抗抑郁治療在婦科惡性腫瘤中應(yīng)用的研究進(jìn)展

冉星星，邱麗華

?

抗抑郁治療在婦科惡性腫瘤中應(yīng)用的研究進(jìn)展

冉星星，邱麗華△

【摘要】臨床上婦科惡性腫瘤患者通常會(huì)出現(xiàn)不同程度的心理障礙，其中抑郁是婦科惡性腫瘤患者常見的負(fù)性情緒之一，不同程度的抑郁等負(fù)面情緒對惡性腫瘤患者免疫力、化學(xué)治療、生存質(zhì)量等方面造成一定的負(fù)面影響，進(jìn)而影響惡性腫瘤患者的治療效果及預(yù)后。心理干預(yù)、抗抑郁藥物等抗抑郁治療在婦科惡性腫瘤患者綜合治療過程中有著不可取代的地位。綜述抗抑郁治療在婦科惡性腫瘤中應(yīng)用的研究進(jìn)展，主要著重于抑郁對婦科腫瘤患者的影響以及主要的抗抑郁治療。

【關(guān)鍵詞】抑郁；生殖器腫瘤，女（雌）性；治療

作者單位：200127上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院△審校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：131-134）

腫瘤是抑郁發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素，其可通過影響下丘腦-垂體-腎上腺軸影響內(nèi)分泌系統(tǒng)，婦科惡性腫瘤治療常用的化療藥物（如紫杉醇、長春新堿、環(huán)磷酰胺、干擾素等）也能引起心境紊亂，從而造成抑郁［1］。腫瘤患者的抑郁發(fā)生率比一般人群高出3～5倍［2］，由于婦科惡性腫瘤患者均為女性，心理脆弱，且由于婦科腫瘤患者患病部位為子宮、宮頸、卵巢，根治手術(shù)對這些部位進(jìn)行切除，患者會(huì)認(rèn)為手術(shù)對其女性特征、性生活、生育功能造成極大的影響，并認(rèn)為術(shù)后由于女性特征的缺失，會(huì)導(dǎo)致夫妻關(guān)系的破裂，影響到整個(gè)家庭的和睦，通常有很大的心理負(fù)擔(dān)，易發(fā)生抑郁，故婦科惡性腫瘤患者比其他惡性腫瘤患者有更多的心理壓力，更易產(chǎn)生抑郁等負(fù)性情緒［3］。抑郁等負(fù)性情緒與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后關(guān)系密切，而如果想通過治療腫瘤達(dá)到提高患者生活質(zhì)量及生存的目的，必須對抑郁予以重視，做到及時(shí)篩查和治療。

1　抑郁對婦科惡性腫瘤的影響

1.1抑郁對婦科惡性腫瘤化療的影響全身化療是婦科惡性腫瘤綜合治療的重要手段，可有效控制腫瘤病灶進(jìn)展，降低術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，延長患者生存期。但化療是一種嚴(yán)重的負(fù)性生活事件，反復(fù)化療后出現(xiàn)的嚴(yán)重骨髓抑制、納差、乏力、反復(fù)多次的惡心嘔吐、脫發(fā)等不良反應(yīng)，可加劇患者抑郁情緒，抑郁等負(fù)性情緒可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響機(jī)體免疫系統(tǒng)，降低對腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷功能，影響化療藥物的療效發(fā)揮，并增加化療不良反應(yīng)的發(fā)生［4］或使不良反應(yīng)（如疼痛強(qiáng)度和疲勞感）更加明顯，影響化療繼續(xù)及療效，形成惡性循環(huán)，生存期縮短，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)長期抑郁可引起患者認(rèn)知功能障礙，使患者不能明確地認(rèn)識(shí)到手術(shù)、化療或放療治療后的效果，影響患者對長期治療的依從性及積極性，不能很好地配合醫(yī)生的治療及康復(fù)指導(dǎo)，影響患者手術(shù)、放化療的治療效果［5］。

