弱視的臨床視覺電生理研究進(jìn)展及其評(píng)述

張　奧，嚴(yán)興科，劉安國

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·文獻(xiàn)綜述·

弱視的臨床視覺電生理研究進(jìn)展及其評(píng)述

張奧，嚴(yán)興科，劉安國

近年來視覺電生理技術(shù)廣泛地應(yīng)用于弱視的臨床研究，取得了豐富的成果。本文結(jié)合近年來弱視的臨床視覺電生理研究進(jìn)展，分別對(duì)于眼電圖、視網(wǎng)膜電圖、視覺誘發(fā)電位等視覺電生理指標(biāo)的定義、產(chǎn)生機(jī)制及其在弱視的臨床電生理研究中的意義等進(jìn)行綜述,并對(duì)相關(guān)研究結(jié)論的爭(zhēng)議做一評(píng)述。

弱視；視網(wǎng)膜電圖；視覺誘發(fā)電位

引用：張奧，嚴(yán)興科，劉安國.弱視的臨床視覺電生理研究進(jìn)展及其評(píng)述.國際眼科雜志2016;16(7):1279-1282

0引言

弱視(amblyopia)是臨床中常見的眼科疾病，是一種無法通過光學(xué)矯正達(dá)到正常視力，還伴有空間對(duì)比敏感度下降等多種視覺功能紊亂的發(fā)育性視覺障礙，對(duì)患者的生活質(zhì)量影響較大[1-2]。弱視的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜, 且不同類型弱視的病理表現(xiàn)也不盡相同，為其臨床研究帶來了難度；視覺電生理檢查技術(shù)作為一種客觀、定量、無創(chuàng)傷的檢查方法，是視覺功能性檢查中重要的組成部分；其應(yīng)用于臨床檢查以來，極大的促進(jìn)了弱視相關(guān)研究的發(fā)展。本文結(jié)合國際臨床視覺電生理協(xié)會(huì)(International Society for Clinical Electrophysiology of Vision, ISCEV)所指定的最新臨床視覺電生理檢查規(guī)范[3-7]，分別對(duì)于眼電圖、視網(wǎng)膜電圖、視覺誘發(fā)電位等視覺電生理指標(biāo)的定義、產(chǎn)生機(jī)制及其在弱視的臨床電生理研究中的意義等進(jìn)行綜述,并對(duì)相關(guān)研究結(jié)論的爭(zhēng)議做一評(píng)述。

1眼電圖

眼電圖(electrooculography，EOG)是記錄眼的靜息電位的一種客觀定量檢查法，主要反映視網(wǎng)膜色素上皮層和感光細(xì)胞外節(jié)復(fù)合體的功能，其電生理反應(yīng)起源于視網(wǎng)膜色素上皮和光感受器的外節(jié)部分[8]。弱視眼的EOG表現(xiàn)與正常眼相比是否存在顯著區(qū)別，是學(xué)界富有爭(zhēng)議的話題。過去曾普遍認(rèn)為弱視患者的視網(wǎng)膜色素上皮的功能正常，其EOG表現(xiàn)與正常人并沒有明顯的差異，只有部分學(xué)者認(rèn)為弱視患者視錐細(xì)胞和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)育存在異常[9-10]。后來陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)弱視眼的EOG數(shù)據(jù)在某些方面與健眼相比有顯著差異，如Williams等[11]在對(duì)弱視眼的研究中, 發(fā)現(xiàn)弱視眼的EOG平均數(shù)值低于對(duì)側(cè)健眼, 表明弱視患者的視網(wǎng)膜有一定損傷；崔惠賢等[12]發(fā)現(xiàn)弱視眼與正常眼的EOG除峰基比間差異與光峰時(shí)間間差異有顯著性，且弱視眼的時(shí)間值大于健眼,證明弱視眼細(xì)胞的興奮狀態(tài)輕度受阻。然而不是所有的研究都支持EOG在弱視患者的特異性區(qū)別，如李惠玲等[13]觀測(cè)V-EOG的光峰電位與暗谷電位之比的Arden比值和光峰電位兩項(xiàng)指標(biāo), 發(fā)現(xiàn)雖然弱視組這兩項(xiàng)值較低，但與正常組的差異并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；弱視眼P-VEP的 P1波潛伏期與V-EOG光峰電位呈負(fù)相關(guān)即潛伏期延長(zhǎng),光峰電位下降；P1波振幅與光峰電位相關(guān)性尚不能得出明確結(jié)論,統(tǒng)計(jì)結(jié)果處于臨界值之間。

