特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥的中西醫(yī)研究進展

馬韓錚　王雪峰

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特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥的中西醫(yī)研究進展

馬韓錚1王雪峰2

特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥(IdiopathicPulmonaryHemosiderosis，IPH)是一組較少見的肺泡毛細血管出血性疾病，其主要特征為肺間質內含鐵血黃素沉著，該病好發(fā)于兒童，死亡率較高，免疫抑制療法為其目前主要治療方法。從現(xiàn)代醫(yī)學及傳統(tǒng)醫(yī)學兩方面對IPH的病因、發(fā)病機制、診治進展進行相關綜述，旨在為中西醫(yī)結合診治IPH提供臨床思路及研究方向。

特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥；兒童；中西醫(yī)；綜述

特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥(IdiopathicPulmonaryHemosiderosis，IPH)是一組肺泡毛細血管出血性疾病，以大量含鐵血黃素積累于肺內為特征，多見于兒童[1]。貧血、咯血及肺浸潤的三聯(lián)征為本病典型臨床表現(xiàn)[2]。該病在兒童發(fā)病早期多缺乏呼吸道癥狀，而表現(xiàn)為不能解釋的缺鐵性貧血，正是由于其早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)及本病的低發(fā)病率，造成了該病在臨床極易被誤診。IPH患兒往往死亡率較高，且存活者常伴有不同程度肺功能損害。隨著近年來對IPH治療經(jīng)驗的不斷累積，其生存率較前已有所提升。本文就近年來中西醫(yī)在IPH研究方面的研究進展綜述如下。

1　現(xiàn)代醫(yī)學對IPH的認識及治療進展

1.1IPH的流行病學1864年Virchow首選報道了該病，當時被稱作特發(fā)性肺褐色硬變綜合征。1931年Ceelen將該病臨床特征總結為彌漫性肺浸潤，缺鐵性貧血，痰、胃液、肺泡灌洗液或肺組織內有含鐵血黃素巨噬細胞。1960年，吳桂蘭在《中華兒科雜志》報道了我國第一例IPH[3]。此后，我國報道病例存在北方兒童居多，南方兒童居少現(xiàn)象[4]。中東地區(qū)直至2000年才報道首例該病患兒[5]。國外文獻報道本病的年發(fā)病率約為0.24/萬～1.23/萬，且常好發(fā)于10歲以下兒童，男女患病率在兒童期并無明顯性別差異[6]。本病多數(shù)皆為散發(fā)，也有同胞兄弟共同發(fā)病的報道，提示該病可能與常染色的隱性遺傳有關[7]，然而目前為止，尚未發(fā)現(xiàn)與本病相關的候選致病基因。

1.2IPH的病因及發(fā)病機制研究

1.2.1病因IPH的病因目前尚未明確，部分患兒中發(fā)現(xiàn)存在牛奶不耐受現(xiàn)象，提示本病的發(fā)生可能與患兒飲用牛奶后機體產(chǎn)生的過敏反應有關。另有報道稱IPH的發(fā)病與麥麩過敏、季節(jié)(冬春二季)相關，但都缺乏確切證據(jù)。國外一文獻報道，吸入植物性變應原后可能會導致該病癥的復發(fā)[8]。在李燕報道的兒童特發(fā)性肺含鐵血黃素沉著癥84 例臨床分析中有56%患兒均來自農村，雖未提供明確的有機磷農藥或花粉接觸史，但仍提示研究者應關注吸入性變應原對氣道的影響[8]。居住環(huán)境的污染，尤其是水源污染，可能與IPH的發(fā)生有一定關系。據(jù)Montana等調查發(fā)現(xiàn)，在10名患有肺出血的嬰兒中，其居住環(huán)境均存在有不同程度的水污染，5名患兒在癥狀緩解后又回到原居住地，結果再次出現(xiàn)肺出血及含鐵血黃素沉著。研究人員發(fā)現(xiàn)，一種名為S.chartarum的霉菌可存在于被污染水源中，而其產(chǎn)生的溶血霉素和過敏蛋白可參與到IPH的發(fā)病過程中[9]。

