凋亡抑制蛋白基因XIAP與婦科腫瘤關(guān)系研究進(jìn)展

焦 健，左欣鷺，張愛東，朱振龍

（1.河北醫(yī)科大學(xué)，河北 石家莊 050031

2.承德護(hù)理職業(yè)學(xué)院，河北 承 德 067000

3.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031）

文獻(xiàn)綜述

凋亡抑制蛋白基因XIAP與婦科腫瘤關(guān)系研究進(jìn)展

焦 健1，左欣鷺2，張愛東2，朱振龍3

（1.河北醫(yī)科大學(xué)，河北 石家莊 050031

2.承德護(hù)理職業(yè)學(xué)院，河北 承 德 067000

3.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031）

XIAP； 細(xì)胞凋亡； 婦科腫瘤

細(xì)胞凋亡（），即為細(xì)胞的程序性死亡（Programmed cell death，），是機(jī)體為有效維持自身動(dòng)態(tài)平衡由基因控制的細(xì)胞自主性死亡方式。細(xì)胞凋亡的運(yùn)行過程較為復(fù)雜，凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosos protein，）可有效阻斷所需的半胱氨酸——天冬氨酸蛋白酶類（）的水解活性，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。當(dāng)前所發(fā)現(xiàn)的在人體內(nèi)存在的成員有8個(gè)，包括X－染色體連鎖的抑制凋亡的蛋白（XIAP/ILP－1）；神經(jīng)元性抑制凋亡的蛋白（）；細(xì)胞抑制凋亡的蛋白－1（）；細(xì)胞抑制凋亡的蛋白－2（）；多重泛素結(jié)合酶（）；（）；（）以及（）[1]。X－染色體連鎖的凋亡抑制蛋白（XIAP）是由Peter等學(xué)者于1996年運(yùn)用PCR技術(shù)和Southern雜交克隆出來的一種具有抗凋亡作用的蛋白，其緊密結(jié)合凋亡啟動(dòng)因子及效應(yīng)因子與，調(diào)節(jié)受體信號(hào)傳導(dǎo)，抑制細(xì)胞凋亡，是IAPs家族中最有效的caspase抑制劑[2]。XIAP存在于多種正常組織中，但在多種惡性腫瘤中表達(dá)水平明顯增高。國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者利用不同的技術(shù)，在多種惡性腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)了XIAP的高表達(dá)，說明XIAP在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中有著重要的作用。

1 XIAP的結(jié)構(gòu)及抗凋亡的作用機(jī)制

1.1 的結(jié)構(gòu)：普遍存在于嬰幼兒、成人機(jī)體中所有的組織細(xì)胞內(nèi)（其中外周血淋巴細(xì)胞排除在外）?；虻南嚓P(guān)定位為，其分子量達(dá)57kD，7外顯子構(gòu)成相應(yīng)編碼區(qū)，含有497個(gè)氨基酸。蛋白N－端存在三個(gè)桿狀病毒的重復(fù)（Baculovirus IAP repeats，）結(jié)構(gòu)域：、BIR2以及B1R3；在C－端有1個(gè)環(huán)狀鋅指結(jié)構(gòu)域（RING domin），分別由基因的4個(gè)開放閱讀框（ORF）轉(zhuǎn)錄翻譯形成[3]。

1.2 XIAP的抗凋亡作用機(jī)制

1.2.1 XIAP與caspase途徑：①XIAP通過BIR1與BIR2之間的Linker結(jié)構(gòu)域抑制caspase－3、caspase－7，而結(jié)構(gòu)域?qū)aspase－7的抑制起主要作用，而可使生成利于與緊密結(jié)合的構(gòu)象，促進(jìn)Linker和緊密結(jié)合從而起到抑制的作用[4]；②XIAP還可通過和的底物相應(yīng)的結(jié)合位點(diǎn)緊密結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性阻止，并且因?yàn)榭捎行б种?，從而在上游阻斷了的有效激活[5]；③的結(jié)構(gòu)域能與caspase－9結(jié)合，生成異源二聚體，使轉(zhuǎn)變?yōu)閱误w結(jié)構(gòu)，失去相應(yīng)的催化活性，從而有效抑制的功能，阻斷細(xì)胞的凋亡[6]；④XIAP的RING結(jié)構(gòu)域具有E3泛素連接酶活性，促進(jìn)降解底物caspase，從而抑制細(xì)胞凋亡[7]。

