肝功能正常的慢性乙型肝炎病毒感染者的抗病毒治療探討

陳建剛

010030　內(nèi)蒙古自治區(qū)　呼和浩特市第二醫(yī)院感染科

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·學(xué)術(shù)探討·

肝功能正常的慢性乙型肝炎病毒感染者的抗病毒治療探討

陳建剛

010030內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市第二醫(yī)院感染科

目前我國有6000萬肝功能正常的慢性HBV感染者，對于這類患者需要不需要治療，什么時候為最佳干預(yù)時機(jī)，各類文獻(xiàn)報道不一，處理意見不同，標(biāo)準(zhǔn)不一，給臨床醫(yī)生帶來不少困惑，也成為臨床經(jīng)常爭論的話題，現(xiàn)綜合各類報道及自身治療經(jīng)驗，就這類病人如何處理給出一些探討性意見。

對于傳統(tǒng)的治療方法，患者的基線ALT水平是抗病毒應(yīng)答最重要的預(yù)測因素。HBV感染者最關(guān)鍵的治療措施是抗病毒治療，根據(jù)當(dāng)前的共識，ALT在81～400 U/L是抗病毒治療較好的條件。應(yīng)用α干擾素治療，患者總體HBeAg清除率約33%，而ALT正常其應(yīng)答率不足10%。對美國、歐洲、亞太和中國版慢性乙型肝炎防治指南均認(rèn)為對ALT正常的HBeAg陽性的HBV感染者不考慮進(jìn)行抗病毒治療。然而，ALT正常的慢性HBV感染者仍有發(fā)生肝癌的可能。有資料顯示，ALT正常的HBeAg陽性HBV感染者發(fā)生HCC的相對危險度為61[1]。我國更新版慢性乙型肝炎防治指南指出：對ALT持續(xù)正常但年齡較大(>40歲)者，應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢。如果肝組織學(xué)顯示knodell HAL≥4，或≥G2炎癥壞死或≥S2纖維化，應(yīng)積極給予抗病毒治療。

問題是ALT能否作為判斷肝損傷的指標(biāo)？既往認(rèn)為肝功能正常的慢性HBV感染者肝組織無明顯損傷，但有研究觀察90例肝功能持續(xù)正常的慢性HBV感染者，100%存在肝組織病理損傷。其中病理診斷為肝硬化占8.9%；輕、中、重度肝炎分別占68.9%、8.9%和13.3%，肝損傷以輕度為主，中、重度肝損傷占22.2%[2]。希臘雅典Hippokration綜合醫(yī)院Papatheodoridis等系統(tǒng)回顧現(xiàn)有的ALT持續(xù)正常(PNALT)HBeAg陰性患者的肝組織學(xué)資料，進(jìn)一步明確其肝臟組織病變的嚴(yán)重程度及相關(guān)因素。在這四項研究中，10%患者可以觀察到輕度壞死、炎癥活動，8%的患者觀察到有纖維化(中度纖維化7%，重度纖維化1%，肝硬化0%)，其中在HBV DNA<20 000 IU/mL的患者分別為3%和5%[3]。另有一項118例回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)，78%患者肝組織存在明顯的炎癥，即炎癥程度在G2或以上，而ALT持續(xù)正常的肝硬化中，有93.1%存在中到重度炎癥，其中41.4%炎癥為G4期，提示外周血ALT水平不能真實反映肝臟組織炎癥程度[4]。這些結(jié)果表明，僅憑ALT判斷患者是否適合抗病毒治療，將使部分病人得不到及時、有效的治療?；蛘撸俨糠植∪嗣つ拷邮苤委煻貌坏筋A(yù)期效果。因此除隨訪外，在知情同意前提下進(jìn)行肝活檢，具有抗病毒指證給予抗病毒治療。炎癥和纖維化水平的評估仍然依據(jù)肝臟組織病理檢查。

