加第二種藥物與持續(xù)單用ETV或TDF的比較

未發(fā)現(xiàn)關(guān)于該問(wèn)題的對(duì)照研究。非對(duì)照研究和間接證據(jù)顯示，增加第二種抗病毒藥物與持續(xù)單用ETV或TDF相比，收益很小或幾乎沒(méi)有受益。

(七)問(wèn)題7：慢性HBV感染伴代償期肝硬化及低水平病毒血癥(HBV DNA<2 000 IU/mL)患者的抗病毒治療

關(guān)于這類(lèi)患者抗病毒治療與否的結(jié)果如何，目前并無(wú)相關(guān)對(duì)照研究可資分析。一些非對(duì)照研究和間接證據(jù)對(duì)該問(wèn)題有所闡述。有1項(xiàng)研究專(zhuān)門(mén)檢查了這類(lèi)患者抗病毒治療的益處，發(fā)現(xiàn)可降低HCC的發(fā)生率，但該結(jié)果可能受到治療組和未治療組特征差異的干擾[14]。

由于相關(guān)研究的高度異質(zhì)性，以及針對(duì)每種臨床結(jié)果的研究報(bào)告較少，所以無(wú)法評(píng)估發(fā)表偏倚。

四、討論

這項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)估和薈萃分析針對(duì)的是美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)方法學(xué)和寫(xiě)作委員會(huì)為HBV指南提出的日常臨床實(shí)踐中對(duì)醫(yī)生和患者頗具挑戰(zhàn)性的七個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題?；诒狙芯康某扇寺訦BV感染的管理意見(jiàn)參見(jiàn)剛更新的AASLD指南[15]。問(wèn)題1、2、3和5已有充分的對(duì)照研究加以回答，但問(wèn)題4(免疫活動(dòng)期HBeAg陰性患者何時(shí)可停止治療？)、問(wèn)題6(單用ETV或TDF治療時(shí)HBV DNA未能降至檢測(cè)不出的水平，加用TDF或ETV是否有益？)和問(wèn)題7(HBV DNA低于2 000 IU/mL的代償期肝硬化是否抗病毒治療？)的證據(jù)仍然十分稀缺，僅有一些間接和非對(duì)照證據(jù)可供分析。不涉及既往HBV指南中已經(jīng)闡述的其他問(wèn)題，如哪些人群應(yīng)接受HBV感染篩查、接種乙型肝炎疫苗，抗病毒治療的臨床和實(shí)驗(yàn)室指征，哪些人群應(yīng)接受HCC監(jiān)測(cè)，未抗病毒治療者如何掌握監(jiān)測(cè)頻率等；也不包括各類(lèi)特殊人群的管理，因?yàn)橄嚓P(guān)對(duì)照研究數(shù)據(jù)很少。

支持抗病毒治療對(duì)臨床結(jié)果有益的證據(jù)僅限于代償期肝硬化、失代償期肝硬化或AOCLF等晚期肝病患者。這是因?yàn)槁訦BV感染通常為無(wú)痛性，導(dǎo)致患者常疏于早期治療。大多數(shù)RCTs針對(duì)的均是或多為無(wú)肝硬化患者，因而極少能提供最終臨床結(jié)果。欲要證明抗病毒治療能改善無(wú)肝硬化的慢性HBV感染者的臨床結(jié)果，必須對(duì)成千上萬(wàn)例患者隨訪(fǎng)多年，且不允許對(duì)照組接受治療直至研究完成。這是不道德、不可行的。因此，欲要證明抗病毒治療對(duì)無(wú)肝硬化的CHB患者有益，就必須依賴(lài)相關(guān)中間或替代指標(biāo)，例如HBV DNA抑制、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg轉(zhuǎn)陰以及肝硬化被阻抑甚至減輕。這些中間指標(biāo)代表著邁向最終臨床結(jié)果改善的一系列中間步驟。例如，HBV DNA抑制先于HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換又先于HBsAg消失；而HBsAg消失與HCC風(fēng)險(xiǎn)降低密切相關(guān)，尤其是HBsAg消失發(fā)生在肝硬化出現(xiàn)之前時(shí)。