弱視的EOG研究一直未得出較為統(tǒng)一的意見，可能與各個(gè)研究所采納的分析方式不同有關(guān)，也可能與研究中納入的各種類型、各個(gè)年齡段的弱視患者所占比例不同有關(guān)，如朱丹等[14]的研究中，斜視型弱視組與正常組的EOG表現(xiàn)沒有區(qū)別，但是屈光不正型弱視組與形覺剝奪型弱視組均分別表現(xiàn)出與正常組的顯著性差異。因此EOG與弱視之間的相關(guān)性還待進(jìn)一步深入探索，建議嚴(yán)格按照弱視的類型與患者的年齡開展分類研究。

2視網(wǎng)膜電圖

視網(wǎng)膜電圖(electroretinography，ERG)是視網(wǎng)膜受不同形式光刺激后產(chǎn)生的電位變化,能夠較為客觀可靠的反映視網(wǎng)膜的功能[15]，是最早標(biāo)準(zhǔn)化的臨床視覺電生理檢查方法[16]。

2.1閃光視網(wǎng)膜電圖閃光視網(wǎng)膜電圖(flash electroretinography，F(xiàn)-ERG), 即全視野視網(wǎng)膜電圖(full-field clinical electroretinography，ffERG或simple ERG)，是指用閃光刺激整個(gè)視網(wǎng)膜時(shí)整個(gè)視網(wǎng)膜的總和電反應(yīng)[4]，要反映視網(wǎng)膜第一、二級(jí)神經(jīng)元，既中層和外層視網(wǎng)膜的功能[17]，如病變部位比較局限, 則全視野 ERG 往往表現(xiàn)正常,無法明確反應(yīng)弱視患者的特征性局部功能異常[18]。易篤友等[19]對(duì)大齡弱視患者進(jìn)行治療后，發(fā)現(xiàn)隨著視力的好轉(zhuǎn)，其F-ERG a 波和b 波的振幅均有升高，但是沒有給出治療前后的具體數(shù)值，也無法與正常值進(jìn)行比對(duì)。林發(fā)森等[20]對(duì)弱視患者進(jìn)行 F-ERG 檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)斜視、屈光參差和屈光不正性弱視眼b波幅值無異常, 而形覺剝奪性弱視眼 b波幅值明顯低于正常眼，認(rèn)為主要與形覺剝奪性弱視的視網(wǎng)膜受損程度與范圍大于其他三種弱視有關(guān)，但其結(jié)論缺乏同類型實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步支持。

在其他學(xué)者對(duì)弱視患者的 F-ERG進(jìn)行的細(xì)致研究中, 大部分結(jié)果都未發(fā)現(xiàn)異常[21],因此一般不將其作為弱視的臨床研究中所采用的電生理指標(biāo)。建議今后對(duì)于進(jìn)一步研究形覺剝奪性弱視的F-ERG數(shù)據(jù)，通過大量樣本、多中心試驗(yàn)來證實(shí)兩者之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系。同時(shí)，部分文獻(xiàn)將focal electroretinography、multifocal electroretinography等也簡(jiǎn)寫為F-ERG[22]，容易導(dǎo)致其與flash electroretinography的混淆,建議建立較為統(tǒng)一的縮寫定名方式。