1.2抑郁對婦科惡性腫瘤患者免疫功能的影響機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)以細(xì)胞免疫為主，T細(xì)胞不僅是免疫的效應(yīng)細(xì)胞，且在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中起主導(dǎo)作用，其調(diào)節(jié)作用由功能各異的淋巴細(xì)胞亞群來完成，主要有賴于輔助性T細(xì)胞（CD4+）與抑制性T細(xì)胞（CD8+）比值的協(xié)調(diào)，CD4+/CD8+比值越大，機(jī)體抗腫瘤免疫越強(qiáng)；反之越弱。

焦慮、抑郁等負(fù)性情緒可誘導(dǎo)婦科惡性腫瘤患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及自然殺傷（NK）細(xì)胞數(shù)量較健康人明顯降低，而CD8+升高，且其檢測指標(biāo)的變化幅度越大，機(jī)體免疫功能越紊亂。NK細(xì)胞是腫瘤免疫中的非特異成分，可直接殺傷腫瘤細(xì)胞。Nakata等［6］發(fā)現(xiàn)抑郁情緒可以降低NK細(xì)胞活性，抑制T淋巴細(xì)胞對有絲分裂源的增殖反應(yīng)。抑郁等負(fù)面情緒可通過神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫軸而產(chǎn)生一種非特異性的應(yīng)激反應(yīng)，誘導(dǎo)機(jī)體免疫監(jiān)視功能異常，降低殺傷腫瘤細(xì)胞能力，T淋巴細(xì)胞減少、功能不全和T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能低下。抑郁通過破壞機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，使腫瘤患者免疫力降低，而免疫功能低下又會(huì)誘發(fā)或使腫瘤患者病情加重甚至惡化，延長病程，而腫瘤的發(fā)生發(fā)展又會(huì)誘發(fā)或加重患者的抑郁癥狀，周而復(fù)始形成惡性循環(huán)。但Lutgendorf等［7］提出抑郁患者體內(nèi)既可以產(chǎn)生免疫抑制，如NK細(xì)胞減少，也可使C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和前列腺素E2（PGE2）等增加而增強(qiáng)免疫功能，并且這種變化在女性體內(nèi)更為明顯。

1.3抑郁對婦科惡性腫瘤患者生存質(zhì)量的影響目前評價(jià)患者婦科惡性腫瘤的治療效果主要是依據(jù)5年生存率和生存質(zhì)量。研究已證實(shí)，負(fù)性情緒與腫瘤密切相關(guān)，降低患者的生存質(zhì)量及預(yù)后［8］，可能因患者悲傷、沮喪等不良情緒反應(yīng)影響生活質(zhì)量中的軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能等，降低了生活質(zhì)量的參與性，進(jìn)而嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。Zeng等［9］認(rèn)為婦科惡性腫瘤患者由于特殊的治療方式（手術(shù)、化療、放療）及相關(guān)的并發(fā)癥導(dǎo)致生理狀況發(fā)生變化，生存質(zhì)量下降?；颊呱钯|(zhì)量的降低，癥狀困擾的加重，自然加劇患者的擔(dān)憂心理，強(qiáng)化負(fù)性情緒反應(yīng)，從而形成惡性循環(huán)。抑郁反應(yīng)已成為影響婦科惡性腫瘤患者生活質(zhì)量的重要危險(xiǎn)因素之一。研究顯示通過心理干預(yù)、藥物等抗抑郁治療可以很好地降低抑郁癥狀、改善其生活適應(yīng)能力，從而改善生活質(zhì)量［10］。

