從骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7探討腎藏精理論的物質(zhì)基礎(chǔ)

陳立，王小琴

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北武漢　430061；2.湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院，湖北襄陽　441021；3.湖北省中醫(yī)院，湖北武漢　430061）

·中醫(yī)藥理論探討·

從骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7探討腎藏精理論的物質(zhì)基礎(chǔ)

陳立1，2，王小琴3

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北武漢430061；2.湖北文理學(xué)院附屬醫(yī)院，湖北襄陽441021；3.湖北省中醫(yī)院，湖北武漢430061）

采用文獻(xiàn)整理與理論評(píng)述相結(jié)合的方法，對(duì)骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（bone morphogenetic protein-7，BMP-7）的特性與中醫(yī)腎藏精理論進(jìn)行相關(guān)性分析，從現(xiàn)代分子生物學(xué)角度探討腎藏精理論的物質(zhì)基礎(chǔ)。BMP-7主要由腎臟和骨骼分泌，對(duì)于腎臟的發(fā)育及正常功能的維持必不可少，并具有抗纖維化及強(qiáng)大的成骨作用，與中醫(yī)腎藏精主骨等功能關(guān)系密切；BMP-7能抑制血管鈣化，維持脈道通利。認(rèn)為BMP-7多項(xiàng)生物學(xué)功能與腎藏象中腎的生理功能存在一定相關(guān)性，初步具備了成為腎藏精實(shí)質(zhì)的現(xiàn)代物質(zhì)基礎(chǔ)的可能。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（BMP-7）；腎藏精；腎藏象

《黃帝內(nèi)經(jīng)》首先提出腎藏精理論?！端貑枴ち?jié)藏象論》載：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也”，乃指腎具有貯存、封藏腎精的生理功能。腎藏精在腎藏象理論中占有重要的地位，其功能廣泛，作用特殊，被認(rèn)為是人體生命活動(dòng)的根本物質(zhì)，它與人體生、長(zhǎng)、壯、老、已的生命過程密切相關(guān)。因此，從現(xiàn)代分子生物學(xué)角度探尋腎藏精理論的本質(zhì)對(duì)于豐富中醫(yī)腎藏象理論具有十分重要的意義。雖然中醫(yī)學(xué)中“腎”的內(nèi)涵與外延遠(yuǎn)比西醫(yī)學(xué)中腎的功能概念要廣泛，但從腎臟本身尋找腎藏精的可能物質(zhì)基礎(chǔ)更容易被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所接受。骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7 （bone morphogenetic protein-7，BMP-7）主要在腎臟合成并進(jìn)入血液而發(fā)揮作用，具有多種生物學(xué)功能。以下試通過對(duì)BMP-7的特性與中醫(yī)腎藏精理論進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，探討腎藏精理論的物質(zhì)基礎(chǔ)。

1　腎藏精理論的物質(zhì)基礎(chǔ)研究概況

腎精作用廣泛。因現(xiàn)代學(xué)者視角及研究角度不同，對(duì)腎藏精的本質(zhì)也有不同認(rèn)識(shí)，目前尚未能有一種物質(zhì)、一類物質(zhì)或一種功能系統(tǒng)能完全涵蓋腎精的所有功能。沈自尹［1］最早開展腎本質(zhì)研究工作，其認(rèn)為腎藏精本質(zhì)在于對(duì)下丘腦—垂體—靶腺軸的平衡調(diào)節(jié)。鄭洪新等［2］則認(rèn)為“從腎論治”的作用機(jī)制之一是動(dòng)員“腎藏精”的生理功能而激活內(nèi)源性干細(xì)胞和發(fā)揮微環(huán)境作用，同時(shí)調(diào)控神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)平衡。陳云志等［3］從腎主骨、主生殖及腎與他臟的關(guān)系探討了維生素D為中醫(yī)“腎藏精”的物質(zhì)基礎(chǔ)。王嵐等［4］認(rèn)為抗衰老基因Klotho在腎臟表達(dá)豐富，參與調(diào)節(jié)鈣磷和骨代謝，具備了成為腎中所藏之精物質(zhì)基礎(chǔ)的潛能。

2　從BMP-7探討腎藏精理論的物質(zhì)基礎(chǔ)

BMP-7是骨形態(tài)發(fā)生蛋白家族中的一員，屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族，是1990年Ozkaynak等［5］從牛成骨蛋白提取物中分離出的一種新的蛋白，又稱成骨蛋白-1。BMP-7主要由腎臟和骨骼分泌，對(duì)于腎臟的發(fā)育及正常功能的維持必不可少，并具有強(qiáng)大的成骨作用，因而與“腎主骨”關(guān)系密切。此外BMP-7尚能抑制血管鈣化，維持脈道通利，故認(rèn)為BMP-7具有成為腎藏精理論物質(zhì)基礎(chǔ)的特性。

