VAD方案聯(lián)合低劑量沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤療效分析

宋超英，施丹，卞錦國(guó)，顧科峰，曾婷，陸靜忠，邱超

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院血液內(nèi)科，上海 202150)

·臨床經(jīng)驗(yàn)·

VAD方案聯(lián)合低劑量沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤療效分析

宋超英，施丹，卞錦國(guó)，顧科峰，曾婷，陸靜忠，邱超

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院血液內(nèi)科，上海 202150)

目的 觀察應(yīng)用VAD方案聯(lián)合低劑量沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）的臨床效果。方法按照隨機(jī)雙盲對(duì)照原則選取于2013年4月至2014年12月在我科住院治療的32例多發(fā)性骨髓瘤患者作為研究對(duì)象，分為觀察組和對(duì)照組，各16例。對(duì)照組患者單純采用VAD方案，觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予以沙利度胺每晚頓服，治療初期給予50 mg/d，治療一周后按照50 mg每周的劑量增加，治療兩周后將劑量增加到150～200 mg/d，治療時(shí)間持續(xù)4個(gè)月。所有患者均給予4個(gè)療程以上的治療，比較兩組患者的治療有效率及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組治療總有效率為87.50%(14/16)，高于對(duì)照組的68.75%(11/16)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.897，P=0.008)；所有患者化療后M蛋白、骨髓漿細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、尿素氮水平和化療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而觀察組改善程度更為顯著，與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；所有患者均無(wú)嚴(yán)重的化療副反應(yīng)出現(xiàn)。結(jié)論VAD方案化療的同時(shí)輔以低劑量的沙利度胺治療多發(fā)性骨髓瘤能提高治療效果，且毒副反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯增加，值得臨床推廣應(yīng)用。

多發(fā)性骨髓瘤；沙利度胺；VAD方案；療效；毒副反應(yīng)

多發(fā)性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是現(xiàn)階段我國(guó)發(fā)病率比較高、嚴(yán)重威脅人們生命安全的惡性腫瘤之一，且近年來(lái)老齡化的不斷發(fā)展，其發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)。多發(fā)性骨髓瘤屬于B細(xì)胞惡性腫瘤，主要機(jī)理是漿細(xì)胞在骨髓環(huán)境下形成復(fù)制增生，此類病情多發(fā)于血液系統(tǒng)，是發(fā)病率較高的惡性疾病之一[1]。由于中老年人體質(zhì)特點(diǎn)，多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)于中老年人，且發(fā)病群體以男性患者居多，病程進(jìn)展緩慢，臨床表現(xiàn)多樣，包括骨骼疼痛及改變、貧血、腎功能不全及感染等。多發(fā)性骨髓瘤的治療方案很多，其中以化療為主，例如，以萬(wàn)珂應(yīng)用為主，聯(lián)合VAD化療等，盡管有一定的臨床效果，但是并不令人滿意，且萬(wàn)珂價(jià)格昂貴，在郊縣地區(qū)臨床廣泛使用存在一定困難[2]。隨著對(duì)多發(fā)性骨髓瘤認(rèn)識(shí)的加深及藥物研究的進(jìn)展，臨床發(fā)現(xiàn)沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)和抑制新生血管的作用，在多發(fā)性骨髓瘤的治療過(guò)程中有很好的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)雙盲對(duì)照原則抽取32例于2013年4月至2014年12月來(lái)我科住院治療的初發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者作為研究對(duì)象，其中男性18例，女性14例；年齡50～80歲，平均(56.1±12.6)歲；病程1個(gè)月～2年，平均(0.8±0.2)年。所有入選的患者均經(jīng)過(guò)活檢骨髓涂片、骨髓活檢、影像學(xué)以及血尿免疫電泳檢查確診為多發(fā)性骨髓瘤，所有患者的診斷及分期均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]，其生存期預(yù)計(jì)均超過(guò)6個(gè)月。根據(jù)免疫分型，對(duì)入選患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，研究對(duì)象主要為IgG型；而根據(jù)Durie-Salmon分期主要為Ⅱ期。對(duì)入選患者進(jìn)行肝腎功能等常規(guī)檢查，肝腎功能正常，且無(wú)嚴(yán)重的骨髓抑制，心電圖檢查正常，符合化療指征。將患者分為觀察組和對(duì)照組，各16例，對(duì)兩組患者的年齡、性別、病情、病程等基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方案 對(duì)照組在治療上單純給予VAD方案，具體為：長(zhǎng)春新堿(1 mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H14020811，山西振東泰盛制藥有限公司)靜脈滴注，劑量為0.4 mg/d，d1～4給藥；靜脈滴注深圳萬(wàn)樂(lè)生產(chǎn)的鹽酸吡柔比星，每日劑量為10 mg，d1～4給藥；注射用地塞米松磷酸鈉(5 mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052358，石家莊制藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司)靜脈滴注，按照20 mg/m2計(jì)算每日劑量，按照d1～4、d9～12、d17～20給藥，整個(gè)治療方案28 d作為一個(gè)治療周期。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予以沙利度胺(國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129，常州制藥廠有限公司)每晚頓服，治療初期給予50 mg/d，治療一周后按照50 mg每周的劑量增加，治療兩周后將劑量增加到150～200 mg/d，治療時(shí)間持續(xù)4個(gè)月?；熯^(guò)程中均給予抑酸、保護(hù)胃黏膜、保護(hù)骨髓等對(duì)癥支持治療。所有患者均給予4個(gè)療程以上的治療，同時(shí)，在患者化療前后，動(dòng)態(tài)觀察并記錄患者的血常規(guī)、肝腎功能、造血能力指標(biāo)等，并在化療周期完成后，再次檢查骨髓象，詳細(xì)記錄患者在治療期間的不良反應(yīng)情況，待化療結(jié)束后，比較兩組臨床治療效果。