2.2圖形視網(wǎng)膜電圖圖形視網(wǎng)膜電圖(pattern electroretinography，PERG)是在某些特定圖形翻轉(zhuǎn)的視覺刺激下產(chǎn)生的視網(wǎng)膜電圖，“弱視眼的圖形 ERG振幅與正常眼相比顯著降低”這一觀點(diǎn)已經(jīng)被中外多項(xiàng)研究證實(shí)[5]。Arden等[22]發(fā)現(xiàn)弱視患者的PERG表現(xiàn)為弱視眼振幅與正常眼振幅的比值低于正常值；而對(duì)于正處在遮蓋治療階段的弱視患者, 弱視眼PERG振幅與正常眼PERG振幅的比值高于正常值。Persson等[23]發(fā)現(xiàn)弱視眼偏斜在4°范圍內(nèi)時(shí)，其P-ERG數(shù)據(jù)振幅明顯低于對(duì)側(cè)眼。陰正勤等[24]也觀察到弱視眼P-ERG潛伏期延長(zhǎng),振幅降低,提示弱視眼視網(wǎng)膜功能受損。國內(nèi)部分研究也支持相關(guān)結(jié)論[25-26]。目前比較公認(rèn)的結(jié)論是弱視患者神經(jīng)節(jié)細(xì)胞活動(dòng)不足,或是神經(jīng)節(jié)細(xì)胞本身功能降低導(dǎo)致弱視眼P-ERG波幅降低[27]。國內(nèi)較新的研究也觀察到與非弱視組相比，弱視組的q波波幅降低，潛伏期均值有所延長(zhǎng)，說明弱眼在視通路不同水平上可能有視功能的障礙[28]。但國內(nèi)外的相關(guān)研究也存在相反的結(jié)論，如Hess等[29-30]對(duì)重度弱視患者的研究提示,在充分矯正屈光不正后弱視眼P-ERG、F-ERG均無異常。Gottlob等[31]發(fā)現(xiàn)弱視患者單眼注視時(shí)P-ERG振幅下降,但雙眼注視時(shí)P-ERG最大振幅值與對(duì)側(cè)眼中心注視的振幅相比,不存在顯著差異。弱視患者P-ERG的特異性改變較為值得肯定，產(chǎn)生爭(zhēng)議的原因主要與不同研究分析P-ERG時(shí)采用的指標(biāo)與分析方式不同有關(guān)，也可能與不同年代P-ERG測(cè)量設(shè)備的精度不同以及測(cè)量環(huán)境有關(guān)。ISCEV建議所有的P-ERG報(bào)告都應(yīng)當(dāng)包含P50與N50振幅的數(shù)值，以及P50波峰時(shí)間值；并且說明P-ERG各項(xiàng)數(shù)據(jù)的正常值應(yīng)當(dāng)在每項(xiàng)研究中結(jié)合所采用的儀器以及研究對(duì)象的特點(diǎn)自行制定，尤其需要注意P-ERG在不同年齡段的差異[5]。

2.3視網(wǎng)膜電圖明視負(fù)波反應(yīng)視網(wǎng)膜電圖明視負(fù)波反應(yīng)(photopic negative response, PhNR)指在特定的光源刺激下，在正向的b波后記錄到的一個(gè)緩慢出現(xiàn)的負(fù)相波，是一種較為敏感的反映視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及其軸突功能的指標(biāo)[32-33],并在眼科累及視神經(jīng)的疾病中得到應(yīng)用[34]。陸守權(quán)等[35]將成人弱視患者的PhNR數(shù)據(jù)與正常人進(jìn)行比對(duì)，弱視組PhNR在藍(lán)/紅光刺激及白/白光刺激下的振幅均值均較正常組降低，其差異有顯著性；而弱視組PhNR數(shù)據(jù)在藍(lán)/紅光刺激及白/白光刺激下潛伏時(shí)間的均值與正常組相比無顯著性差異，提示弱視眼視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞功能可能存在一定程度的抑制。周繼容等[36]所做研究結(jié)果與其相同。劉春民等[37]發(fā)現(xiàn)在一定強(qiáng)度和顏色的背景光線和刺激光線后，兒童遠(yuǎn)視性弱視眼的PhNR的振幅較正常眼增大。

雖然目前初步證實(shí)成人弱視患者與兒童弱視患者均存在不同的特異型PhNR表現(xiàn)，但其作為一種較新的視覺電生理指標(biāo)，主要參照ISCEV 2004年的ERG標(biāo)準(zhǔn)[38]進(jìn)行測(cè)量研究，缺乏更加具體詳細(xì)的國際標(biāo)準(zhǔn)，且應(yīng)用于弱視研究的時(shí)間較短，建議完善相關(guān)理論與經(jīng)驗(yàn)，建立成熟的弱視PhNR診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.4多焦視網(wǎng)膜電圖多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocal electroretinography，mfERG)可分為一階反應(yīng)(first-order kernel)和二階反應(yīng)(second-order kernel)，可以綜合反應(yīng)在不同視網(wǎng)膜區(qū)域發(fā)生的電反應(yīng)[6]。鞠宏等[39]發(fā)現(xiàn)與正常眼相比，弱視眼的mfERG圖基本表現(xiàn)為振幅降低, 說明其視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞可能受到損害。封利霞等[40]發(fā)現(xiàn)單眼弱視患者患眼的mfERG圖反應(yīng)振幅密度低于健眼與正常標(biāo)準(zhǔn)值,顯示弱視眼mfERG二階反應(yīng)異常,也初步證實(shí)弱視眼的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞可能受損。

最新研究表明，如果檢查時(shí)發(fā)生光學(xué)離焦、注意力不集中、固視不好等情況, 都可能會(huì)導(dǎo)致其mfERG圖N1波與N2波的振幅降低,尤其中央?yún)^(qū),P1波和N2波潛伏期縮短[41-43]由于mfERG振幅變異程度較大, 建議以后弱視的mfERG研究中應(yīng)考慮受試者的年齡、性別、眼別、屈光不正及其程度等因素對(duì)mfERG一、二階反應(yīng)的影響[44]。

