晝夜節(jié)律調控糖脂代謝的研究進展

朱春水，孫玲，王來友，郭姣

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晝夜節(jié)律調控糖脂代謝的研究進展

朱春水，孫玲，王來友，郭姣

（廣東藥科大學中醫(yī)藥研究院/廣東省代謝病中西醫(yī)結合研究中心，廣東 廣州510006）

摘要：人類健康的生活源自正常的晝夜節(jié)律，地球上的生物幾乎都有和外界環(huán)境相適應的內源性的晝夜節(jié)律。內源性的晝夜節(jié)律使生物能夠預測周邊環(huán)境周期性的變化，使機體內在代謝和周邊環(huán)境保持一致。這種內源性的晝夜節(jié)律廣泛的調控機體代謝，晝夜節(jié)律一旦失調，機體的代謝將出現紊亂；同樣機體代謝也可以干預晝夜節(jié)律。近年來，晝夜節(jié)律失調與肥胖、脂肪肝等代謝病關系的深入研究，為代謝病的防治提供了新的視角和切入點。本文主要綜述晝夜節(jié)律調控糖脂代謝的研究進展，闡述晝夜節(jié)律失調和糖脂代謝紊亂的聯系與可能機制。

關鍵詞：晝夜節(jié)律；節(jié)律失調；糖脂代謝；藥物治療

地球因自轉產生晝夜交替，晝夜交替對哺乳動物的攝食、覺醒等生理行為影響極其重大。這些大約以24小時為周期的生命現象稱為晝夜節(jié)律。越來越多的研究表明人類攝食、覺醒規(guī)律被打亂與肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌癥等關系密切。近年來，人們生活習慣的改變，以及工作性質的轉變，代謝綜合征（MS）的患病率越來越高，早在2000年我國成年人的患病率達到16.5%［1］。MS是由人體糖脂代謝紊亂引起，表現為肥胖、糖尿病、高血壓等疾病，嚴重威脅人類的健康。糖脂代謝紊亂的發(fā)病因素眾多，最近的研究表明晝夜節(jié)律失調是其病因之一。本文就晝夜節(jié)律調控糖脂代謝的研究進展進行綜述，為防治糖脂代謝紊亂提供新

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1 生物鐘的調控基因

早在17世紀，人類便開始從生理水平上對晝夜節(jié)律進行研究，1971年采用遺傳學方法從果蠅上篩選到第一個晝夜節(jié)律基因Period［2］，1997年克隆出哺乳動物晝夜節(jié)律基因Clock，晝夜節(jié)律基因的研究發(fā)展迅速。目前，在哺乳動物中鑒定出和晝夜節(jié)律相關的蛋白包括［3］CLOCK（circadian locomoter output cycle kaput）、BMAL1（brain and muscle ARNT-like protein 1）、隱花色素家族（CRY1和CRY2）、PER家族 （PER1、PER2和PER3）、神經 PAS結構域蛋白2（NPAS2）、REV-ERBα、酪氨酸激酶1ε（CK1ε）和酪氨酸激酶1δ （CK1δ）、視黃酸受體相關的孤兒受體（RORα）、永恒蛋白（Tim）等。

在哺乳動物中，控制晝夜節(jié)律的系統(tǒng)分為中樞時鐘系統(tǒng)和外周時鐘系統(tǒng)，調控晝夜節(jié)律的相關基因也被稱為生物鐘基因。中樞時鐘系統(tǒng)位于下丘腦腹側部的視交叉上核（SCN），SCN含有10 000多個神經元，是生物鐘的起搏點，具有自律性，同時也受到外界環(huán)境以及內源性化學物質的調節(jié)［4］。外周時鐘系統(tǒng)存在于肝臟、心臟等器官中，表現出組織的特異性以及獨立性，外周時鐘系統(tǒng)一方面受SCN節(jié)律的控制，另一方面也受機體代謝以及周圍環(huán)境的影響［5］。中樞時鐘系統(tǒng)和外周時鐘系統(tǒng)之間相互協調使哺乳動物的內源性生物鐘與外界環(huán)境保持同步，促使機體的生命活動正常進行。如：當光信號進入視網膜，光刺激專門感光體，通過視網膜下丘腦束將信號發(fā)送至SCN，然后SCN編排其他腦區(qū)域的時鐘，并且這些大腦區(qū)域可以相互影響，導致行為的變化，產生的激素和神經信號通過下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）和自主神經系統(tǒng)（ANS）發(fā)送時間線索給外周組織，產生相應行為的變化。行為的變化直接影響外周組織生物鐘基因的表達，產生的激素和神經信號從外周發(fā)起反饋到SCN和其他大腦區(qū)域影響中樞時鐘系統(tǒng)［6］，使機體內在節(jié)律與外界環(huán)境同步。