1.2.2發(fā)病機制在IPH的發(fā)病中，免疫因素起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在生存期超過10年的IPH患兒中，約25%患者于日后相繼發(fā)生了自身免疫性疾病，如溶血性貧血、自身免疫性甲狀腺炎、幼年特發(fā)性關節(jié)炎等[10]。在李燕報道的84例IPH患兒中，出現(xiàn)T細胞亞群異常者26例，出現(xiàn)免疫球蛋白異常者21例， 1例患兒同時患有甲狀腺功能亢進癥，另有1例患兒提供了牛乳過敏史，此外，部分病例存在Coomb試驗及抗核抗體陽性[8]。而臨床上很多IPH病例經(jīng)用腎上腺皮質激素或免疫抑制劑治療有效亦可證明本病的發(fā)生可能與免疫功能異常相關。目前多數(shù)學者主張，肺泡自身免疫性損傷由抗原抗體復合物介導，肺泡毛細血管因此通透性增加，繼而肺小血管出血而形成IPH。雖然在IPH患者的血清中發(fā)現(xiàn)了循環(huán)免疫復合物的存在，但迄今仍未找到其損傷肺泡毛細血管基底膜的證據(jù)，同時也未發(fā)現(xiàn)IPH患者存在IgA沉積于肺泡基底膜的依據(jù)。因此，由血管內膜抗體與肺泡基底膜抗原相互作用或IgA導致的肺泡損傷假說尚不能成立。對此，Tedeschi等[11]則認為造成IPH患者免疫系統(tǒng)激活導致其肺泡損傷的可能并不是免疫球蛋白，而是某種細胞因子。

早在1996年，Torres等就觀察到了1例牛乳不耐受的IPH患兒在進食牛奶后導致其機體組胺及嗜酸細胞陽離子蛋白的釋放，故而推測牛乳喂養(yǎng)能促使患兒的致敏T細胞釋放細胞因子，同時被激活的嗜堿性粒細胞也釋放了活性介質從而引發(fā)一系列反應，認為在肺泡出血中起一定作用的可能是細胞因子介導機制。2005年Attia等[12]在患者血清中發(fā)現(xiàn)抗中性粒細胞漿抗體的存在，提示IPH發(fā)病應與血管炎相關。另有學者提出了鐵代謝障礙[13]學說，認為在彌漫性肺泡出血現(xiàn)象發(fā)生時，大量鐵就會在短時間內聚集于肺泡巨噬細胞，細胞漿的鐵蛋白因此迅速被飽和，而這時還未被鐵蛋白結合的剩余鐵就會引發(fā)一系列相關細胞氧化性損害。肺泡中沉積的游離鐵可將過氧化物及氧化物轉化成活性高羥自由基，導致碳水化合物和脂質層蛋白的降解，最終促使肺纖維化的形成，然而該學說并不能解釋肺出血的原因。

1.3IPH的診斷及治療研究IPH的診斷依據(jù)主要如下。①反復發(fā)作的咳嗽、氣促、伴或不伴咯血；②不明原因的小細胞低色素性貧血；③胸片或CT提示彌漫性肺浸潤和肺間質的改變；④痰、胃液、肺泡灌洗液中可以找到含鐵血黃素；⑤肺組織活檢(診斷IPH的金標準)可見含鐵血黃素沉積以及不同程度的肺纖維化；⑥排除其他原因引起的肺出血，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肺結核、支氣管擴張、反復支氣管肺炎、支氣管異物、血管畸形等。臨床上應加強對IPH的早期診斷，以避免濫用抗生素和反復大量輸血造成的危害。肺泡灌洗液檢查的陽性率要高于痰液檢查，對疑難病例建議行纖支鏡進行確診。

1.3.1腎上腺皮質激素作為治療IPH的首選藥物，腎上腺皮質激素主要通過抑制抗原抗體反應，抑制巨噬細胞進入炎癥區(qū)域和其吞噬作用，從而改善毛細血管的通透性，起到強大的抗炎及減少肺纖維化作用。臨床上一般急性期可使用大劑量以控制病情，通常選用潑尼松1～2mg/(kg.d)口服，在癥狀完全緩解后2～3周逐步減量，并需維持至少3～6個月[1]?？诜に仉m然可以減少急性期的復發(fā)率及病死率，但長期服用帶來的全身不良反應顯然不利于兒童的生長發(fā)育，因此國內外有學者主張用霧化吸入激素療法代替口服療法。麥賢弟等使用普米克令舒霧化吸入治療1例IPH患兒，并在2年后對其隨訪，發(fā)現(xiàn)患兒癥狀緩解，無氣促、咯血發(fā)作，Hb始終維持在120～130g/L。認為糖皮質激素(ICS)吸入治療IPH有效且不良作用少，建議在臨床推廣使用[14]。