對(duì)于免疫活動(dòng)期慢性HBV感染者，中到低質(zhì)量的證據(jù)支持抗病毒治療可減少慢性HBV感染相關(guān)不良結(jié)果，包括肝硬化進(jìn)展、肝功能失代償、HCC和全因病死率。由于COSs比RCTs納入了更多的患者(59 201對(duì)3 463例)和更長(zhǎng)的隨訪(fǎng)時(shí)間(60對(duì)28個(gè)月)，因此來(lái)自35項(xiàng)COSs的病死率和HCC數(shù)據(jù)是充分精確的，而來(lái)自7項(xiàng)RCTs的數(shù)據(jù)是不夠精確的?？共《局委煂?duì)HCC和病死率的顯著益處是由樣本量較大、隨訪(fǎng)時(shí)間較長(zhǎng)的COSs所證實(shí)的，而不是通過(guò)RCTs發(fā)現(xiàn)的。

對(duì)于免疫耐受期患者，低到極低質(zhì)量證據(jù)支持抗病毒治療可改善中間結(jié)果。有2項(xiàng)研究[10, 11]只納入免疫抑制期患者，評(píng)估中間結(jié)果有改善，盡管其改善率和改善程度低于免疫活動(dòng)期HBeAg陽(yáng)性患者。高水平HBV病毒血癥可增加肝硬化[16]、HCC[17]和肝臟相關(guān)病死率[18]風(fēng)險(xiǎn)，而處于免疫耐受期的患者病毒血癥水平最高，因此對(duì)這類(lèi)患者如何處理仍有待進(jìn)一步研究。

對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者在核苷(酸)類(lèi)藥物治療期間獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，有2項(xiàng)COSs比較了停止和繼續(xù)治療對(duì)病毒復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響。極低質(zhì)量證據(jù)顯示，停止治療后病毒量復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。其他一些觀察研究顯示，隨鞏固治療時(shí)間的不同，發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后的持久HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率從20%～90%不等，鞏固治療的療程是與持久應(yīng)答最為一致的預(yù)測(cè)因子。對(duì)于HBeAg陰性患者，目前尚無(wú)直接比較停止與繼續(xù)使用核苷(酸)類(lèi)治療的研究。但觀察研究顯示，停止治療后病毒復(fù)發(fā)是普遍的，而持續(xù)的臨床緩解甚至HBsAg消失也是可能的。由于終止治療后可能發(fā)生肝炎發(fā)作和肝功能失代償，因此停藥后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，尤其是那些在開(kāi)始治療時(shí)已處于肝硬化的患者，其發(fā)生肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)最高。

TDF能引起腎功能損害、腎小管功能障礙(包括范可尼貧血和骨礦物質(zhì)密度降低)。薈萃分析顯示，單用TDF和單用ETV對(duì)血肌酐水平、估計(jì)的腎小球?yàn)V過(guò)率或血磷水平的影響并無(wú)明顯差異，但須注意這些研究的治療持續(xù)時(shí)間較短，可能不足以顯示兩者的差別。

雖然ETV和TDF抗病毒活性強(qiáng)，但一些患者盡管堅(jiān)持服藥，仍有持續(xù)病毒血癥。這一現(xiàn)象更常見(jiàn)于HBeAg陽(yáng)性且基線(xiàn)HBV DNA水平很高的患者。尚無(wú)研究比較持續(xù)單用ETV或TDF與增加第二種抗病毒藥物對(duì)持續(xù)病毒血癥患者的治療效果。但有觀察性研究顯示，對(duì)這類(lèi)患者繼續(xù)給予ETV或TDF單藥治療，其中大部分患者最終達(dá)到HBV DNA檢測(cè)不出的水平。

代償期肝硬化患者發(fā)生肝衰竭和HCC的風(fēng)險(xiǎn)高，尤其是高水平HBV DNA患者。但尚未明確抗病毒治療是否對(duì)代償期肝硬化伴低水平HBV DNA患者有益。一項(xiàng)回顧性研究比較代償期肝硬化伴低水平HBV DNA(<2 000 IU/mL)患者進(jìn)行和不進(jìn)行抗病毒治療的差異，結(jié)果提示，抗病毒治療有益于減少HCC；但接受和未接受治療的患者存在一個(gè)很大的不同，那就是絕大多數(shù)患者在開(kāi)始治療時(shí)的HBV DNA水平高于2 000 IU/mL[14]。

總之，目前大部分對(duì)照研究聚焦于免疫活動(dòng)期慢性HBV感染的治療。而富有挑戰(zhàn)性的其他常見(jiàn)臨床情況的處置主要依賴(lài)間接證據(jù)。對(duì)慢性HBV感染患者的管理，既要考慮循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，也要考慮患者的個(gè)性選擇和可用資源。

[1]Lok AS, McMahon BJ, Brown RS Jr, et al. Antiviral therapy for chronic hepatitis B viral infection in adults: a systematic review and meta-analysis. Hepatology, 2016, 63: 284-306.