1.3 評(píng)價(jià)方法[3]應(yīng)用《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中的療效標(biāo)準(zhǔn)共分為完全緩解(CR)、良好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)五個(gè)部分?？傆行蕿榍叭N標(biāo)準(zhǔn)病例的比例，而疾病控制率為前四種標(biāo)準(zhǔn)病例所占比例。觀察指標(biāo)可分為直接和間接指標(biāo)，其中直接指標(biāo)指患者血清及尿中的M蛋白和治療前相比降低超過(guò)一半以上。間接指標(biāo)包括骨髓瘤細(xì)胞減少超過(guò)80%或更高，血紅蛋白上升(＞20 g/L)維持時(shí)間在1個(gè)月以上，血鈣及尿素氮恢復(fù)正常，患者生活自理能力明顯改善(超過(guò)兩級(jí))。對(duì)患者的藥物副作用進(jìn)行詳細(xì)記錄，并根據(jù)藥物副作用情形安排定期的實(shí)驗(yàn)室檢查?；熕幬锒靖狈磻?yīng)可分為0～Ⅳ五個(gè)級(jí)別。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)分析軟件SPSS18.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效對(duì)比分析 經(jīng)過(guò)4個(gè)周期的化療，對(duì)照組的臨床治療效果明顯低于觀察組，兩組患者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.897，P= 0.008)，見表1。

表1 觀察組和對(duì)照組患者臨床療效對(duì)比[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后檢驗(yàn)指標(biāo)對(duì)比分析 觀察組和對(duì)照組化療后各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)(M蛋白、骨髓漿細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、尿素氮水平)和化療前相比將有顯著改善，且觀察組患者在化療前后的改善程度更為顯著，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 觀察組和對(duì)照組患者治療前后檢驗(yàn)指標(biāo)比較(±s)

表2 觀察組和對(duì)照組患者治療前后檢驗(yàn)指標(biāo)比較(±s)

注：兩組患者治療后比較，M蛋白，t=2.861，P=0.018；骨髓漿細(xì)胞計(jì)數(shù)，t=2.057，P值=0.039；血紅蛋白，t==2.186，P=0.033；尿素氮t=4.379，P=0.003。

組別尿素氮(mmol/L)時(shí)間M蛋白(g/L)骨髓漿細(xì)胞計(jì)數(shù)(%)血紅蛋白(g/L) 15.02±3.68 9.11±2.04 4.587 0.008 18.08±3.24 16.76±3.89 1.168 0.041觀察組 化療前化療后t值P值對(duì)照組 化療前化療后t值P值55.42±15.30 16.41±6.41 5.441 0.007 48.18±14.11 28.47±7.06 2.475 0.032 58.88±16.98 4.67±3.12 8.745 0.001 55.43±12.68 10.03±9.15 3.858 0.013 78.33±11.15 97.12±11.09 4.108 0.012 76.93±13.22 79.22±1.82 1.058 0.048