1.3.2免疫抑制劑適用于激素治療效果不佳，病情反復或頑固出血患者。常用藥物有環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、氯喹或羥氯喹等。針對具體病情，可選擇單用或與激素聯(lián)合運用。氯喹或羥氯喹具有耳毒性[15]，使用需謹慎。在運用免疫抑制劑治療的過程中，機體容易發(fā)生骨髓抑制、合并感染、肝腎損害等，因此對于IPH需長期應用者要密切觀察。

1.3.3其他療法丙球可作為腎上腺皮質激素的輔助治療，同時，也適用于反復、頑固性肺出血IPH患者。國外有報道對出現(xiàn)肺纖維化及肺功能嚴重損害的晚期病例進行肺移植，但均在術后復發(fā)[16]。因此，肺移植對于IPH是否有效有待日后進一步研究。本病急性期建議臥床休息、吸氧或正壓通氣。牛奶過敏患兒停用乳制品，麥麩過敏者則予無谷膠飲食。鎮(zhèn)咳止血，必要時進行輸血或血漿置換。嚴重者還應機械通氣。

2　中醫(yī)學對IPH的認識及治療進展

2.1中醫(yī)學對IPH的認識中醫(yī)古籍中尚未有與本病相對應的明確病名記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可將其分屬于“咳喘”“血證”“虛勞”等不同范疇。由于IPH的發(fā)病機理十分復雜，眾醫(yī)家在自己的臨床診治經(jīng)驗中提出了不同的見解。閔偉福[17]認為肺為嬌臟，近年來的環(huán)境污染及PM2.5指數(shù)的上升導致了兒童咳喘的加劇，其發(fā)病機制乃邪氣困阻于脾，化濕生熱，內灼肺絡而致血溢脈外，邪氣上逆則發(fā)為咯血，邪氣留著則瘀滯于肺中而日久成積，最終濕熱痰瘀相互夾雜為患。病久不愈則及腎，耗傷氣血，外不能灑陳榮衛(wèi)經(jīng)脈，內不能調和五臟六腑。故治療當以益肺健脾滋腎、氣血并補、滋陰清熱為要義。若遇外感風邪致感冒者，法當先祛邪利肺止咳；若為遷延期，則應祛邪與扶正并進，整個治療過程中主張注重健脾，并結合臨床四診辨證施治。胡天成[18]認為用中藥治療IPH，不僅可以起到扶正祛邪、控制臨床癥狀、提高機體抗病能力、逐步減少激素用量及其不良作用的效果，而且還能通過活血化瘀起到改善肺部微循環(huán)，防治肺纖維化進程的功效。智屹惠等[19]認為，肺氣虛冷及肺燥陰傷乃本病病機之主要方面，二者夾雜導致了瘀血的最終形成。王瑞耕等[20]認為IPH的慢性期和靜止期正是肺纖維化的形成期，而中醫(yī)理論認為瘀血與痰濁互相交結，導致了彌漫性肺間質纖維化病理產(chǎn)物的形成，且瘀血一旦形成，又將影響氣機的宣暢，陰津陽氣難以布達，肺失濡潤導致肺纖維化癥狀進一步加重，因此在整個辨證論治過程中都要重視活血化瘀。