3視覺誘發(fā)電位

視覺誘發(fā)電位(visual evoked potentials，VEP)是大腦皮質(zhì)枕葉區(qū)接受視刺激時(shí)產(chǎn)生的電位變化[7]。

3.1圖形誘發(fā)電位圖形誘發(fā)電位(pattern visual evoked potential, P-VEP)屬于視覺誘發(fā)電位的一種，是大腦皮層對(duì)視覺刺激發(fā)生反應(yīng)的生物電信號(hào)[45]。多項(xiàng)研究證實(shí)弱視眼的P-VEP與正常眼相比具有特異性差別，尤其體現(xiàn)為振幅的差異。 Williams等[11]發(fā)現(xiàn)弱視眼P-VEP振幅較正常眼降低。Oner等[46]對(duì) 34 例進(jìn)行遮蓋治療的弱視兒童進(jìn)行研究，觀察到弱視眼的P-VEP潛伏期在治療前后無特異性差別, 但是P-VEP圖的振幅顯著增大,且與Snellen視力表反應(yīng)的視力水平成正相關(guān)。Krzystkowa等[47]發(fā)現(xiàn)斜視型弱視者患眼P-VEP 的P1波振幅顯著下降, 因而推斷VEP的特異性表現(xiàn)對(duì)于斜視型弱視具有診斷意義。張艷芳等[48]觀察到弱視治療后P-VEP的變化體現(xiàn)為P100波改變情況為波幅增加和峰時(shí)值縮短，周妍麗等[49]觀察到遠(yuǎn)視性弱視兒童弱視眼的P-VEP數(shù)據(jù)與對(duì)側(cè)健眼相比主要表現(xiàn)為P100波的潛伏期延遲與振幅下降。張學(xué)印等[50]發(fā)現(xiàn)LP100隨弱視程度加重而延長(zhǎng)，而AP100隨弱視程度減輕而減小。

P-VEP檢查結(jié)果對(duì)于訓(xùn)練治療方法的制定具有指導(dǎo)意義[51]。如徐恒等[52]利用不同空間頻率閾值檢測(cè)患者PVEP變化曲線，找到受檢眼視覺最敏感和刺激最明顯的空間頻率，據(jù)此為患者制作視覺刺激訓(xùn)練方案，取得了良好療效；尹崢等[53]利用P-VEP變化曲線篩選弱視患者最佳刺激頻率，再結(jié)合患兒喜好制作電腦游戲；療程中患者矯正視力每提高兩行重新檢查P-VEP,更新游戲內(nèi)容，治療組有效率達(dá)到了94.4%。

3.2閃光誘發(fā)電位閃光誘發(fā)電位(flash visual evoked potential，F(xiàn)-VEP)技術(shù)，是指利用均一的無圖像的閃光刺激視網(wǎng)膜, 記錄通過枕區(qū)頭皮表面的電位[54]。目前該項(xiàng)技術(shù)主要應(yīng)用于弱視的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[55-56]，研究者普遍認(rèn)為F-VEP在人弱視眼的表現(xiàn)沒有特異性改變,因此臨床基本不用做弱視的特異性診斷指標(biāo)[57-58]。

3.3多焦視覺誘發(fā)電位多焦視覺誘發(fā)電位(multifocal visual evoked potential, M-VEP )利用偽隨機(jī)多焦刺激技術(shù),顯示視網(wǎng)膜各個(gè)部位誘發(fā)出的反應(yīng)振幅[59]。 余敏忠[60]觀察到M-VEP在屈光不正性弱視、屈光參差性弱視患眼表現(xiàn)為視野中央?yún)^(qū)振幅的顯著下降與潛伏期的顯著延長(zhǎng)；在內(nèi)斜視性弱視患眼，相似的表現(xiàn)存在與視野中央?yún)^(qū)及顳側(cè)。彭芳等[61]發(fā)現(xiàn)斜視性弱視組患者鼻側(cè)視網(wǎng)膜的反應(yīng)潛伏期顯著長(zhǎng)于正常人，其特定部位的反應(yīng)振幅密度則明顯低于正常人。劉暉等[62]發(fā)現(xiàn)斜視性(內(nèi)斜)弱視組中鼻側(cè)網(wǎng)膜反應(yīng)振幅密度均小于顳側(cè)網(wǎng)膜。袁平等[63]觀察到斜視型弱視患者mfVEP的P1波潛伏期平均值與正常人有顯著差異，外斜型弱視的波形變異程度小于內(nèi)斜型弱視。

