診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡新的疾病標志*

阮光萍，姚 翔，普有明，劉菊芬，王金祥 綜述，潘興華△ 審校

(1.解放軍成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院細胞生物治療中心/干細胞與免疫細胞生物醫(yī)藥技術國家地方聯(lián)合工程實驗室/

云南省細胞治療技術轉(zhuǎn)化醫(yī)學重點實驗室，云南昆明 650032;2.楚雄市人民醫(yī)院檢驗科，云南楚雄 675000)

·綜 述·

診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡新的疾病標志*

阮光萍1，姚 翔1，普有明2，劉菊芬1，王金祥1綜述，潘興華1△審校

(1.解放軍成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院細胞生物治療中心/干細胞與免疫細胞生物醫(yī)藥技術國家地方聯(lián)合工程實驗室/

云南省細胞治療技術轉(zhuǎn)化醫(yī)學重點實驗室，云南昆明 650032;2.楚雄市人民醫(yī)院檢驗科，云南楚雄 675000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡； 腎受累； 疾病標志

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種慢性多因素炎癥紊亂，由免疫系統(tǒng)變化引起，和基因、環(huán)境和激素相互作用引發(fā)的一種疾病。超過80%的患者有皮膚和黏膜受累，內(nèi)部器官受累是病死率增加的一個主要原因。SLE的臨床表現(xiàn)是它復雜的免疫病理的結(jié)果，包括產(chǎn)生自身抗體和免疫復合物性血管炎，上皮細胞損傷導致的血管破壞和嚴重的內(nèi)部器官功能紊亂。

SLE腎活檢受累率幾乎100%，而臨床表現(xiàn)腎損傷占45%到85%[1]。同時，狼瘡性腎炎(LN)是嚴重影響患者存活的主要原因之一。大約20%的LN患者在10年間發(fā)展為尿毒癥，而15年的存活率僅75%[2]。

為了改善SLE的診斷精確性，早期檢測SLE，本文綜述了8種SLE疾病標志，能用來早期精確檢測和診斷SLE及SLE腎病。

1 血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)

血管發(fā)生和微血管內(nèi)皮損傷在SLE的發(fā)病機制中起重要作用。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是一種血管發(fā)生的關鍵調(diào)節(jié)劑，血清VEGF在有皮膚表現(xiàn)的SLE患者發(fā)生有意義地升高。因此早期檢測血管受累診斷SLE很重要。

內(nèi)皮細胞能表達許多分子和生長因子，比如VEGF，它在免疫學反應性上起重要作用[3]。VEGF在正常和病理條件下被當作關鍵調(diào)節(jié)劑在血管損傷發(fā)生時，在SLE患者中觀察到升高的血清VEGF，特別是內(nèi)部器官受累的患者。VEGF在免疫反應性方面起重要作用，特別對有皮膚癥狀的患者。以VEGF和它的受體為目標的藥物試驗保證研究SLE治療的可能療效。

VEGF臨界值預計在SLE患者超過293 pg/mL，中度和重度SLE患者的VEGF活性超過422 pg/mL和超過3 800 pg/mL[4]。血清VEGF水平增加有增加的疾病活性(P<0.05)。這些變化可以解釋為慢性炎癥在SLE的發(fā)病機制上起主要作用。

2 甲褶毛細管顯微鏡檢查變化

甲褶毛細管顯微鏡檢查(NFC)在少數(shù)SLE的研究中發(fā)現(xiàn)NFC的異常反映了在SLE微血管受累的程度。NFC是最好患者分析微血管異常在自身免疫類風濕疾病包括SLE，是一種非侵入的容易重復的技術，甲褶毛細管顯微鏡檢查異常似乎相關于疾病活性和在SLE患者血清呈遞特異自身抗體[5]。