2.2中醫(yī)辨證分型論治IPH目前關于IPH的中醫(yī)辨證分型及治療方法缺乏統(tǒng)一標準。胡天成[18]根據(jù)患兒就診時的臨床表現(xiàn)分為5型：①濕熱郁肺證：方選上焦宣痹湯合千金葦莖湯加減(蘆根、薏苡仁、冬瓜子、滑石、枇杷葉、桃仁、射干、黃芩、郁金、炒蒲黃等)。②肺脾濕熱證：濕甚于熱者方選三仁湯加減(杏仁、白豆蔻、薏苡仁、法半夏、厚樸、通草、淡竹葉、滑石、藿香、黃芩等)；熱甚于濕者方宜用瀉黃散加減(石膏、防風、梔子、黃芩、藿香、滑石、牡丹皮、苦杏仁、郁金等)。 ③膀胱濕熱證：方選黃芩滑石湯加減(黃芩、滑石、大腹皮、白豆蔻、土茯苓、豬苓、通草等)。④脾胃虛弱證：方用當歸補血湯合香砂異功散加減(黃芪、當歸、太子參、白術、茯苓、藿香、砂仁、陳皮、山楂、建曲等)。⑤肺脾兩虛證：方選玉屏風散合異功散加減(黃芪、太子參、當歸、丹參、防風、白術、龍骨、牡蠣、郁金、浮小麥等)。⑥氣血虧虛證：圣愈湯加減(白芍、阿膠、太子參、黃芪、當歸、生地黃、川芎、黃芩等)。李云慧[21]用百合固金湯加減治療IPH1例，獲得良好療效。王耕瑞等[21]在激素治療IPH基礎上加用方藥辨證論治，證屬痰瘀互結型患兒方用血府逐瘀湯(當歸、生地黃、丹參、紅花、枳殼、川芎、赤芍、三棱、桔梗、柴胡、沙參、麥冬、甘草加減)。錢華[22]認為瘀阻則氣滯，“氣有余便是火”，火熱灼傷肺津致使肺陰不足而發(fā)為咳嗽、咯血，故早期治療當予潤肺滋陰，化瘀止血為要。可選麥冬、百合、玄參、南北沙參、生地黃等清熱生津，潤肺滋陰；并用百部、紫菀、款冬花、川貝、甘草等止咳化痰，花蕊石、三七等化瘀止血，更佐仙鶴草、白及、紫珠、牡丹皮等增強其止血功效。而IPH后期易出現(xiàn)繼發(fā)性缺鐵性貧血，可伴隨面色蒼白、乏力、心悸、氣短等癥，故治在化瘀止血基礎上補益氣血，用藥可選阿膠，當歸、黃芪、黃精、太子參、熟地黃、雞血藤、 茜草炭、地榆炭等。

3　展望

雖然學界對IPH的病因及發(fā)病機制至今尚未完全明了，但從已有文獻來看，現(xiàn)代醫(yī)學在IPH的病因、發(fā)病機制認識及其診治研究方面確實取得了可觀的成果。以往認為IPH的預后一般較差，Ohga等在1995年的報道中指出該病的5年生存率為67.1%，多數(shù)患兒死于肺出血或呼衰[23]。近年來報道的生存率較前有所提升。李燕在對治療的34例IPH患兒進行隨訪，結果死亡12例，存活22例，且發(fā)現(xiàn)死亡患兒多有不規(guī)則用藥史[8]。截止到目前，有關中醫(yī)藥治療IPH的病例報道不是很多，而從現(xiàn)有相關報道來看，采用中醫(yī)辨證分型論的方法對IPH各期患兒均已初見成效，在IPH尚無特異性療法的現(xiàn)有情況下，如何進一步發(fā)揮祖國醫(yī)藥優(yōu)勢，建立一套完整的中醫(yī)診斷標準、證候判定及療效評價標準治療本病，降低激素不良作用，逐步提高IPH患兒的近期及遠期療效，改善患兒生存質量、提高患兒存活率，值得引起當代中醫(yī)同仁們的重視。

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ResearchProgressofIntegratedMedicineonIdiopathicPulmonaryHemosiderosisDisease

MAHanzheng1WANGXuefeng2

(1.GraduateSchool,LiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Liaoning,Shenyang110032,China；2.DepartmentofPediatrics,AffiliatedHospitalofLiaoningUniversityofTraditionalChineseMedicine,Liaoning,Shenyang110032,China)

IdiopathicPulmonaryHemosiderosis(IPH)isasetofrelativelyrarealveolarcapillaryhaemorrhagicdisease.Itsmainfeatureispulmonaryinterstitialcontainshemeiron.Thisdiseaseoftenoccursinchildrenwhichhasahighmortalityrate.Atpresent,theprincipaltreatmentmethodisimmunosuppressivetherapy.ThisarticlewouldcarryoutrelatedreviewstartedfromtwoaspectsofChineseandWesternmedicineaboutetiology,pathogenesis,diagnosisandtreatmentprogress,anddesignedtoprovideclinicalthoughtandresearchdirectionthroughcombinedthediagnosisandtreatmentofChineseandWesternmedicine.

IdiopathicPulmonaryHemosiderosis;Children;ChineseandWesternmedicine;Review

1.遼寧中醫(yī)藥大學研究生學院碩士研究生2013級(沈陽 110032)；2.遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院兒科(沈陽 110032)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.07.072

1003-8914(2016)-07-1049-04

(本文校對：劉言言2015-07-13)