哺乳動物的晝夜節(jié)律調控機體代謝過程依賴于相關基因的轉錄-翻譯-抑轉錄震蕩環(huán)路。Clock和Bmal1是哺乳動物的核心生物鐘基因，Clock與Bmal1在Pas結構域中相互結合，形成異源二聚體，二聚體再與Per 和Cry基因啟動子區(qū)的E-box結合，從而激活Per和Cry基因，轉錄其mRNA，翻譯對應的蛋白，這一過程是生物鐘基因的正向調節(jié)環(huán)路［7-8］；隨著Per和Cry蛋白在細胞核內積累，其通過Pas結構域形成取代Clock和Bmal1的新異源二聚體，抑制生物鐘的正向調節(jié)環(huán)路，這一過程稱為生物鐘的負向調控，直到細胞核內的Per和Cry濃度降低，負向調節(jié)結束，正向調節(jié)開始新一輪循環(huán)，進入下一個震蕩周期［9］。Cry蛋白也可不與Per蛋白結合，而是單獨進入細胞核，取代Clock和Bmal1的復合體，同樣起負向調節(jié)作用［9］。此外哺乳動物中還有第二條生物鐘基因轉錄-翻譯-抑轉錄的震蕩反饋環(huán)路，Clock和Bmal1結合到Rev-erbα啟動子中的E-box上，激活其轉錄和翻譯相應的蛋白，Rev-erbα又反過來結合到Bmal1上，抑制Bmal1的轉錄，直到Reverbα濃度降低，進入下一個周期［10］。

目前，學界普遍承認轉錄調控在生物鐘中起最核心作用，但還發(fā)現一些可能不依賴于轉錄調控的振蕩器。我們知道，哺乳動物中成熟的紅細胞沒有細胞核，也就沒有轉錄作用，有趣的是，在成熟的紅細胞中發(fā)現了一類具有很強節(jié)律震蕩的過氧化物酶 PRDX （peroxiredoxin）［11］，不過PRDX是否是完全獨立于轉錄調控還是處在轉錄調控的上游或下游還需要進一步的研究。

2 生物鐘基因調控代謝過程

全基因組譜分析發(fā)現，人類大約有20%的基因受到生物鐘的調控［12］，一旦生物鐘節(jié)律破壞，將會導致細胞功能紊亂，引發(fā)嚴重的疾病。

研究人員從人類身上發(fā)現生物鐘基因Clock和Bmal1與多種代謝性疾病相關，其中包括肥胖、MS和T2DM［13-14］。進一步研究發(fā)現，小鼠中樞系統(tǒng)的生物鐘基因Clock/Bmal1敲除后，小鼠晝夜活動比例發(fā)生變化，伴隨飲食規(guī)律變化，糖脂代謝紊亂，具體表現為：能量過剩產生肥胖、體內葡萄糖水平節(jié)律喪失、肝臟糖異生作用受阻、瘦素（LP）水平降低、葡糖糖（Glu）和胰島素（Ins）的敏感性降低，出現胰島素抵抗（IR），導致MS［15-16］。同樣，外周組織中生物鐘基因的突變會使糖代謝相關基因葡萄糖轉運蛋白2（Glu2）和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（Pepck）節(jié)律失調，血糖過高，葡萄糖代謝紊亂，葡萄糖敏感性以及胰島素的分泌量降低［17］。在另一項研究中還發(fā)現［18-19］，Bmal1在脂肪細胞也中表現出明顯的晝夜節(jié)律，Bmal1基因敲除使小鼠胚胎成纖維細胞不能分化為脂肪細胞，但對其通過腺病毒轉染又能恢復其分化能力，說明Bmal1在成熟脂肪細胞的形成過程中起重要的調節(jié)作用。

除了Clock和Bmal1在糖脂代謝過程中的發(fā)揮重要作用，負反饋環(huán)節(jié)的關鍵生物鐘Cry在調控糖原代謝也起關鍵作用。相關的研究指出［20］，小鼠缺乏Cry1 或Cry2生物鐘基因，能明顯改變小鼠周期性的活動，褪黑素節(jié)律喪失，對胰島素的耐受量降低，過量表達的Cry顯示出胰島素的敏感性增高，皮質醇的濃度降低，進一步的研究發(fā)現，Cry是通過調控G蛋白耦聯受體（GPCR）的活性，來調控肝臟糖異生過程，從而維持葡萄糖的穩(wěn)態(tài)［21］。

