中藥抑制炎癥標志物干預(yù)慢性心力衰竭的研究進展*

全振華 綜述，劉　莉，艾　民，金　娟 審校

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科，黑龍江哈爾濱 150040)

?

·綜述·

中藥抑制炎癥標志物干預(yù)慢性心力衰竭的研究進展*

全振華 綜述，劉莉，艾民，金娟△審校

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科，黑龍江哈爾濱 150040)

關(guān)鍵詞:慢性心力衰竭；中藥；炎癥；綜述

慢性心力衰竭是與各種病理生理相關(guān)的復(fù)雜疾病，多種機制共同參與了疾病的發(fā)生發(fā)展過程，其中炎性因子在慢性心力衰竭的發(fā)展進程中發(fā)揮重要作用，現(xiàn)在越來越多的證據(jù)支持炎癥在慢性心力衰竭進展中的關(guān)鍵作用。慢性心力衰竭有關(guān)的炎癥標志物較多，如傳統(tǒng)炎癥標志物C-反應(yīng)蛋白(CRP)，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，白細胞介素(IL)6等，已被證實與慢性心力衰竭嚴重程度密切相關(guān)，有助于慢性心力衰竭的危險分層[1]。據(jù)近幾年文獻報道，半乳糖凝集素-3(Galectin-3)、可溶性ST2(sST2)等新型炎癥標志物也與慢性心力衰竭密切相關(guān)，在心室重構(gòu)中起重要作用[2]。目前，中醫(yī)藥在心力衰竭治療中的獨特作用越來越受到學(xué)術(shù)界關(guān)注，中藥可從多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點治療慢性心力衰竭，逆轉(zhuǎn)心衰進程，改善患者預(yù)后。我國自主創(chuàng)新研發(fā)的現(xiàn)代中藥芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭研究被《美國心臟病學(xué)會雜志》周刊評為2013年度亮點。下面主要對炎癥標志物與慢性心力衰竭的關(guān)系及中醫(yī)藥抑制炎癥反應(yīng)來干預(yù)慢性心衰進行綜述。

1Galectin-3

1.1Galectin-3與慢性心力衰竭Galectin-3是半乳糖凝集素家族的一員，主要由巨噬細胞分泌，分布在心臟、肝臟、腎臟、腸道等組織器官中，也可在巨噬細胞、中性粒細胞、嗜酸性細胞及肥大細胞中表達。Galectin-3是心力衰竭的新型生物標志物，作為一種強大的炎癥因子及纖維化的標志物，一方面在炎癥反應(yīng)中通過介導(dǎo)中性粒細胞、單核巨噬細胞、肥大細胞及纖維細胞，誘導(dǎo)心臟膠原沉積，引起心肌肥厚、促進心肌纖維化及心力衰竭的發(fā)生[3]；另一方面Galectin-3可通過基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)抑制細胞外基質(zhì)的降解，從而導(dǎo)致心肌成纖維細胞增生，膠原蛋白合成增加。Lin[4]等研究表明，Galectin-3水平與心肌纖維化標志物MMP-2具有相關(guān)性，Galectin-3的表達水平可以反映心肌纖維化的發(fā)展進程。文獻報道，心力衰竭患者血清Galectin-3水平與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展及不良預(yù)后密切相關(guān)[5]。史菲等[6]對Galectin-3在慢性充血性心力衰竭中的臨床價值及與中醫(yī)分型的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)，心力衰竭組Galectin-3水平明顯高于健康對照組，心力衰竭程度越重升高也越明顯，并且Galectin-3水平與中醫(yī)各證型之間具有良好的相關(guān)性，按氣陰兩虧證，氣虛血瘀證，陽虛水泛證的順序依次升高，可以作為心力衰竭中醫(yī)辨證分型的客觀化指標。由此，有學(xué)者提出，通過抑制Galectin-3的表達，預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心肌纖維化，可能是預(yù)防、治療慢性心力衰竭的一個新靶點[7]。

