肺結(jié)核合并糖尿病臨床特點(diǎn)分析

張　藝 綜述,杜先智 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科　400000)

·綜述·

肺結(jié)核合并糖尿病臨床特點(diǎn)分析

張藝 綜述,杜先智 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科400000)

肺結(jié)核；糖尿病；結(jié)核分枝桿菌

自結(jié)核分枝桿菌被發(fā)現(xiàn)至今，人類對于結(jié)核病的治療已有了較系統(tǒng)、規(guī)范化的共識。但由于流動人口驟增、耐藥結(jié)核分枝桿菌的蔓延、結(jié)核分枝桿菌與艾滋病病毒的雙重感染等客觀原因，目前結(jié)核病疫情仍下較嚴(yán)峻[1]。由于經(jīng)濟(jì)、社會的不斷發(fā)展，人口老年化、不良生活習(xí)慣等因素的影響，2型糖尿病發(fā)病率正呈快速上升趨勢[2]。結(jié)核分枝桿菌在免疫低下人群中才易發(fā)展為結(jié)核病，而糖尿病患者由于體內(nèi)多項(xiàng)代謝紊亂對人體免疫功能造成影響，增加了其感染結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，糖尿病患者中肺結(jié)核的發(fā)生率較健康人要高4～6倍[3]，且兩病合并后病情惡化，抗結(jié)核治療失敗、死亡及復(fù)發(fā)等不良結(jié)局均成倍增加[4]。兩病并存互相影響病程發(fā)展、治療轉(zhuǎn)歸等特點(diǎn)，引起了相關(guān)研究者的共同關(guān)注，本文就兩者相互關(guān)系，臨床表現(xiàn)特點(diǎn)，治療轉(zhuǎn)歸及防治等幾個方面進(jìn)行綜述。

1肺結(jié)核與糖尿病的相互作用

肺結(jié)核和糖尿病作為慢性疾病，對機(jī)體免疫及營養(yǎng)均有較大影響，當(dāng)兩者合并存在時，兩者相互產(chǎn)生消極作用，促使病情難以控制，甚至惡性循環(huán)。在有關(guān)肺結(jié)核合并糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究中普遍認(rèn)為二者有共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，并直接或間接影響兩病的發(fā)展及療效，其主要表現(xiàn)在如下幾個方面。

1.1代謝營養(yǎng)紊亂糖尿病患者體內(nèi)存在多種代謝紊亂，其中糖代謝失調(diào)被認(rèn)為是促進(jìn)結(jié)核病發(fā)生的主要機(jī)制。組織內(nèi)糖濃度升高，形成的酸性環(huán)境會減弱組織抵抗力，致免疫功能下降，使結(jié)核分枝桿菌繁殖生長得到有利條件。肺結(jié)核作為消耗性疾病，可通過影響胰腺功能及胰島素受體功能調(diào)節(jié)，反過來作用于血糖，使糖尿病患者血糖易波動，胰島素抵抗明顯。糖尿病患者葡萄糖利用障礙，需依靠分解大量脂肪而供應(yīng)機(jī)體能量，對肺結(jié)核合并糖尿病患者與單純肺結(jié)核患者的對照研究結(jié)果顯示，前者高膽固醇血癥和高三酰甘油血癥的發(fā)生率明顯高于后者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而體內(nèi)三酰甘油、酮體等脂肪分解產(chǎn)物的增加，更為結(jié)核分枝桿菌的生長、繁殖提供了良好的培養(yǎng)基[5-6]。除了糖、脂代謝紊亂以外，肺結(jié)核及糖尿病患者體內(nèi)普遍存在蛋白質(zhì)缺乏。尤其在糖尿病患者中，蛋白質(zhì)合成功能減弱，蛋白質(zhì)合成減少，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生白細(xì)胞介素(IL)-2、干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)-α等減少，使機(jī)體對結(jié)核分枝桿菌的抵抗力下降，增加結(jié)核病患病風(fēng)險(xiǎn)。