肝活檢為損傷性檢查，不易被患者所接受，而且難以重復(fù)，臨床應(yīng)用受到一定限制。另外越來越多的資料表明，根據(jù)現(xiàn)行的臨床分型標(biāo)準(zhǔn)，與病理診斷比較其準(zhǔn)確率不高。甘天福報道慢性乙型肝炎病理診斷與臨床診斷符合率為75.01%[5]。梁東等[6]報道，在輕、中、重度肝炎，兩者的符合率分別為98.8%、45.6%、60.0%。臨床與病理診斷的差距是客觀存在的。其原因可能為：(1)肝活檢組織取樣誤差，如肝組織取樣太少和不同部位的取材；(2)臨床與病理之間存在時間差；(3)臨床肝活檢是非隨機(jī)的。

有研究提出HBV DNA可作為抗病毒預(yù)測因素。Montazeri等[7]通過對132例轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)正常的HBeAg陰性HBV感染者的研究，認(rèn)為HBV DNA是慢性HBV感染者肝臟病變程度的最佳預(yù)測指標(biāo)，SHao等[8]則認(rèn)為HBV DNA不能準(zhǔn)確反映肝損傷度。有研究認(rèn)為HBeAg陰性慢性肝炎患者，血清HBV DNA定量與肝組織炎癥分級和肝纖維化分期之間存在明顯正相關(guān)(P<0.05)。而HBeAg陽性CHB血清HBV DNA定量與肝組織炎癥分級和纖維化之間無相關(guān)性(P>0.05)[9]。轉(zhuǎn)氨酶<2 ULN的慢性HBV感染者低HBV DNA水平患者肝纖維化程度相對較高，高HBV DNA水平患者肝臟炎癥程度較重。還有些研究認(rèn)為CHB患者HBV DNA水平與肝臟組織病理改變無關(guān)，不能反映肝組織病理損傷。結(jié)合以往文獻(xiàn)報道，HBV DNA水平與肝臟病理之間無較為一致結(jié)果，兩者之間的關(guān)系仍有待進(jìn)一步深入探討，僅憑HBV DNA水平無法判斷肝組織病理改變程度，還應(yīng)結(jié)合年齡、HBeAg狀態(tài)、特別是肝活檢來綜合判斷，后者是金指標(biāo)。

ALT、HBV DNA 、病理檢查雖然都能在一定程度上反映肝組織損傷程度，但均存在一些缺陷和不足，那么在臨床中如何把控掌握適宜的抗病毒治療，現(xiàn)結(jié)合自己臨床實踐給出以下建議，供參考。

一、肝功能正常的非活動性HBsAg攜帶者

血清HBsAg陽性、HBeAg陰性，抗HBe陽性或陰性HBV DNA檢測不到或低于最低檢測線，一年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT正常，肝組織學(xué)檢查顯示Knodell肝炎活動指數(shù)(HAI)<40。過去將此類患者列為HBsAg攜帶者，觀點比較一致，只需隨訪觀察一般不需治療。但近年研究認(rèn)為80%以上的非活動性HBsAg攜帶者肝組織病變是非活動性，但是有10～20%發(fā)展至進(jìn)展性肝炎[10]。對于此類攜帶者給予中藥抗病肝功能正常的毒治療，療程2～3月，每年1次。

二、肝功能正常的HBV攜帶者

美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)將慢性HBV感染者分為3期，即免疫耐受期、慢性乙型肝炎期和非活動性或無癥狀HBV攜帶者。

(一)免疫耐受期其特點是HBeAg陽性，血清HBV DNA高水平(1×105拷貝/mL)，ALT正常，肝組織檢查輕度或無炎癥。對這類感染者尚不推薦任何藥物治療。但新的《慢性慢性乙型肝炎防治指南》明確提出，對慢性HBV攜帶者如肝組織學(xué)Knodei HAI>4或GS>2炎癥壞死者，需進(jìn)行抗病毒治療，如炎癥壞死不明顯或未做組織學(xué)檢查，建議暫不治療。問題是我國80%的?？漆t(yī)院無條件開展肝穿組織病理檢查，在無法獲得病理支持下對這類患者的治療特別是對于一些有強(qiáng)烈欲望想要治療的患者，我們總是拿不定主意，猶豫不決。鑒于該期存在不同程度的病理損傷，我個人認(rèn)為只要HBV DNA>106拷貝/mL即使肝功能正常應(yīng)于抗病毒治療。