1.2中醫(yī)藥對Galectin-3的影響近期國內(nèi)的一些臨床研究表明，中藥對Galectin-3有很好的抑制作用。蔡茵萍等[8]研究發(fā)現(xiàn)，芪藶強心膠囊有效降低慢性心力衰竭患者血清中的Galectin-3水平，減少心臟不良事件的發(fā)生。趙鳳榮等[9]的研究表明，在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用黃芪注射液，可大幅降低患者血清中Galectin-3的水平，有利于改善心肌纖維化和左室重構(gòu)過程，提高臨床治療效果。馮慶濤[10]在參桂益心湯治療慢性心力衰竭臨床效果的研究中顯示，使用參桂益心湯的治療組與對照組比較，Galectin-3水平明顯降低,延緩心肌重構(gòu)。馬偉利[11]的近期一項研究表明，常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用血脂康膠囊輔助治療，可有效降低患者血清 Galectin-3 水平，進一步改善左室舒張功能。

2ST2

2.1ST2與慢性心力衰竭ST2是IL-1家族成員中的一員,在體內(nèi)有兩種存在形式，sST2及跨膜性ST2受體(ST2L)，IL-33是其共同配體。ST2L與IL-33結(jié)合，產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)是拮抗心肌細胞肥大、抑制心肌重塑;而sST2可作為一種誘騙受體,與IL-33結(jié)合后，產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)則是競爭性抑制ST2L與IL-33的結(jié)合，中和IL-33/ST2L信號通路抗心肌重構(gòu)的作用，加重心力衰竭[12]。ST2作為一種新的心力衰竭標志物，目前已被國內(nèi)外指南認可并應(yīng)用于心力衰竭患者的風(fēng)險評估。據(jù)文獻報道，sST2對心力衰竭的診斷及治療中具有較高的預(yù)測價值，可以提供危險分層和預(yù)后信息[13]。張榮成等[14]選取晚期心力衰竭患者64例，分別測定患者入院時、住院3天及6天血漿N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、B型利鈉肽(BNP)及sST2的水平，心力衰竭再住院、心臟移植或心血管死亡作為終點事件，隨訪6個月，根據(jù)不同階段標志物水平繪制6個月發(fā)生心血管事件判定的ROC曲線，結(jié)果顯示，與入院時水平相比，治療后6天各標志物水平可以更好地預(yù)測心血管事件，sST2 在各研究階段預(yù)測心血管事件的能力均高于NT-proBNP與BNP。

2.2中醫(yī)藥對ST2的影響國內(nèi)有關(guān)ST2與中藥的相關(guān)性報道較少，楊兵生等[15]復(fù)制24只舒張功能不全性高血壓大鼠模型，研究益心舒膠囊對IL-33/ST2信號通路的影響,Western blot法檢測心肌細胞中IL-33及ST2蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組比較益心舒膠囊組ST2表達顯著減少，從而增強舒張性心力衰竭小鼠的左室收縮壓，改善左心室舒張功能。

3hs-CRP

3.1hs-CRP與慢性心力衰竭CRP是由肝臟在炎癥因子如TNF-α等的刺激下合成的一種全身性炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標志物，hs-CRP是臨床實驗室采用了超敏感檢測技術(shù)檢測的低濃度C反應(yīng)蛋白。研究證明，心力衰竭時血清炎癥標志物hs-CRP水平升高，是慢性心力衰竭 預(yù)后的獨立預(yù)測因子。

3.2中醫(yī)藥對hs-CRP的影響2014年，慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識對于慢性心力衰竭的中醫(yī)基本證候特征認為可用氣虛血瘀統(tǒng)馭[16]，因此采用益氣活血法治療慢性心力衰竭具有較好療效。邵正斌等[17]在芪參益氣滴丸對hs-CRP影響的研究中發(fā)現(xiàn)，芪參益氣滴丸有效降低慢性心力衰竭患者hs-CRP水平，并改善心功能。王京等[18]研究證實，參附注射液可降低慢性心力衰竭患者血清hs-CRP、IL-6水平，有效抑制炎癥。薛龍等[19]在芪藶強心膠囊對慢性心力衰竭患者炎癥細胞因子的影響中證實，慢性心力衰竭患者經(jīng)芪藶強心膠囊治療之后，血清hs-CRP、IL-1、IL-6、TNF-α等多種炎癥因子水平顯著降低，近期臨床療效得到有效改善。