1.2免疫機(jī)制機(jī)體對結(jié)核分枝桿菌免疫主要是細(xì)胞免疫，其中巨噬細(xì)胞發(fā)揮重要作用，巨噬細(xì)胞發(fā)揮胞內(nèi)抗結(jié)核分枝桿菌的效能與維生素的正常水平密切相關(guān)。在維生素中，特別是維生素A(VA)、維生素D(VD)較為重要，前者具有免疫促進(jìn)作用，并通過調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝和功能等影響能量代謝；后者和巨噬細(xì)胞受體結(jié)合后誘導(dǎo)抗微生物多肽表達(dá)，繼而對胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生抑制、殺滅作用；研究顯示，肺結(jié)核患者及糖尿病患者的VA及VD水平低于健康人群平均值，而兩者的缺乏使得呼吸道黏膜上皮抵抗力降低，T淋巴細(xì)胞功能受損，CD4+/CD8+降低，免疫功能低下，更利于結(jié)核分枝桿菌的侵入[7]。

1.3藥物作用抗結(jié)核藥物是治療肺結(jié)核的主要武器，但其中一部分藥物如異煙肼、利福平對糖代謝或降糖藥有一定影響，促使糖代謝受損并可能向糖尿病發(fā)展，且會促使肝臟分泌較多藥酶，加速降糖藥物的代謝與排泄，可使原本就有糖尿病的患者血糖難以控制，增加糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥發(fā)生率。在抗結(jié)核藥物當(dāng)中，最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)為肝功能受損。有研究報(bào)道，肺結(jié)核合并糖尿病患者使用一線抗結(jié)核藥物化療過程中出現(xiàn)肝功能損傷概率明顯高于單純肺結(jié)核患者[8]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這可能是由于兩病合并加重了免疫力下降，使機(jī)體很難快速有效地對肝臟病變組織進(jìn)行有效修復(fù)，且糖尿病患者多合并多臟器功能減退，使抗結(jié)核藥物呈緩慢代謝狀態(tài)，一定程度上增加了藥物在血液中的濃度，致使肝損傷概率上升。這一研究結(jié)果對抗結(jié)核治療的療程及藥物選擇造成困難。

2臨床表現(xiàn)

肺結(jié)核合并糖尿病其高危發(fā)病年齡為40～60歲。肺結(jié)核患者中有10%～20%合并糖尿病，而糖尿病先于肺結(jié)核發(fā)生者占兩者合并總數(shù)的70%～85%，且男性多于女性[9]。調(diào)查顯示，糖尿病合并肺結(jié)核患者，病情較輕者其起始臨床表現(xiàn)與單純肺結(jié)核具有較大相似之處，兩者無明顯差異[10]。胡愛花等[11]的研究也表明，既往無糖尿病或肺結(jié)核病史的新發(fā)兩病合并患者，以不明原因低熱、咳嗽、咳痰、乏力、盜汗而就診者多見，糖尿病典型的“多飲、多尿、多食及消瘦”，即“三多一少”癥狀并不明顯，顯性癥狀是結(jié)核病，在入院治療肺結(jié)核時才進(jìn)一步篩查出糖尿病。Wang等[12]的多項(xiàng)對照研究結(jié)果指出，兩病合并患者與單純肺結(jié)核患者相比，前者咯血、感染、形成空洞及痰菌陽性發(fā)生率均明顯高于后者。糖尿病先于肺結(jié)核發(fā)病者，發(fā)病一般較為急驟，病情發(fā)展相對較快，以炎癥為主要表現(xiàn)，肺部可見廣泛的病變，可發(fā)生在葉前段、中葉或下葉等非結(jié)核易感染部位，多見滲出、干酪病灶、空洞，病灶播散和耐藥病例，致使病灶吸收緩慢，機(jī)體受結(jié)核分枝桿菌侵襲廣泛，易出現(xiàn)高熱、高消耗表現(xiàn)，發(fā)生大咯血等急危癥。相反，肺結(jié)核發(fā)生先于糖尿病發(fā)生患者，一般發(fā)病較為緩慢，與單純肺結(jié)核發(fā)病或原有結(jié)核病復(fù)發(fā)臨床表現(xiàn)類似，以結(jié)核常見呼吸道表現(xiàn)及全身表現(xiàn)為主。