[2]Kowdley KV, Wang CC, Welch S, et al. Prevalence of chronic hepatitis B among foreign-born persons living in the United States by country of origin. Hepatology, 2012, 56: 422-433.

[3]Eun LH Jr, Lee SH, Kim TN, et al. The effect of lamivudine and adefovir dipivoxil on preventing hepatocellular carcinoma in HBV-related liver cirrhosis. Hepatology, 2007, 46: 664A-665A.

[4]Wong GL, Chan HL, Mak CW, et al. Entecavir treatment reduces hepatic events and deaths inchronic hepatitis B patients with liver cirrhosis. Hepatology, 2013, 58 :1537-1547.

[5]Garg H, Sarin SK, Kumar M, et al. Tenofovir improves the outcome in patients with spontaneous reactivation of hepatitis B presenting as acute-on-chronic liver failure. Hepatology, 2011, 53 : 774-780.

[6]Wang H, Ji YY, Yao GB, et al. Two years efficiency of lamivudine and adefovir dipivoxil combined therapy in chronic hepatitis B patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2013, 17: 636-643.

[7]Lim YS, Han S, Heo NY, et al. Mortality, liver transplantation, and hepatocellular carcinoma among patients with chronic hepatitis B treated with entecavir vs lamivudine. Gastroenterology, 2014, 147:152-161.

[8]Liaw YF, Raptopoulou-Gigi M, Cheinquer H, et al. Efficacy and safety of entecavir versus adefovir in chronic hepatitis B patients with hepatic decompensation: a randomized, open-label study. Hepatology, 2011, 54: 91-100.

[9]Hsu YC, Mo LR, Chang CY, et al. Entecavir versus lamivudine in the treatment of chronic hepatitis B patients with hepatic decompensation. Antivir Ther, 2012, 17: 605-612.

[10]Chan HL, Chan CK, Hui AJ, et al. Effects of tenofovir disoproxil fumarate in hepatitis B e antigen-positive patients with normal levels of alanine aminotransferase and high levelsof hepatitis B virus DNA. Gastroenterology, 2014, 146: 1240-1248.

[11]Lu J, Zhang S, Liu Y, et al. Effect of peginterferon alpha-2a combined with adefovir in HBV postpartum women with normal levels of ALT and high levels of HBV DNA. Liver Int, 2015, 35:1692-1699.

[12]Chaung KT, Ha NB, Trinh HN, et al. High frequency of recurrent viremia after hepatitis B e antigen seroconversion and consolidation therapy. J Clin Gastroenterol, 2012, 46: 865-870.

[13]Fung J, Lai CL, Tanaka Y, et al. The duration of lamivudine therapy for chronic hepatitis B: cessation vs. continuation of treatment after HBeAg seroconversion. Am J Gastroenterol, 2009, 104:1940-1947.

[14]Sinn DH, Lee J, Goo J, et al. Hepatocellular carcinoma risk in chronic hepatitis B virus-infected compensated cirrhosis patients with low viral load. Hepatology, 2015, 62:694-701.

[15]Terrault N, Bzowej N, Chang KM, et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B. Hepatology, 2016, 63: 261-283.

[16]Iloeje UH, Yang HI, Su J, et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology, 2006, 130: 678-686.

[17]Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA, 2006, 295:65-73.

[18]Iloeje UH, Yang HI, Jen CL, et al. Risk and predictors of mortality associated with chronic hepatitis B infection. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007, 5: 921-931.

(本文編輯：張苗)

210002南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬解放軍八一醫(yī)院全軍肝病中心

于樂(lè)成，Email：gslsycy@163.com

2016-03-22)