4TNF-α

TNF-α主要由激活的巨噬細胞生成,已有大量的研究資料都表明,心力衰竭時TNF-α顯著升高,并隨著NYHA心功能分級增高而升高，與心功能密切相關(guān)。近期一項研究認為，TNF-α與中醫(yī)證型密切相關(guān)，氣陽虛高于氣陰虛，因此血清中TNF-α濃度可作為氣陽虛、氣陰虛微觀辨證的參考指標[20]。王靚等[21]用冠狀動脈結(jié)扎法制備慢性心力衰竭大鼠模型，然后用苓桂術(shù)甘湯干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯明顯降低模型大鼠心肌組織TNF-α蛋白及mRNA表達，降低模型大鼠血清NF-κB、IL-1β水平，提示苓桂術(shù)甘湯通過細胞因子網(wǎng)絡(luò)防治慢性心力衰竭。高鳳華等[22]研究發(fā)現(xiàn)蕎麥花葉總黃酮通過降低阿霉素致心力衰竭模型大鼠血清TNF-α水平，改善心力衰竭大鼠心功能。

5IL-6

IL-6是一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細胞因子，慢性心力衰竭時IL-6血清中濃度明顯升高，并且心力衰竭程度越重升高也越明顯。在一項慢性心力衰竭大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，加味參附顆粒通過抑制IL-6等炎癥因子水平保護心力衰竭大鼠超微結(jié)構(gòu)[23]。有研究顯示，溫陽振衰顆粒能降低慢性心力衰竭模型兔、IL-1及IL-6的水平，抑制炎癥反應(yīng)，改善心功能[24]。吉利等[25]建立急性心梗后心力衰竭大鼠模型，發(fā)現(xiàn)益氣通脈飲通過降低IL-6等炎癥因子水平，延緩慢性心力衰竭的發(fā)生與發(fā)展。

6小結(jié)

綜上所述，慢性心力衰竭的發(fā)生及發(fā)展過程中，常伴有炎癥免疫系統(tǒng)的激活，心力衰竭患者心肌組織及外周血液中Galectin-3、ST2、hs-CRP、TNF-α、IL-6等多種炎癥因子的表達增加，促進心肌重塑。目前，慢性心力衰竭的的治療模式主要是抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活及逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，大量基礎(chǔ)及臨床研究顯示，中醫(yī)藥對炎癥細胞因子具有明顯的抑制作用，為慢性心力衰竭的診斷及治療開辟了新領(lǐng)域。然而，目前有關(guān)慢性心力衰竭的中醫(yī)藥種類繁多，相關(guān)的炎癥因子也多種多樣，新型炎癥標志物不斷涌現(xiàn)，不同階段、不同類型的慢性心力衰竭又有不同的炎癥反應(yīng)等等多種因素，造成系統(tǒng)性研究的難度。今后的研究重點應(yīng)放在多中心、多樣本的大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)研究，對不同程度、不同病因的慢性心力衰竭提出特定的抗炎治療方法，為臨床上治療慢性心力衰竭提供更好的方案。

參考文獻

[1]Kalogeropoulos A,Georgiopoulou V,Psaty BM,et al.Inflammatory markers and incident heart failure risk in older adults:the Health ABC (Health,Aging,and Body Composition) study[J].J Am Coll Cardiol,2010,55(19):2129-2137.

[2]Wu AH,Wians F,Jaffe A.Biological variation of galectin-3 and soluble ST2 for chronic heart failure:implication on interpretation of test results[J].Am Heart J,2013,165(6):995-999.

[3]Henderson NC,Mackinnon AC,Farnworth SL,et al.Galectin-3 regulates myofibroblast activation and hepatic fibrosis[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2006,103(13):5060-5065.

[4]Lin YH,Lin LY,Wu YW,et al.The relationship between serum galectin-3 and serum markers of cardiac extracellular matrix turnover in heart failure patients[J].Clin Chim Acta,2009,409(1/2):96-99.

[5]Lok DJ,Van Der Meer P,de la Porte PW,et al.Prognostic value of galectin-3,a novel marker of fibrosis,in patients with chronic heart failure:data from the DEAL-HF study[J].Clin Res Cardiol,2010,99(5):323-328.

[6]史菲，羅海明．半乳糖凝集素-3在慢性充血性心力衰竭中的臨床價值及與中醫(yī)分型的相關(guān)性研究[J]．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2013，11(12)：1409-1411．

[7]Yu L,Ruifrok WP,Meissner M,et al.Genetic and pharmacological inhibition of galectin-3 prevents cardiac remodeling by interfering with myocardial fibrogenesis[J].Circ Heart Fail，2013，6(1):107-117.