2.3 兩組患者化療副反應(yīng)比較 觀察組和對(duì)照組化療過(guò)程中均無(wú)嚴(yán)重的化療副反應(yīng)出現(xiàn)，所有患者中以胃腸道反應(yīng)發(fā)生率最高，骨髓抑制第二，再次為便秘及其他副反應(yīng)。

3 討 論

多發(fā)性骨髓瘤屬于血液系統(tǒng)中發(fā)生率較高的惡性腫瘤之一，目前針對(duì)其主要的方案首選化療，其中MP方案是其經(jīng)典方案，大量臨床研究數(shù)據(jù)顯示此方案患者的中位生存期約為36個(gè)月，治療的總有效率能達(dá)到一半以上，但應(yīng)用MP方案的患者很多出現(xiàn)耐藥性，極大地影響了臨床療效[4]。近年來(lái)以蛋白酶體抑制劑萬(wàn)珂為主的化療方案在多發(fā)性骨髓瘤的治療中越來(lái)越受到重視，但萬(wàn)珂價(jià)格昂貴，在廣大經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)臨床推廣存在一定困難。為了進(jìn)一步尋求更好的治療方案提高化療效果，臨床一線醫(yī)師積極探討[5]。VAD方案屬于現(xiàn)階段臨床應(yīng)用比較廣泛的方案之一，通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，其治療總有效率在70%左右，這與本研究結(jié)果較為一致[6]。但是在臨床用藥過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)VAD方案的很多不足，包括大劑量應(yīng)用激素很容易導(dǎo)致患者血糖升高易誘發(fā)各種不良事件的發(fā)生、長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥性無(wú)法提高臨床療效等[7]。

隨著對(duì)多發(fā)性骨髓瘤認(rèn)識(shí)的加深及臨床藥物應(yīng)用的進(jìn)展，沙利度胺現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于MM的臨床治療中，且患者治療后，效果較為明顯，臨床癥狀有所改善[8]。沙利度胺作用機(jī)理很多，主要包括：一是其能減少腫瘤血管的生長(zhǎng)，腫瘤的生長(zhǎng)、繁殖及遠(yuǎn)程的轉(zhuǎn)移和血管的生成之間存在著密切的聯(lián)系，而沙利度胺通過(guò)對(duì)血管的內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等的抑制而減少新生血管的數(shù)量[9-10]；二是沙利度胺能夠?qū)φ纤氐谋磉_(dá)產(chǎn)生抑制效果，使其具備抗腫瘤藥物功能；三是沙利度胺對(duì)TNF-α的合成有抑制效果。骨髓瘤細(xì)胞在生成的過(guò)程中必須依靠白介素-6的自分泌和旁分泌作用，而沙利度胺對(duì)TNF-α的遺傳信息表達(dá)有講解效果，從而產(chǎn)生抗腫瘤效果；四是沙利度胺能夠增加聽免疫活性細(xì)胞的能力，使細(xì)胞在藥物作用下死亡，從而發(fā)揮抑制和阻抗腫瘤作用[11-12]。

各種化療藥物的作用機(jī)制都是不一樣的，而大量數(shù)據(jù)顯示地塞米松和沙利度胺的聯(lián)合應(yīng)用有很好的促進(jìn)作用[13]。目前對(duì)化療過(guò)程中采取何劑量的沙利度胺仍存在異議，有研究顯示采取標(biāo)準(zhǔn)劑量的沙利度胺和低劑量的沙利度胺其臨床療效基本一致，但是標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療副反應(yīng)明顯上升，造成很多患者不能耐受整個(gè)化療過(guò)程[14-15]。此次研究顯示照組患者的臨床治療效果明顯低于觀察組患者，且通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，觀察組患者各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)相比于對(duì)照組而言，具有較大程度改善，兩組臨床治療差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，說(shuō)明了采取低劑量的沙利度胺效果顯著。

綜上所述，在VAD方案臨床治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合低劑量的沙利度胺應(yīng)用于MM治療，患者效果顯著，各項(xiàng)功能有很大程度改善，值得臨床應(yīng)用。

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R733.3

B

1003—6350（2016）04—0617—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.04.034

2015-10-16)

上海市崇明縣科學(xué)技術(shù)發(fā)展資金項(xiàng)目計(jì)劃(編號(hào)：CYK2013-29)

邱超。E-mail：qc6839@sina.com