增加的證據(jù)表明，在SLE系統(tǒng)器官受累的發(fā)病機制上血管發(fā)生和微血管內(nèi)皮損傷的關鍵作用[6]。在SLE患者甲褶毛細管異常高流行。NFC是有用的工具在疾病中反映微血管受累的程度，在患者NFC評分和SLE活性有意義地相關(P<0.05)。其他變化像減少的毛細血管數(shù)量，狹窄的毛細胞血管，乳頭下叢和出血的頻數(shù)在兩組患者是相當有對比性的，進一步研究大量患者是需要的，在兩組患者評定NFC的不同[4]。

3 凋亡細胞誘導的細胞因子失調(diào)

來自不肥胖的糖尿病(NOD)鼠的巨噬細胞，這種鼠自發(fā)發(fā)生Ⅰ型糖尿病，來自多個不同株有系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)傾向的鼠的巨噬細胞，在引起細胞因子產(chǎn)生中有缺陷。巨噬細胞來自疾病前NOD鼠也對凋亡細胞反應異常?？紤]到凋亡細胞在耐受和自身免疫中的增加作用，由凋亡細胞引起的巨噬細胞缺陷有廣泛的潛能在耐受和免疫間打亂平衡。

許多主要的自身免疫疾病，包括Ⅰ型糖尿病(DM)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，有多基因起源[7]。多達20個基因貢獻于在鼠發(fā)展Ⅰ型DM[8]，而多達30個基因貢獻于發(fā)展SLE[9]。自身免疫基因起源是深入復雜的，SLE特別代表綜合癥，有多種不同的基本基因異常和環(huán)境因素導致最終表型的異常。

實際上，在SLE大部分主導的自身抗原已知定位在凋亡細胞表面[10]，這些自身抗原包括核小體DNA組蛋白復合物，小核糖核蛋白(包括Smith 和 U1-A 抗原)，細胞質(zhì)核糖核蛋白(SS-A/Ro,SS-A/La)和抗磷脂自身抗體的目標抗原。應該注意許多自身抗原在凋亡細胞表面不是已知的自身免疫反應的目標。

巨噬細胞來自不肥胖的糖尿病(NOD)鼠，自發(fā)發(fā)展自身免疫DM，在引起細胞因子產(chǎn)生中有特別的缺陷[11]，來自多個不同株的有SLE傾向的鼠的巨噬細胞也有特別的缺陷[12]。我們推測另外的基因因素決定自身免疫的目標，是否系統(tǒng)的疾病，如SLE，或器官特異的疾病，如DM。這樣，這是可能的，這個缺陷和其他基因的相互作用，對NOD鼠是特異的，導致發(fā)展Ⅰ型DM，而這個缺陷和不同基因的相互作用，對有SLE傾向的鼠是特異的，導致發(fā)展為系統(tǒng)性自身免疫[13]。

4 炎癥相關的貧血和鐵蛋白

在最近篩選檢測SLE的生物標志，發(fā)現(xiàn)表達鐵貯存蛋白，鐵蛋白增加了?？紤]到這個蛋白調(diào)節(jié)貯存、轉(zhuǎn)移和釋放鐵在炎癥中起重要作用，研究的目的是決定血清和尿的鐵蛋白水平和鐵轉(zhuǎn)移蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白，對SLE患者，這些指標的水平與疾病活性、炎癥細胞因子水平和貧血標志報道[14]。

蛋白芯片結(jié)果表明對比質(zhì)控鐵蛋白水平在SLE患者的血清和尿中升高，進一步被ELISA驗證。升高的鐵蛋白水平與測量疾病活性、貧血和炎癥細胞因子效價相關。