3影像特點(diǎn)

在影像學(xué)表現(xiàn)上，肺結(jié)核常見部位多發(fā)生在肺尖及上葉后段，相當(dāng)于鎖骨上下區(qū)。而肺結(jié)核合并糖尿病患者多累及非結(jié)核好發(fā)部位，如上葉尖后段、下葉背段等，且分布上具有跨段混合及多肺段累及的特點(diǎn)[13]。其病理表現(xiàn)以滲出及干酪病變?yōu)橹?，影像學(xué)則以大片實(shí)變影、斑片影及空洞為主。Perez-Guzman等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，單純肺結(jié)核患者病變位于下肺野及彌散于全肺的比例分別為7%和36%，而合并糖尿病組則分別為19%和64%。Shaikh等[15]回顧性分析了692例痰菌涂片陽性患者的臨床資料和X線片，發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核合并糖尿病患者的肺損傷、空洞數(shù)、下肺野空洞數(shù)較單純結(jié)核患者明顯增加，回歸分析顯示糖尿病是肺損傷、空洞形成及下肺野病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而我國多項(xiàng)針對肺結(jié)核合并糖尿病患者影像表現(xiàn)的對照研究也顯示，合并糖尿病的患者，其出現(xiàn)肺部空洞、多肺葉病灶、雙側(cè)肺部受累的構(gòu)成比均高于單純肺結(jié)核組，進(jìn)一步說明了兩病合并患者病灶更廣泛，病情更重，且更具傳播性。

4治療轉(zhuǎn)歸

由于糖尿病與肺結(jié)核之間錯綜復(fù)雜的關(guān)系，使糖尿病合并肺結(jié)核的治療除了基本的抗結(jié)核治療外，還需同時加強(qiáng)患者的血糖監(jiān)測及控制。陶寧[16]的研究將初治涂陽肺結(jié)核伴糖尿病患者作為觀察組，單純肺結(jié)核初治涂陽患者作為對照組，兩組均予以正規(guī)化療方案治療，在第2、4、6月末及療程結(jié)束時對比兩組病灶數(shù)量、空洞大小、咯血、合并感染的情況，觀察組均高于對照組，且在接下來的2年隨訪中，觀察組的復(fù)發(fā)率明顯高于對照組。在Reis-Santos等[17]的研究中，分別對比肺結(jié)核合并糖尿病患者口服降糖藥組及皮下胰島素組的痰涂片轉(zhuǎn)陰、空洞閉合等情況，發(fā)現(xiàn)胰島素組治療總有效率明顯高于口服降糖藥組。以上研究結(jié)果顯示，與單純肺結(jié)核相比，肺結(jié)核合并糖尿病患者在治療中，病灶吸收較慢，痰菌轉(zhuǎn)陰較遲，且易出現(xiàn)咯血及合并多重感染，在治愈患者的長期隨訪中，后者的復(fù)發(fā)率也較高。其中，血糖控制良好者絕大部分病灶吸收好轉(zhuǎn)，空洞縮小。血糖控制不良者，病灶吸收緩慢，甚至增多。因此肺結(jié)核的抗結(jié)核治療效果很大程度上取決于血糖的控制程度[18]。也有報(bào)道提示高糖化血紅蛋白水平是致使肺結(jié)核合并糖尿病人群誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。因此，在早期、規(guī)律、聯(lián)合、足量抗結(jié)核的基礎(chǔ)上，應(yīng)嚴(yán)格控制血糖，以利于肺結(jié)核的治療。對于血糖控制欠佳患者，可短期使用胰島素泵強(qiáng)化血糖管理，并個體化地制定良好的后期血糖控制方案。在抗結(jié)核療程中使用胰島素皮下注射控制血糖，不但有利于降糖方案的及時調(diào)整，還彌補(bǔ)了結(jié)核分枝桿菌對胰腺功能的抑制，降低胰島素抵抗，有利于糖尿病患者血糖達(dá)到控制標(biāo)準(zhǔn)，防治及減慢糖尿病急、慢性并發(fā)癥的出現(xiàn)。除以上針對肺結(jié)核及糖尿病的指向性治療以外，有研究顯示，肺結(jié)核及糖尿病患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T細(xì)胞及自然殺傷(NK)細(xì)胞水平明顯低于健康者，細(xì)胞免疫功能受損更明顯[20]，而上訴細(xì)胞的數(shù)量和功能與患者的病情變化和預(yù)后高度相關(guān)[21-22]。故在兩病合并的患者治療中，除基本的血糖控制及抗結(jié)核化療外，聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑如母牛分枝桿菌菌苗、烏體林斯、胸腺肽等，有助于刺激單核細(xì)胞系統(tǒng)，使其對病原菌進(jìn)行吞噬、殺傷和清除功能提高，提高機(jī)體免疫功能，促進(jìn)病灶吸收，痰菌轉(zhuǎn)陰。