(二)慢性乙型肝炎期特點是ALT生高，HBV DNA高水平，肝病理檢查可見活動性肝病病理性改變，HBeAg陽性CHB可自發(fā)轉(zhuǎn)化為抗-HBe陽性，多數(shù)患者ALT正常，HBV DNA低水平，一般<103拷貝/mL。多于此期患者無論是HBeAg陽性或抗-HBe陽性，均應(yīng)進(jìn)行治療已成共識。

(三)非活動性或無癥狀HBV攜帶者此期患者有四種預(yù)后[11]：(1)70～80%攜帶者長期維持于非活動性；(2)10%～20%可以或多次逆轉(zhuǎn)為HBeAg陽性；(3)另一部分將發(fā)展為抗-HBe陽性,CHB,其特點是ALT和HBV DNA再次升高(>105拷貝/mL)，肝病理檢查可見活動性肝炎并可發(fā)展為肝硬；(4)少數(shù)HBV攜帶者血清HBSAg可消失，每年約0.5%。對于這一期(2)(3)情況給予抗病毒治療，一般不推薦藥物治療。

臨床診斷為“慢性HBV攜帶者”或“慢性HBSAg攜帶者”，盡管表現(xiàn)為肝功能持續(xù)“正?！?，大部分存在輕微肝組織損傷，且相當(dāng)部分存在較重的肝損傷，少部分甚至已潛在發(fā)展為肝硬化。因此，無論是HBV DNA陽性的“慢性HBV攜帶者”還是HBeAg和HBV DNA陰性的“非活動性HBSAg攜帶者”，均不可忽視，以免使部分患者失去抗病毒治療機(jī)會。

參考文獻(xiàn)

1 聶青和.轉(zhuǎn)氨酶正?；虻陀谡Ｖ?倍以下慢性乙型肝炎病毒感染者治療問題.實用肝臟病雜志，2013，8：294.

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3 Papatheodoridis GV,et al. ALT持續(xù)正常的HBeAg陰性慢性乙型肝炎病毒感染者的肝活檢指征及隨訪：系統(tǒng)回顧. J Hepatol，2012,7:824-824.

4 李友炳，董青，劉豫瑞，等. ALT持續(xù)正常的慢性HBV感染者肝組織病理學(xué)檢查分析.實用肝臟病雜志，2011,6:212.

5 甘天福，張光曙，丁曉權(quán)，等.3600例肝穿活檢病理與臨床分析.前衛(wèi)醫(yī)藥雜志，1996,13:212-214.

6 梁東，鐘銳興.180例肝穿刺活檢病理與臨床對比分析.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2004,20:2385-2386

7 Montazer G,rahbanm, Mohamadnejadm, etal.Liver histology and HBV DNA levels in chronically HBV infected patients with persistently normal alanine aminotransferase. Arch Iran Med，2010,13:193-202.

8 Shao J,Wei L,Wang H,et al.Relationship between hepatitis B virus DNA levels and liver histology in patients with chronic hepatitis B.World J Gastroentrol,2007,13:2104-2107.

9 吳麗萍，張建軍，杜瑞清，等.e抗原陰性和陽性慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA定量與肝組織病理學(xué)關(guān)系.肝臟，2009,4:113-115

10中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 肝臟，2011,16：2-16.

11Chu Cm, liaw YF. HBsAg seroclearance in asymptomatic carriers of high endemic areas:appreciably high rates during a long term follow-up.Hepatology,2007,45:1187-1192.

(本文編輯：張苗)

(收稿日期：2015-11-08)

通信作者：陳建剛，Email：cjg12345@163.com