另一負反饋核心生物鐘REV-ERBα也被發(fā)現可以調控膽固醇、膽汁酸的代謝［22］。小鼠中樞系統(tǒng)中缺乏REV-ERBα表現出膽固醇、膽汁酸［23］、載脂蛋白CIII代謝調節(jié)受損［24］。REV-ERBα是通過抑制糖原異生基因PEPCK的表達來調控葡萄糖合成［23］。在外周組織中［25］，REV-ERBα基因也可以通過調控小鼠褐色脂肪組織UCP1基因表達來調節(jié)能量代謝。以上研究表明，生物鐘基因在機體代謝過程中發(fā)揮著重要的作用。

3 代謝對晝夜節(jié)律的調控

越來越多的證據表明，晝夜節(jié)律和代謝關系密切。生物鐘基因調控代謝的過程，但代謝的改變也會影響生物鐘基因表達的節(jié)律性。

以往的研究認為，建立糖脂代謝紊亂的動物模型只需要通過給予高熱量食物，使動物攝入大量的營養(yǎng)物質，體內游離脂肪酸增多，從而導致動物的糖脂代謝紊亂。但這忽略了生物鐘在糖脂代謝過程中起到的作用。哺乳動物正常的飲食時間是在活動量多的時候，自由進食的飼養(yǎng)方式打亂了小鼠的飲食規(guī)律，使小鼠生物鐘節(jié)律發(fā)生紊亂。研究表明［26-28］，自由進食高脂飼料會使肝臟的生物鐘被打亂，Colck、Bmal1、Per2的表達節(jié)律性喪失，PPARγ、CUP1、CUP2、CYP7a1表達節(jié)律紊亂，但在限制進食時間后，小鼠攝入卡路里不變的情況下，小鼠體質量降低，體內脂肪含量下降，褐色脂肪含量增高，改善了葡萄糖和胰島素的耐受，最重要的是Colck、Bmal1、Per2的節(jié)律性很強，PPARγ、CUP1、CUP2、CYP7a1節(jié)律性也恢復，TNFα、IL1、IL6表達降低。此外，從腸道菌群的研究也可以佐證進食時間對小鼠生物鐘的影響。腸道微生物是高度動態(tài)的，表現出周期性波動。自由進食高脂會使腸道菌群的節(jié)律性嚴重破壞，限時進食高脂（總卡路里攝入量不變）明顯改善肥胖癥狀，腸道菌群節(jié)律性恢復［29］。

除了飲食這一因素對生物鐘的影響重大之外，光照時間的改變也會使生物鐘被破壞。研究表明［30］：夜間活動時間的增加，代謝性疾病的風險也隨之增加。流行性病學調查發(fā)現，人體晚上大量時間曝光在人造光源下會導致體質量增加、胰島素敏感性降低［31］，并且增加炎癥反應，瘦素水平降低，發(fā)生糖尿病、非酒精性脂肪肝和肌肉減少癥的風險增高［32］。在小鼠的研究也表明［33-35］，延長光照時間，小鼠每天進食的比例改變，小鼠體質量、脂肪含量增高，以及褪黑素、糖皮質激素含量降低，有趣的是小鼠總卡路里的攝入量保持不變。此外，溫度的改變也會影響生物鐘的節(jié)律性，但溫度對生物鐘具體的影響還不是很清楚。近期研究發(fā)現溫度的改變使時鐘節(jié)律前后擺動，其中一種叫作促離子型受體 25a（IR25a）的蛋白起至關重要的作用［36-37］，具體的作用方式有待進一步研究。

代謝的改變影響生物鐘基因的表達，主要是通過改變和生物鐘基因有關的一些代謝物。比如：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）及其磷酸化形式（NADP）在生物的新陳代謝中都發(fā)揮著極其重要的作用，是細胞內重要的輔酶，參與糖、脂、蛋白質三類物質代謝的絕大部分氧化還原反應。研究表明：生物鐘調控NAD+的合成［38-39］，反過來 NAD+也影響生物鐘基因的表達。CD38分子是位于細胞膜上的糖蛋白，是NAD+的水解酶，CD38敲除的小鼠表現出NAD+的節(jié)律失調，小鼠每天活動節(jié)律周期被打亂［40］。