2　抗抑郁治療在婦科惡性腫瘤中的應(yīng)用

隨著醫(yī)療模式的轉(zhuǎn)變，逐漸由單純生物醫(yī)學(xué)模式向生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變，患者心理健康和生活質(zhì)量日益受到關(guān)注，并成為評價(jià)惡性腫瘤治療療效的綜合指標(biāo)。婦科惡性腫瘤患者的治療方式主要包括手術(shù)及術(shù)后的放化療，因放化療不良反應(yīng)、雌激素減少、內(nèi)分泌失調(diào)，影響患者生活狀況，降低患者生存質(zhì)量?？挂钟糁委熆蓽p輕和改善由化療引起的惡心嘔吐、失眠等不良反應(yīng)，改善患者情緒，從而提高腫瘤患者的生活質(zhì)量及其依從性和積極性，提高患者治療的信心，積極配合化療，增強(qiáng)化療效果，延長生存時(shí)間。Baterzi等［11］提出藥物或心理干預(yù)抗抑郁治療可改善抑郁患者的免疫功能，同時(shí)通過改善抑郁患者的免疫功能也可起到抗抑郁作用。目前主要用于婦科惡性腫瘤患者的抗抑郁方法有心理干預(yù)治療和藥物治療。

2.1心理干預(yù)治療心理干預(yù)治療能有效地改善婦科惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量，已成為婦科惡性腫瘤綜合治療不可或缺的一部分［12］。①貝克認(rèn)知療法：通過提高患者對自我疾病情況與治療的認(rèn)知程度及對手術(shù)、化療和康復(fù)治療的期望值，糾正其錯(cuò)誤觀念和行為，建立良好的護(hù)患關(guān)系。②針對性心理疏導(dǎo)法：對女性患者存在害怕手術(shù)失敗、擔(dān)心預(yù)后及顧慮體型影響生活等消極心理，可采用健康教育、干預(yù)疏導(dǎo)、聯(lián)想放松等方法進(jìn)行心理疏導(dǎo)，其主要目的是為減輕患者心理負(fù)擔(dān)及其抑郁狀態(tài)，提高患者治療信心［13］。③認(rèn)知行為療法（CBT）：該法是認(rèn)知過程影響情感和行為的理論假設(shè)，通過認(rèn)知行為技術(shù)改變患者不良認(rèn)知的方法。在認(rèn)知治療的過程中強(qiáng)調(diào)應(yīng)用行為治療中的一系列行為矯正技術(shù)，目前廣泛應(yīng)用于抗抑郁治療。CBT使患者對治療過程中的化療毒副作用有一定的認(rèn)識(shí)，自我保護(hù)意識(shí)強(qiáng)，治療依從性好，心因性嘔吐明顯降低，減輕化療對癌癥患者造成的軀體和心理不良反應(yīng)，還可改善婦科惡性腫瘤患者治療過程中的負(fù)性情緒，有利于癌癥康復(fù)期患者心理健康狀況，提高自我效能水平和生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間［14］。但Semple等［15］認(rèn)為CBT對婦科惡性腫瘤的治療作用仍不明確，因研究納入的樣本數(shù)量少、試驗(yàn)設(shè)計(jì)不全面、混雜因素較多和焦慮抑郁評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等。

2.2藥物治療

2.2.1選擇性5羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）該類藥主要是通過選擇性抑制5-HT的再攝取，增強(qiáng)突觸間質(zhì)中5-HT的濃度而起作用，其作用位點(diǎn)單一，對其他受體無明顯作用，故有毒性較小、不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，使患者依從性好，使用較為廣泛。代表藥物有氟西汀，其主要通過抑制神經(jīng)突觸細(xì)胞對神經(jīng)遞質(zhì)血清素的再吸收以增加細(xì)胞外可與突觸后受體結(jié)合的血清素水平，而對其他受體幾乎沒有結(jié)合，不僅能有效抗抑郁也可以明顯提高癌痛控制效果，且具有鎮(zhèn)痛作用，機(jī)制可能是通過增加中樞5-HT的合成，促進(jìn)腦內(nèi)釋放多巴胺（DA）和去甲腎上腺素（NE），促進(jìn)腦內(nèi)有鎮(zhèn)痛作用的內(nèi)啡肽的合成等，該藥治療癌癥伴發(fā)抑郁的同時(shí)可達(dá)到多重治療效果。但由于氟西汀半衰期相對較長，且受體選擇性相對較差，不良反應(yīng)較多，故不宜作為長期應(yīng)用類藥物。帕羅西汀是一種新型的抗抑郁藥物，主要通過肝臟細(xì)胞色素P450酶代謝來抑制細(xì)胞色素P450 2D6酶，影響去甲替林、去甲丙咪嗪、丙咪嗪的羥基化，使其血藥濃度大幅度升高，半衰期延長，同時(shí)清除率下降，具有起效快、耐受性好等特點(diǎn)［16］。Tynan等［17］和Grunebaum等［18］指出帕羅西汀還可用于多種類型的抑郁癥（包括伴有焦慮的抑郁癥、反應(yīng)性抑郁癥及治療強(qiáng)迫性神經(jīng)癥），且對嚴(yán)重抑郁癥以及其他抗抑郁藥治療無明顯療效的患者仍有效。