尿鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白在SLE患者有意義升高，與疾病活性相關。水平升高的鐵蛋白很好地被證明為成人發(fā)作性斯蒂爾病(AOSD)[15]，多發(fā)性硬化(MS)[16]和在滑液[17]和滑液細胞[18]的類風濕性關節(jié)炎(RA)的患者。在RA患者，血清鐵蛋白水平升高和疾病活性評分(DAS 28)之間的相關以前也被報道[19]。在狼瘡性腎炎(LN)患者升高水平的尿鐵蛋白也被報道[20]。脫輔鐵蛋白組成24個多肽鏈，2個亞單位，一個重亞單位(H)和一個輕亞單位(L)，H亞單位參與鐵運輸，L亞單位負責長期在肝和脾貯存鐵[21]。除了鐵貯存，鐵蛋白在人類的另一個重要功能是它在巨噬細胞的作用，在舊的紅血細胞(RBCs)中再循環(huán)鐵和轉(zhuǎn)移鐵到脫輔鐵蛋白。

最近的研究表明增加的血清鐵蛋白水平與增加危險的動脈粥樣硬化患者冠狀動脈疾病(CAD)和心肌梗死相關[22]，在跟蹤CAD血清鐵蛋白也有作用，一個主要原因是SLE的發(fā)病率和死亡率。

最重要的，在SLE患者鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平的變化相關于炎癥狀態(tài)和貧血，使它們成為疾病活性的潛在標志。

5 尿血管抑素

鑒定SLE的生物標志是關鍵的需要，SLE高流行腎衰。血管抑素是纖維蛋白溶酶原的一個生物活性片斷，已知在血管發(fā)生和炎癥有調(diào)節(jié)功能。尿血管抑素有意義地升高后來被驗證在一群獨立的SLE患者(n=100)用ELISA。在SLE患者中，尿血管抑素有意義地增加在活性SLE患者對比非活性的SLE患者。和SLEDAI疾病活性指數(shù)相關很好，和SLICC腎活性評分也相關很好(r=0.66,P<0.000 1)。ROC曲線分析進一步證明尿血管抑素有能力區(qū)別患者有活性SLE和那些無活性的疾病。有Ⅳ級狼瘡性腎炎的患者顯示了高水平的尿血管抑素。免疫組化染色定位血管抑素表達在這些患者的腎小管細胞。最后，當配對的尿腎樣本同時從LN患者獲得接著檢查，尿血管抑素水平與腎病理慢性指數(shù)強烈相關，但與活性指數(shù)不相關。Ⅳ級狼瘡性腎炎和腎病理慢性變化預示較差的存活率，尿血管抑素的出現(xiàn)作為SLE的腎疾病的一個新的非侵入標志[23]。

SLE是一種慢性自身免疫性疾病能引起災難性的臨床表現(xiàn)比如腎衰。大約60%的SLE患者有狼瘡性腎炎，在他們當中，大約10%～15%的患者最終進展到終末期腎疾病(ESRD)[24]，已知早期診斷狼瘡性腎炎能提供較好的機會控制疾病進展。

尿血管抑素可以潛在當作一種非侵入的腎病理慢性標志，另外，尿血管抑素作為一種敏感的標志能區(qū)別患者有活動性疾病和不活動的SLE或健康質(zhì)控，有前景的AUC值對比以前的生物標志。以前的蛋白組學研究尿標志在鼠免疫性腎炎包括一個更廣泛的疑問在尿蛋白組學[25]。研究認為，許多潛在重要的尿標志被二維(2D)膠電泳質(zhì)譜法鑒定。因為血管再生相關因子，包括VEGF-A、VEGFR1、VEGFR2、血管生成素-1、血管生成素-2都與慢性腎疾病(CKD)的進展相聯(lián)系。血管抑素是纖維蛋白溶酶原的蛋白水解片斷，發(fā)現(xiàn)對癌生長有保護性，通過阻斷血管發(fā)生，通過抑制內(nèi)皮細胞遷移和增殖。

有趣的是在慢性腎疾病(CKD)進展中其他血管發(fā)生相關因子也是復雜的，包括VEGF-A、VEGFR1、VEGFR2、血管生成素-1和血管生成素-2與這些發(fā)現(xiàn)一致，Mu等[26]努力治療糖尿病大鼠用重組的腺相關病毒表達血管抑素，他們的結(jié)果表明血管抑素過表達對糖尿病腎病有治療效果，從這些發(fā)現(xiàn)得知，血管抑素在狼瘡性腎炎也有保護作用，但這還需要正式的評價。