1.2.2 與途徑（nuclear factor kappa B）為一種十分重要的轉(zhuǎn)錄因子蛋白。相關(guān)研究人員稱，可以多種途徑參與的有效激活，通過有效阻止細(xì)胞的凋亡，而NF－κB又能上調(diào)XIAP的表達(dá)[8]。XIAP的BIR1結(jié)構(gòu)域可以和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B活化激酶（TAK）結(jié)合蛋白1（TAB1）直接發(fā)生作用介導(dǎo)的激活。能有效激活（），使的/產(chǎn)生磷酸化，從而導(dǎo)致泛素化，使釋放，從而有效阻止細(xì)胞的凋亡。

1.2.3 參與相應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：的區(qū)可與骨形態(tài)發(fā)生蛋白（Bone morphogenic protain，）I型受體以及下游的信號(hào)分子互相作用，引導(dǎo)其激活?；罨目蓪?duì)蛋白激酶1（）程序信號(hào)進(jìn)行有效激活。進(jìn)一步引起家族的表達(dá)量上升，后者可有效增加細(xì)胞應(yīng)急狀態(tài)時(shí)的抗凋亡作用力。除此，還可程序性激活信號(hào)途徑中所存在的另一激酶（c－jun N－terminal kinase－1）。相關(guān)研究人員認(rèn)為，與受體緊密結(jié)合后，激活相應(yīng)的－－級(jí)聯(lián)反應(yīng)程序，這可能是阻止引起的凋亡的一個(gè)原理。此外，還可對(duì)TNFR、及等受體應(yīng)用死亡受體通路產(chǎn)生的細(xì)胞凋亡進(jìn)行有效抑制。

2 在婦科腫瘤組織中的表達(dá)

2.1 宮頸癌：宮頸癌為女性生殖系統(tǒng)中最易見到的惡性腫瘤，高危型人乳頭瘤（human papilloma virus，）的感染和宮頸癌的產(chǎn)生緊密關(guān)聯(lián)，但其致癌原理尚未完全明了?，F(xiàn)如今，細(xì)胞的凋亡原理在婦科腫瘤生成過程中的作用越來越受到重視。早在2006年，海外學(xué)者[9]的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在正常宮頸組織與宮頸癌病變的組織中的表達(dá)并不存在顯著差異，且與患者的年齡、組織的分化程度、腫瘤的臨床分期以及是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也均不存在關(guān)聯(lián)，但稱表達(dá)水平低的患者有較長(zhǎng)的緩解期和生存期，所以為宮頸癌發(fā)生時(shí)所存在的預(yù)后因子。國(guó)內(nèi)學(xué)者周衛(wèi)強(qiáng)等[10]，應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法觀察了115例子宮頸鱗狀上皮組織（包括10例正常子宮頸上皮組織、30例CINⅠ組織、25例組織、25例組織以及25例宮頸處的鱗癌組織）中的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)在正常宮頸組織中相應(yīng)的陽性表達(dá)率是30.0％，在CIN組織中是45.0％，在宮頸的鱗癌組織中的陽性表達(dá)率是84.0％，其中在、及組的陽性表達(dá)率依次是36.7％、40.0％、60.0％。故認(rèn)為XIAP在宮頸組織中的陽性表達(dá)與宮頸癌變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并顯示XIAP抑制宮頸癌細(xì)胞凋亡的作用可能與caspase－3有關(guān)。在相應(yīng)子宮頸癌的組織中的表達(dá)差異以及子宮頸癌的惡化情況和其相關(guān)預(yù)后的準(zhǔn)確判斷具有較大的參考意義。上述實(shí)驗(yàn)都表明在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中起到一定的作用，但還需進(jìn)一步研究。