2.2.2去甲腎上腺素能和特異性5-HT拮抗劑（noradrenaline and specific serotonergic antidepressant，NaSSA）代表藥物有米氮平，其對5-HT受體的作用存在選擇性，對5-HT1受體起興奮作用，而對5-HT2、5-HT3受體起阻斷作用，這種阻斷作用是米氮平在抗焦慮抑郁同時(shí)止嘔止吐的原因，故米氮平彌補(bǔ)了其他抑郁藥物不能止吐的功能，降低了化療藥物的不良反應(yīng)，保證化療的順利進(jìn)行；米氮平又是組胺H1受體的拮抗劑，具有鎮(zhèn)靜和助睡眠作用，使米氮平在改善患者抑郁的同時(shí)解決了其失眠問題［19］。目前常作為治療伴有抑郁的腫瘤患者抗抑郁治療首選藥物。

2.2.35-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（serotoninnorepinephrine reuptake inhibitors，SNRI）代表藥物有文拉法辛，主要通過同時(shí)阻斷NE和5-HT的再攝取以升高NE和5-HT濃度而發(fā)揮雙重抗抑郁作用，其中5-HT能加速NE引起的β受體向下調(diào)節(jié)，而β受體向下調(diào)節(jié)與抗抑郁起效有關(guān)，故文拉法辛能快速抗抑郁。其對DA的重?cái)z取，僅有輕微的抑制作用，不良反應(yīng)少。文拉法辛能快速有效地控制抑郁癥狀，安全性高，依從性好，半衰期短。

2.2.4聯(lián)合用藥各種抗抑郁藥各有優(yōu)缺點(diǎn)，其聯(lián)合應(yīng)用使抗抑郁作用增強(qiáng)或者減弱，可視具體情況而定，如文拉法辛通過對5-HT和NE雙重再攝取抑制而有抗抑郁作用，米氮平通過阻斷中樞α2腎上腺受體促進(jìn)NE和5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，同樣具有明顯的抗抑郁作用，兩藥聯(lián)用在作用機(jī)制上具有協(xié)同作用。另外，米氮平的5-HT拮抗作用對文拉法辛引起的惡心、腹瀉有效；同時(shí)文拉法辛可減輕米氮平導(dǎo)致的體質(zhì)量增加，兩藥聯(lián)合治療不僅協(xié)同增強(qiáng)抗抑郁作用，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，具有良好的耐受性和安全性［20］。