M-VEP在弱視的臨床研究中使用較為廣泛，但是也受到一定個(gè)體間變異性的限制[16]。建議與腦電波EEG等其他較為成熟的檢查手段聯(lián)合使用，或者與ERG等進(jìn)行同步測(cè)量[64-65]。

3.4多導(dǎo)視覺誘發(fā)電位VEPs多導(dǎo)視覺誘發(fā)電位(visual evoked potentials, VEPs)即用 VEP 多通道(12～ 48個(gè)電極)記錄皮表面多個(gè)點(diǎn)的數(shù)據(jù)并進(jìn)行二次處理，得到VEP地形圖(visual evoked potential mapping,又稱為VEP拓?fù)鋱D，visual evoked potential topography)，是研究VEP起源定位的重要方法之一[66]。陳雪藝等[67]發(fā)現(xiàn)了屈光不正性弱視VEPs 數(shù)據(jù)中P1潛伏時(shí)間及N1P1振幅的異常。趙勘興等[68]通過比對(duì)特定情況下檢測(cè)的VEP地形圖，發(fā)現(xiàn)斜視性弱視與屈光參差性弱視的發(fā)病機(jī)制可能不同。邱芳芳[69]觀察到斜視型弱視VEPs的抑制現(xiàn)象，并且發(fā)現(xiàn)其多導(dǎo)VEPs地形圖在頭皮的分布基本呈非對(duì)稱分布，其分布方式取決于斜視癥狀的類型。多導(dǎo)視覺誘發(fā)電位比較適合用于臨床不同類型弱視之間的比對(duì)研究，在研究弱視的發(fā)病機(jī)制方面具有較大意義。

4小結(jié)

目前弱視的臨床電生理學(xué)研究已經(jīng)取得了豐富的成果，但是部分研究缺乏對(duì)于試驗(yàn)對(duì)象年齡、弱視分類等的大樣本分類研究，也缺乏較為公認(rèn)的參考指標(biāo)，導(dǎo)致部分結(jié)論存有較大爭(zhēng)議。今后的相關(guān)研究應(yīng)當(dāng)盡量參照現(xiàn)行的視覺電生理標(biāo)準(zhǔn)，提高研究的準(zhǔn)確性與規(guī)范性，并且充分考慮研究中所納入弱視病例的病理分型、個(gè)體差異等等，確定相關(guān)特異指標(biāo)、制定較為公認(rèn)的臨床弱視電生理診斷參考標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合多項(xiàng)指標(biāo)同步測(cè)量、電生理指標(biāo)與影像學(xué)指標(biāo)結(jié)合等方式，推動(dòng)相關(guān)研究的發(fā)展。

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Study progress of clinical electrophysiology on amblyopia

Ao Zhang, Xing-Ke Yan, An-Guo Liu

s:National Natural Science Foundation of China (No.81260560);Open Project of Zheng’s Acupuncture Genre Heritage Studio in Gansu(No.LP0128060-KFJJ03)

Xing-Ke Yan. College of Acupuncture & Moxibustion and Tui-na of Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, Gansu Province, China. yanxingke@126.com

2016-03-11Accepted：2016-06-12

?Electrophysiology examination is an important technique in studying amblyopia, which mainly includes electrooculography(EOG), electroretinography (ERG), visual evoked potential(VEP). This study does not only summarizes the definition, the mechanisms and the meaning of these indexes in the relevant research progress in recent years, but also makes a comment on the controversies among the relevant research conclusions.

amblyopia;electroretinography;visual evoked potential

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81260560)；甘肅鄭氏針法學(xué)術(shù)流派傳承工作室開放基金(No.LP0128060-KFJJ03)

(730000)中國甘肅省蘭州市，甘肅中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院

張奧，在讀碩士研究生，研究方向：針灸治療小兒弱視的機(jī)制和針灸技術(shù)規(guī)范與療效評(píng)價(jià)。

嚴(yán)興科，博士，教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：針灸治療小兒弱視的機(jī)制和針灸調(diào)節(jié)效應(yīng)的生物學(xué)機(jī)制.yanxingke@126.com

2016-03-11

2016-06-12

College of Acupuncture & Moxibustion and Tui-na of Gansu University of Chinese Medicine, Lanzhou 730000, Gansu Province, China

Zhang A, Yang XK, Liu AG.Study progress of clinical electrophysiology on amblyopia.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(7):1279-1282

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.7.18