5小結(jié)

糖尿病患者的結(jié)核易感性高，近年來，糖尿病合并結(jié)核發(fā)病率每年以19.3%～24.1%速度遞增[10]。由于這一易感性，使糖尿病及肺結(jié)核的流行特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素研究顯得尤為重要。黃培生等[23]的調(diào)查顯示,文化程度及經(jīng)濟(jì)狀況分別對糖尿病及肺結(jié)核影響具有綜合效應(yīng)，這與Al-mahroos等[24]及袁申元等[25]的研究結(jié)果一致，表明較高文化程度對糖尿病具有保護(hù)作用，經(jīng)濟(jì)收入較低發(fā)生肺結(jié)核風(fēng)險(xiǎn)高于經(jīng)濟(jì)收入較高者。這一高易感性也提示，當(dāng)糖尿病合并咳嗽、咳痰、乏力、咯血時，應(yīng)高度警惕結(jié)核可能。尤其是年齡大于65歲的糖尿病患者，其臨床癥狀不典型，結(jié)核抗體檢測陽性率低，痰培養(yǎng)陽性率低，合并癥多，臨床更應(yīng)高度重視。對暫時不能確診而有結(jié)核常見癥狀的患者，可進(jìn)行診斷性抗感染治療2周，或完善其他結(jié)核相關(guān)檢查做進(jìn)一步診斷。對經(jīng)抗感染治療仍懷疑患有活動性肺結(jié)核的患者，可診斷性抗結(jié)核治療，推薦使用初治活動性肺結(jié)核治療方案，一般治療1～2個月可評估療效。同時，在單純肺結(jié)核患者中也應(yīng)進(jìn)行隨機(jī)多次血糖監(jiān)測以了解血糖水平。對于血糖值較高患者可進(jìn)一步行糖耐量試驗(yàn)篩查有無糖尿病，以免機(jī)體處于高糖水平加劇結(jié)核分枝桿菌繁殖。兩病合并患者的病情發(fā)展快，程度重，痰菌涂陽率、空洞形成率都比單純肺結(jié)核患者高，傳染率高，可加劇結(jié)核病的流行，故在確定治療方案時需顧及到兩種病情需要，及時有效地控制血糖，規(guī)律、足量、足療程的進(jìn)行抗結(jié)核治療，這不僅是單獨(dú)個體康復(fù)需要，也是影響兩病社會流行病學(xué)變化的重要前提，故醫(yī)療及衛(wèi)生部門應(yīng)予以高度重視，加強(qiáng)人群中兩病的篩查及防治。

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2016-02-21修回日期：2016-04-01)

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