2.2 子宮內(nèi)膜癌：宮頸癌為女性生殖系統(tǒng)中最易見到的惡性腫瘤，且其患病率在最近幾年有逐步上升的趨勢(shì)。但在子宮內(nèi)膜癌與XIAP的相關(guān)研究中，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少。在國(guó)外學(xué)者的研究中推測(cè)在體內(nèi)XIAP的表達(dá)可促使內(nèi)膜癌細(xì)胞進(jìn)一步增值。Céline[11]發(fā)現(xiàn)XIAP高表達(dá)于體外培養(yǎng)的子宮內(nèi)膜癌上皮細(xì)胞，因此推測(cè)與子宮內(nèi)膜癌有相關(guān)性。國(guó)內(nèi)學(xué)者[12]通過免疫組織化學(xué)方法對(duì)110例正常增生期子宮內(nèi)膜、非典型增生子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜癌組織進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)XIAP主要表達(dá)于內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞或癌細(xì)胞的細(xì)胞漿中，在正常增生期子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變和子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)逐漸增強(qiáng)，且XIAP在子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)瘤變中表達(dá)隨著級(jí)別升高更加明顯。同時(shí)顯示XIAP的高表達(dá)與內(nèi)膜癌的手術(shù)－病理分期、病理分級(jí)及肌層浸潤(rùn)均有密切關(guān)系，且隨著組織分化級(jí)別的降低而升高，有顯著差異（P＜0.05）。表明的高效表達(dá)和子宮內(nèi)膜癌的生成緊密關(guān)聯(lián)，且在早期子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病原理中具有一定程度的作用，其過度表達(dá)在子宮內(nèi)膜癌惡性侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮一定作用。

2.3 卵巢癌：卵巢癌是婦科惡性腫瘤中致死率最高的腫瘤，目前，在國(guó)內(nèi)外學(xué)者的研究中，XIAP在卵巢癌中的表達(dá)及意義相關(guān)性研究的報(bào)道較多。已在大量惡性腫瘤臨床觀測(cè)中證實(shí)了具有高效表達(dá)的水平，如胰腺癌、肺癌、肝癌等。張意茗等[13]稱，基因的在上皮性卵巢癌內(nèi)的大量表達(dá)相比于正常卵巢組織中較為常見，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義，表明該基因是癌基因的候選者；姚晉等[14]通過研究也發(fā)現(xiàn)在卵巢癌組織內(nèi)呈高效表達(dá)，在卵巢癌的病理特點(diǎn)分組中，在各組中的表達(dá)水平，組與組之間進(jìn)行有效比較發(fā)現(xiàn)僅有臨床分期差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義（P＜0.05），推斷出可在某種程度上降低凋亡及抑制凋亡通路所產(chǎn)生的細(xì)胞的凋亡，分期越高分化越差的腫瘤的表達(dá)水平越高，表明與卵巢癌的生成緊密關(guān)聯(lián)；近期國(guó)內(nèi)學(xué)者的研究顯示，Smac與XIAP相互結(jié)合，抑制其與caspase結(jié)合，激活e進(jìn)而起到加速卵巢癌細(xì)胞凋亡的作用。以上實(shí)驗(yàn)研究顯示了國(guó)內(nèi)外研究者的研究具有一致性。

3 在婦科腫瘤疾病治療中的作用與展望

通過靶點(diǎn)治療腫瘤的研究方向當(dāng)前主要針對(duì)蛋白的小分子抑制劑、針對(duì)的反義寡核苷酸類抑制劑以及的等課題進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室研究階段等應(yīng)用針對(duì)的反義寡核苷酸靶向性的降下，促進(jìn)腫瘤的快速凋亡，增加相關(guān)細(xì)胞對(duì)于化療藥的敏感度。在宮頸癌的診療研究中，百里香醌對(duì)于宮頸癌生成的細(xì)胞毒性是通過的激活及減少的表達(dá)而完成的。該藥是否存在對(duì)于宮頸鱗癌同等的作用還需深化研究。通過鉑類等藥物為基礎(chǔ)的化學(xué)藥物治療是治療卵巢癌患者并使其存活的主要手段之一。而腫瘤細(xì)胞的耐藥性是引起化療效果影響的最主要的因素。伴隨分子生物學(xué)科技的發(fā)展，及不斷深入的細(xì)胞凋亡分子調(diào)控原理的研究，人類已察覺不但放、化療及生物治療能有效促進(jìn)腫瘤的凋亡，而且可通過腫瘤細(xì)胞的促凋亡因子的激活及抑制其相關(guān)的抗凋亡因子來防止腫瘤的凋亡，這樣或許能提高腫瘤患者的生存時(shí)間。

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1006－6233（2016)10－1756－03

A【doi】10.3969/j.issn.1006－6233.2016.10.076