6 血漿、尿、腎表達脂連素

脂連素是脂肪細胞來源細胞因子，有抗炎癥性質(zhì)，一個初步的蛋白組學評價尿作為SLE腎炎的生物標志證明SLE尿中有高水平的脂連素，在患者有腎SLE對比健康質(zhì)控和沒有腎SLE的患者血漿脂連素的水平增加。

尿脂連素是腎SLE復發(fā)的生物標志，隨腎復發(fā)尿脂連素水平有意義地增加，但不是非腎SLE復發(fā)。脂連素出現(xiàn)作為重要的免疫調(diào)節(jié)脂肪細胞來源細胞因子(adipokine)[27]。

脂連素能連結(jié)到膠原，結(jié)構(gòu)相似于補體組分C1q。它在血漿中以高濃度循環(huán)，出現(xiàn)參與代謝紊亂比如肥胖和糖尿病，增強胰島素敏感性[28]。另外，脂連素有抗炎癥和血管保護性質(zhì)。例如，通過減弱表面表達粘附分子血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)、細胞粘附分子-1(ICAM-1)和E-選擇素，脂連素封閉腫瘤壞死因子α(TNFα)誘導的粘附單核細胞到上皮細胞[29]。

在腎病和蛋白尿糖尿病患者觀察到一個陽性相關在蛋白尿和循環(huán)的脂連素[30]，在血漿脂連素和SLE腎復發(fā)蛋白尿之間沒有相關。

脂連素是一個30 KD蛋白，專門由脂肪組織產(chǎn)生[31]，盡管培養(yǎng)其他細胞類型比如肝細胞能誘導產(chǎn)生它[32]，小量研究檢查了有腎疾病患者的脂連素。

盡管皮質(zhì)類固醇表明封閉了脂連素分泌通過培養(yǎng)脂肪細胞[33]，體內(nèi)沒有被觀察到，我們發(fā)現(xiàn)沒有聯(lián)系在免疫抑制數(shù)量和脂連素表達水平之間，這個發(fā)現(xiàn)表明脂連素表達不改變對總的系統(tǒng)SLE活性或它的治療反應，但可能特定對SLE的腎損傷反應。以前的研究表明高的血漿脂連素在終末期腎疾病患者[34]，這些數(shù)據(jù)解釋為證據(jù)在正常情況下腎清除或分解代謝脂連素，其他觀察也沒有發(fā)現(xiàn)在循環(huán)的脂連素水平僅在中輕度腎損害的患者對GFR強的獨立效果，替代的，蛋白尿或它的代謝結(jié)果被證明增加脂連素表達。

7 抵抗素

研究結(jié)果表明高水平的血清抵抗素與炎癥、更高的全球疾病活性指數(shù)和肌肉損傷的患者，有肌炎特異抗-Jo-1抗體和有皮肌炎的患者有相關性。而且，在肌肉組織上調(diào)抵抗素和抵抗素在單核細胞誘導合成促炎癥細胞因子，表明抵抗素在炎癥肌病的發(fā)病機制中的潛在作用[35]。一種自身免疫起源的炎癥肌病被支持，通過它與其他自身免疫疾病的相關性，呈遞自身抗體，參與組織相容性基因，證明T細胞介導肌肉毒性或補體介導微血管病和它們對免疫治療的反應[36]。

抵抗素，也被當作脂肪細胞分泌因子(ADSF)或在炎癥區(qū)3(FIZZ3)發(fā)現(xiàn)的是脂肪細胞因子家族的一個成員。最初，抵抗素發(fā)現(xiàn)在脂肪細胞誘導小鼠胰島素抵抗，它相關于幾個代謝紊亂性疾病，也相關于癌癥、炎癥和免疫介導疾病[37]，抵抗素通過炎癥介導在外周血單核細胞(PBMC)表達上調(diào)，誘導表達促炎癥細胞因子比如介素6(IL)-6和IL-8,單核趨化物蛋白(MCP)-1和腫瘤壞死因子(TNF)-α,生成血管的因子和細胞外矩陣金屬蛋白酶類，表明一個廣泛的貢獻對許多病理條件[38]。