由于婦科惡性腫瘤患者抗抑郁藥物與抗癌藥物合用時(shí)，藥物相互作用可引起藥物濃度改變，使療效增強(qiáng)或減弱，應(yīng)用不當(dāng)時(shí)可發(fā)生致死性不良反應(yīng)。目前，與腫瘤相關(guān)的治療研究已有了一定的突破，但抗抑郁藥對腫瘤相關(guān)性抑郁的臨床治療還需要大量前瞻性的研究。有研究表明某些抗抑郁藥與化療藥物之間存在一定的相互作用［21］。最常見的藥物相互作用是通過細(xì)胞色素P450超家族（CYP450）同工酶系統(tǒng)產(chǎn)生的代謝作用。這是抗抑郁藥的常見代謝途徑，而化療藥物與某些抗抑郁藥物相互作用會(huì)影響其吸收效果而造成抗抑郁藥物在血清中的蓄積。例如蒽環(huán)類化療藥物，其會(huì)與三環(huán)類抗抑郁藥發(fā)生相互作用，導(dǎo)致心電圖上的QT間期延長，使患者易發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速（心動(dòng)過速的一種特殊類型）［22］?；熕幬锏奈樟繙p少可能達(dá)不到治療效果，而化療藥物的過量累積會(huì)增強(qiáng)化療藥物的毒副作用，甚至對肝腎等器官有一定的損傷。目前對于藥物治療的機(jī)制缺乏深入的認(rèn)識(shí)，尤其是對于抗腫瘤藥物和抗抑郁藥物在細(xì)胞和分子水平、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的相關(guān)作用等微觀領(lǐng)域的研究還較少。因此，對抗抑郁藥物與化療藥物間關(guān)系的研究可為臨床用藥提供更好的幫助。

3　結(jié)語

心理因素通過心理神經(jīng)免疫學(xué)機(jī)制在婦科惡性腫瘤的診斷、治療及康復(fù)過程中產(chǎn)生重要的作用，且負(fù)性情緒與惡性腫瘤密切相關(guān)［23］。給予婦科惡性腫瘤患者適當(dāng)?shù)目挂钟糁委煟蓽p輕患者的心理壓力，穩(wěn)定情緒和放松精神，消減其焦慮抑郁等心理障礙，改善免疫功能，提高治療依從性和生活質(zhì)量，延長生存時(shí)間。目前我國的婦科惡性腫瘤患者生存質(zhì)量普遍較低，這是由于臨床醫(yī)生沒有認(rèn)識(shí)到患者伴有抑郁，也沒有認(rèn)識(shí)到抑郁對患者的負(fù)面影響，僅重視了對腫瘤的治療，忽略了對抑郁的治療。因此，今后需更多研究進(jìn)一步證實(shí)抑郁對婦科腫瘤患者正面或負(fù)面的影響及其機(jī)制，從而提供適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?/p>

參考文獻(xiàn)

［1］Couper JW，Pollard AC，Clifon DA. Depression and cancer［J］. Med J Aust，2013，199（6 Suppl）：S13-S16.

［2］Chan A，Ng TR，Yap KY. Clinically -relevant anticancer -antidepressant drug interactions［J］. Expert Opin Drug Metab Toxicol，2012，8（2）：173-199.

［3］Lux MP，Wockel A，Benedict A，et al. Cost-effectiveness analysis of anastrozole versus tamoxifen in adjuvant therapy for early -stage breast cancer - a health-economic analysis based on the 100-month analysis of the ATAC trial and the German health system［J］. Onkologie，2010，33（4）：155-166.

［4］De Vries AM，F(xiàn)orni V，Voellinger R，et al. Alexithymia in cancer patients：review of the literature［J］. Psychother Psychosom，2012，81 （2）：79-86.

［5］Gaston -Johansson F，Haisfield -Wolfe ME，Reddick B，et al. The relationships among coping strategies，religious coping，and spirituality in African American women with breast cancer receiving chemotherapy［J］. Oncol Nurs Forum，2013，40（2）：120-131.

［6］Nakata A，Irie M，Takahashi M. Psychological distress depressive symptoms′and cellular immunity among healthy individuals：a lyearprospectivestudy［J］.Int JPsychophysiol，2011，81（3）：191-197.

［7］Lutgendorf SK，Mullen-Houser E，Russell D，et al. Preservation of immune function in cervical cancer patients during chemoradiation using a novel integrative approach［J］. Brain Behav Immun，2010，24 （8）：1231-1240.

［8］Yang YL，Liu L，Wang XX，et al. Prevalence and associated positive psychological variables of depression and anxiety among Chinese cervical cancer patients：a cross-sectional study［J］. PLoS One，2014，9（4）：e94804.