[8]蔡茵萍，祝亞文，張愛軍．芪藶強心膠囊對慢性心力衰竭患者血清半乳糖凝集素-3的影響[J]．中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2013，11(7)：801-802．

[9]趙鳳榮，章德本．黃芪注射液佐治慢性心力衰竭51例及對血清半乳糖凝集素-3、B型腦鈉肽的影響[J]．中國藥業(yè)，2015，24(9)：22-24．

[10]馮慶濤．參桂益心湯治療慢性心力衰竭臨床效果及對超聲學(xué)指標的影響[J]．中國實驗方劑學(xué)雜志，2015，21(17)：165-168．

[11]馬偉利．舒張性心力衰竭血脂康膠囊輔助治療前后患者血清 gal-3水平及左室舒張功能變化[J]．山東醫(yī)藥，2015，55(31)：60-61．

[12]Sanada S,Hakuno D,Higgins LJ,et al.IL-33 and ST2 ceomprise a eritieal biomeehanieally indueed and eardiopmteetive signaling system[J].J Clin Invest,2007,117(6):1538-1549.

[13]Breidthardt T,Balmelli C,Twerenbold R,et al.Heart failure therapy-induced early ST2 changes May offer long-term therapy guidance[J].J Card Fail,2013,19(12):821-828.

[14]張榮成，張宇輝，張健，等．血漿三種標志物變化在晚期心力衰竭患者心血管事件預(yù)測中的初步分析[J]．中國循環(huán)雜志，2015，30(5)：428-432．

[15]楊兵生，許逸飛，徐青云，等．益心舒膠囊治療舒張性心力衰竭對IL-33/ST2信號通路的影響[J]．浙江中醫(yī)雜志，2015，50(10)：776-777．

[16]毛靜遠，朱明軍．慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識[J]．中醫(yī)雜志，2014，55(14)：1258-1260．

[17]邵正斌，戴小華，毛靜遠，等．芪參益氣滴丸對慢性心力衰竭患者心功能及超敏C-反應(yīng)蛋白的影響[J]．中國實驗方劑學(xué)雜志，2015，21(15)：152-155．

[18]王京，張金，冉高燕．參附注射液治療慢性心力衰竭療效及對血清高敏 C反應(yīng)蛋白、白介素-6水平的影響[J]．湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2015，17(4)：10-12．

[19]薛龍，孫永紅．芪藶強心膠囊對慢性心力衰竭患者炎癥細胞因子的影響[J]．心血管病防治知識，2014(5)：64-67．

[20]王恒和，李明，朱亞萍，等．慢性心衰患者中醫(yī)證型與炎性細胞因子TNF-α、IL-1、IL-6相關(guān)性研究[J]．新中醫(yī)，2015，47(1)：33-35．

[21]王靚，侯曉燕，黃金玲，等．苓桂術(shù)甘湯對慢性心衰模型大鼠心肌組織TNF-α及血清NF-κB和IL-1β的影響[J]．中草藥，2013，44(5)：586-589．

[22]高鳳華，白靜，呂華．蕎麥花葉總黃酮對阿霉素致心力衰竭大鼠的保護作用及機制[J]．中國實驗方劑學(xué)雜志，2014，20(7)：185-188．

[23]靳利利，袁丁，史振羽，等．加味參附顆粒對慢性心力衰竭大鼠心肌超微結(jié)構(gòu)的影響[J]．中國中醫(yī)急癥，2014，23(4)：602-604．

[24]唐燕萍,蔡虎志,劉尚,等.溫陽振衰顆粒對慢性充血性心力衰竭模型兔NT-proBNP、IL-1及IL-6的影響[J].湖南中醫(yī)雜志,2014,30(11):151-153.

[25]吉利，張艷．益氣通脈飲對慢性心力衰竭大鼠心功能及血清TNF-α、IL-6、TGF-β1水平的影響[J]．西部中醫(yī)藥，2015，28(5)：25-27．

(收稿日期：2015-12-28)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.08.031

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)08-1092-03

基金項目：中國博士后科學(xué)基金資助項目(2015M571452)。

作者簡介：全振華，女，主管技師，主要從事臨床生化檢驗的研究?！魍ㄓ嵶髡撸珽-mail：jinjuan_723@163.com。