再比如，PPARγ是過氧化物酶體增殖物激活受體中的一種類型，屬于配體依賴的核轉錄因子，與視黃醇類X受體（RXR）形成異二聚體，與靶基因啟動子上游的反應元件（PPRE）結合，最終調節(jié)靶基因的轉錄，PGC-1是其協同轉錄的刺激因子，通過與轉錄因子結合而發(fā)揮生理作用。PPARγ的表達受到生物鐘基因的調控，PPARγ的缺失導致Clock、Bmal1、Per、Cry等時鐘基因節(jié)律的喪失［41］。同樣，PGC-1α和PGC-1β在肝臟和骨骼肌表現出強晝夜節(jié)律［42］，研究發(fā)現［43］PGC-1α，PGC-1α能夠誘導的幾個核心時鐘基因，特別是BMAL1，Per2，Rov-erbα在細胞中的自主表達。

4 藥物治療生物鐘基因

隨著人們晚上暴露在人造光源下的時間越來越長，社會將往24小時活動不間斷的趨勢發(fā)展。人們在夜間的活躍度增加，有悖于在進化過程中形成的白天勞作，晚上休息的晝夜節(jié)律。晝夜節(jié)律失調與代謝的密切關系，為治療糖脂代謝紊亂提供新的視角：把生物鐘基因作為治療靶點。遺憾的是，到現在為止還沒有特異性的針對生物鐘基因的藥物來治療糖脂代謝紊亂。市場上用于治療生物鐘紊亂的藥物還很少，他司美瓊是少數被FDA批準用于治療晝夜紊亂的藥物之一，但其主要是針對人體褪黑素的分泌。

最近有研究者［44］發(fā)現了兩種化合物：鈷原卟啉（CoPP）和鋅原卟啉（ZnPP），其可以直接同REV-ERBs結合，抑制REV-ERBs，REV-ERBs激動劑可以有效減輕小鼠的體質量，緩解小鼠因飲食而致的肥胖癥，但化合物的金屬中心被置換后，功能就完全不同。這表明，該化合物發(fā)揮作用的關鍵或許就是金屬離子本身，因此通過改變化合物的金屬中心或許就可以開發(fā)出作用于REV-ERBs的靶向療法，從而治療肥胖和糖尿病。

5 結語

晝夜節(jié)律與代謝相互調控，其中一個被破壞，另一個也受到影響。關于生物鐘的研究還有很多急需解決的科學問題，如：生物鐘蛋白的結構基礎還不是很清楚，一方面這些蛋白結構非常不穩(wěn)定，另一方面翻譯后修飾非常復雜。解決這些問題可以加深人們對晝夜節(jié)律調控代謝的認識，為今后糖脂代謝紊亂的防治工作開辟新思路。

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（責任編輯：王昌棟）

中圖分類號：R589

文獻標志碼：A

文章編號：1006-8783（2016）03-0398-05

DOI：10.16809/j.cnki.1006-8783.2016012205

收稿日期：2016-01-22

基金項目：2015協同創(chuàng)新與平臺環(huán)境建設專項（2015A050502050）；廣東藥科大學創(chuàng)新強校工程項目

作者簡介：朱春水，男，2013級碩士研究生，主要從事中藥藥理研究，Email：zcs100242@sina.cn；通信作者：郭姣，教授，博士生導師，主要從事中西醫(yī)結合防治糖脂代謝病研究，Email：jiaoguo_gdpu@hotmail.com。

Progress of the circadian rhythm on regulation of the gluco-lipid metabolism

ZHU Chunshui，SUN Lin，WANG Laiyou，GUO Jiao
（Institute of Chinese Medicinal Science，Guangdong Pharmaceutical University；Guangdong Metabolic Diseases Research Center of Integrated Chinese and Western Medicine，Guangzhou 510006，China）

Abstract：The healthy life of human beings comes from the normal circadian rhythm.The most organisms on earth have the endogenous circadian rhythm in accordance with the external environment.The endogenous circadian rhythm enables the organisms to predict the changes of environmental cycles，which maintains consistency in metabolic and surroundings.This endogenous circadian rhythm widely used to regulate the body's metabolism.Once the circadian rhythm is disordered，the metabolism will be disordered. Conversely，the metabolism could also influence the circadian rhythm.In recent years，the relation between the circadian rhythm disorders and metabolic diseases such as obesity and fatty liver has been intensively studied，which provides a new evidence for treatment of these diseases.This paper reviews the relationship between the circadian rhythm and gluco-lipid metabolism，and the potential mechanism of gluco-lipid metabolic disorder associated with the circadian rhythm disorders.

Key words：circadian rhythm；rhythm disorder；gluco-lipid metabolism；drug therapy