［9］Zeng YC，Ching SS，Loke AY. Quality of life measurement in women with cervical cancer：implications for Chinese cervical cancer survivors［J］. Health Qual Life Outcomes，2010，8：30.

［10］Bortolozzi A，Casta?é A，Semakova J，et al. Selective siRNA -mediated suppression of 5-HT1A autoreceptors evokes strong antidepressant-like effects［J］. Mol Psychiatry，2012，17（6）：612-623.

［12］Ferrandina G，Petrillo M，Manteqna G，et al. Evaluation of quality of life and emotional distress in endometrial cancer patients：a 2-year prospective，longitudinal study［J］. Gynecol Oncol，2014，133（3）：518-525.

［13］Stefanek ME，Palmer SC，Thombs BD，et al. Finding what is not there：unwarranted claims of an effect of psychosocial intervention on recurrence and survival［J］. Cancer，2009，115（24）：5612-5616.

［14］Mustafa M，Carson -Stevens A，Gillespie D，et al. Psychological interventions for women with metastatic breast cancer［J］. Cochrane Database Syst Rev，2013，6：CD004253.

［15］Semple C，Parahoo K，Norman A，et al. Psychosocial interventions for patients with head and neck cancer［J］. Cochrane Database Syst Rev，2013，7：CD009441.

［16］Tarhini AA，Cherian J，Moschos SJ，et al. Safety and efficacy of combination immunotherapy with iterferon alfa -2b and tremelimumab in patients with stage IV melanoma［J］. J Clin Oncol，2012，30（3）：322-328.

［17］Tynan RJ，Weidenhofer J，Hinwood M，et al. A comparative examination of the anti -inflammatory effects of SSRI and SNRI antidepressants on LPS stimulated microglia［J］. Brain Behav Immun，2012，26（3）：469-479.

［18］Grunebaum MF，Ellis SP，Duan N，et al. Pilot randomized clinical trial of an SSRI vs bupropion：effects on suicidal behavior，ideation，and mood in major depression［J］. Neuropsychopharmacology，2012，37（3）：697-706.

［19］Long F，Mansueto G，Lapadula V，et al. Palonosetron plus 3 -day aprepitant and dexamethasone to prevent nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy［J］. Support Care Cancer，2011，19（8）：1159-1164.

［20］Blier P，Ward HE，Tremblay P，et al. Combination of antidepressant medications from treatment initiation for major depressive disorder：a double-blind randomized study［J］. Am J Psychiatry，2010，167（3）：281-288.

［21］Desmaris JE，Loopers KJ. Managing menopausal symptoms and depression in tamoxifen users：Implication of drug and medicinal interactions［J］. Maturitas，2010，67（4）：296-308.

［22］Agarwala P，Riba MB. Tailoring depression treatment for women with breast cancer［J］. Curr Psychiatry，2010，9（11）：39-49.

［23］Kim SW，Kim SY，Kim JM，et al. Relationship between a hopeful attitude and cellular immunity in patients with breast cancer［J］. Gen Hosp Psychiatry，2011，33（4）：371-376.

［本文編輯秦娟］

Antidepressant Treatment Application Research Progress in the Gynecology Malignant Tumor

RAN Xing-xing，QIU Lihua. Ren Ji Hospital，School of Medicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200127，China

【Abstract】Clinical found gynecological malignant tumor patients often appear different degree of psychological barriers，including depression which is one of the common negative emotions in gynecologic malignant tumor patients. Different levels of depression and other negative emotions have certain adverse impact on the immunity，chemical treatment and quality of life in patients with malignant tumor，which can further affect their therapeutic effect and prognosis. Psychological intervention，antidepressant drug and other antidepressive treatment in patients with gynecological malignant tumor has irreplaceable position in the process of comprehensive treatment. We review the research progress of antidepressant treatment applied in the gynecology malignant tumor，and mainly focuses on the influence of depression in patients with gynecological tumors and the main antidepressant treatment.

【Keywords】Depression；Genital neoplasms，female；Therapy

收稿日期：（2015-09-30）