盡管抵抗素最初相關于代謝紊亂，增加水平的抵抗素和它陽性相關于炎癥標志和疾病活性以前被證明在類風濕性關節(jié)炎(RA)患者[39]。而且，抵抗素水平有意義地相關于總體疾病活性和肌酶在DM患者。這些結(jié)果與上面提到的發(fā)現(xiàn)一致，進一步支持在抵抗素和自身類風濕疾病之間的聯(lián)系[40]。

8 選擇的生成血管的細胞因子

SLE是一種結(jié)締組織自身免疫疾病，而血管病變和脈管炎是典型癥狀之一[41]。毫無疑問內(nèi)皮損傷和活化在SLE血管現(xiàn)象的發(fā)病機制中被引起。

血管發(fā)生，作為新的血管形成主要依賴于內(nèi)皮細胞[42]。這些血管條件包括炎癥、血管阻塞或血管壁增厚都作為潛在的刺激血管生成因子產(chǎn)生[43]。現(xiàn)相信不同的生成血管細胞因子比如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維生長因子(bFGF)、肝生長因子(HGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和其他是有血管生成活性的潛在的有絲分裂原?，F(xiàn)支持產(chǎn)生替代轉(zhuǎn)錄可溶受體可以創(chuàng)造生物學機制，選擇性抑制細胞反應對特異有絲分裂的和分化的因子[44]。

有初步低產(chǎn)生sVEGF-R1的人，顯示更大的反應對疾病中的VEGF，因為sVEGFR1是一個潛在的抗生成血管的分子，它連結(jié)VEGF，這樣抑制它的血管生成活性[45]。一些數(shù)據(jù)表明升高的血清TNF-a水平可以是SLE疾病活性的標志[46]。

最近，SLE和降低血清水平的TGF-b/TGF-b1，和降低產(chǎn)生這個因子，被來自SLE患者的淋巴細胞的相關性被觀察到[47]。

新診斷的、未治療的SLE患者對比健康者有低水平的sVEGF-R1特征，輕度低水平的TGF-b1和更高水平的sVEGF-R2和輕度更高水平的HGF在血清。長期治療伴隨著降低的sVEGF-R2濃度、輕度降低水平的HGF和輕度增加水平sVEGF-R1，當對比新診斷的未治療患者。這些變化可能聯(lián)系標準治療的時間，應用到輕到中度活性的SLE。強陽性病理機制表明在未治療患者sVEGF-R1和bFGF之間非常相關，例如中弱的聯(lián)系在sVEGF-R1和VEGF/TNF-a或 sVEGF-R2 和HGH，長期治療的患者仍然不清楚，需要在大量患者上進行深入的臨床研究[48]。

9 結(jié) 論

SLE是一種由多種因素異常引起的自身免疫性疾病常常多器官受累，病程較長。本文綜述了最近發(fā)現(xiàn)的8種相關SLE的疾病標志，包括血清血管內(nèi)皮生長因子、甲褶毛細管顯微鏡檢查變化、凋亡細胞誘導的細胞因子失調(diào)、炎癥相關的貧血和鐵蛋白、尿血管抑素、脂連素和抵抗素，選擇的生成血管的細胞因子。這些疾病標志在SLE發(fā)生變化，有助于SLE的診斷和治療。

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國家支撐計劃資助項目(2014BAI01B01)；云南省科技計劃項目資助課題(2013CA005)。

阮光萍，女，副主任醫(yī)師，主要從事干細胞基礎與臨床研究。

△，E-mail:ynkmry@163.com。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.07.027 文獻標識碼：A 文章編號：1673-4130(2016)07-0938-04

2015-10-28)