2.1BMP-7主要來源于腎臟腎臟是分泌BMP-7的主要器官。Simon等［6］應(yīng)用BMP-7抗體檢測(cè)成年SD大鼠腎組織后發(fā)現(xiàn)，BMP-7主要表達(dá)于集合管及遠(yuǎn)端小管，近端小管僅有少量分布，腎小球中則未見表達(dá)。人類BMP-7基因位于第2號(hào)染色體，BMP-7的編碼cDNA全長(zhǎng)1 293 bp，轉(zhuǎn)錄后翻譯成431個(gè)氨基酸組成的BMP-7前體蛋白，由N端信號(hào)肽、前體肽和C端成熟肽3部分組成。在蛋白水解酶的作用下，此前體蛋白翻譯分泌后可在體內(nèi)被剪切加工為成熟二聚體分子BMP-7蛋白，含139個(gè)氨基酸［7］。人類出生后，BMP-7在其他器官組織的表達(dá)明顯減少或消失。原位雜交檢測(cè)法顯示，BMP-7主要分布在腎小管和腎間質(zhì)，在髓質(zhì)腎小管表達(dá)較高，尤其是集合管；此外，BMP-7在腎動(dòng)脈的外膜、腎小球毛細(xì)血管周圍、腎盂和輸尿管的上皮細(xì)胞也有較高表達(dá)［8］。腎臟不僅高表達(dá)BMP-7，也存在BMP-7受體。BMP-7受體包括絲氨酸/蘇氨酸激酶受體I型和Ⅱ型。I型受體為活化素受體樣激酶，有ALK2（ActRI）、ALK3（BMPRIA）和ALK6（BMPR-IB）這3種亞型。Ⅱ型受體分為BMPR-Ⅱ、ActRIⅡ和ActRⅡB［9］。BMP-7引起的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)首先要結(jié)合Ⅱ型受體，Ⅱ型受體使I型受體的絲氨酸/甘氨酸結(jié)構(gòu)域磷酸化，形成I型及Ⅱ型受體復(fù)合物，然后磷酸化Smad蛋白中的Smad1或Smad5羧基端末端的2個(gè)絲氨酸，使之磷酸化，隨后Smad1或Smad5再與Smad4結(jié)合成復(fù)合體，移位到細(xì)胞核內(nèi)，再作用于特定基因的啟子，引起相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)［10-11］。說明BMP-7在腎臟表達(dá)具有細(xì)胞特異性，其作用可通過自分泌和旁分泌的方式進(jìn)行［12］。

2.2BMP-7對(duì)于腎臟發(fā)育及功能維持必不可少BMP-7在腎臟的發(fā)育中起至關(guān)重要的作用［13］，其在腎臟和骨骼正常生理功能以及修復(fù)和再生過程中發(fā)揮重要作用［14］。BMP-7對(duì)于調(diào)控和維持腎臟組織結(jié)構(gòu)的形成是必須的［15］。胚胎期，BMP-7廣泛表達(dá)于心、腎、腦、骨骼等組織中，與多種器官與組織的發(fā)育密切相關(guān)。在小鼠腎發(fā)育過程中，BMP-7首先表達(dá)于11 d胎齡小鼠的輸尿管芽中，輸尿管芽和后腎間充質(zhì)接觸后導(dǎo)致間充質(zhì)細(xì)胞濃縮和聚集，經(jīng)歷由BMP-7調(diào)節(jié)的間充質(zhì)向上皮轉(zhuǎn)化形成comma型小體，后者延長(zhǎng)形成S型管上皮結(jié)構(gòu)。隨后，S型管發(fā)生形態(tài)轉(zhuǎn)變和分化形成成熟腎單位的結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生腎小球和腎小管大部分結(jié)構(gòu)的后腎間充質(zhì)，最終分化并形成腎小管和腎小球［16］。BMP-7缺如時(shí)，發(fā)育中的腎出現(xiàn)嚴(yán)重缺陷。BMP-7缺陷的胚胎中，輸尿管的分支、后腎間充質(zhì)的聚集及上皮結(jié)構(gòu)的分化將受損，BMP-7缺陷的小鼠會(huì)出現(xiàn)腎和骨的發(fā)育不良，與正常小鼠相比，腎臟體積明顯縮小，存在嚴(yán)重的腎發(fā)育不良和腎單位減少，純合子在出生后48 h因尿毒癥死亡［17］。

2.3BMP-7具備抗腎纖維化的作用腎為五臟之一，為精的載體。腎與精之間也必定存在交互作用。精作為構(gòu)成人體、促進(jìn)發(fā)育、抗病修復(fù)的基本物質(zhì)，其必對(duì)腎臟本身也具有保護(hù)作用?！秲?nèi)經(jīng)》云：“人過五八，腎氣半衰”，人隨著年齡增長(zhǎng)，逐漸出現(xiàn)腎精虧虛癥狀；正常人若因先天不足、后天失養(yǎng)、長(zhǎng)期勞累、生活緊張、縱欲過度或久病失治等原因也會(huì)傷及腎臟，從而過早出現(xiàn)腎虛癥狀。而早在《難經(jīng)·十四難》中就有記載：“損其腎者，益其精”，此時(shí)通過補(bǔ)腎益精法可恢復(fù)腎臟功能。

而BMP-7同時(shí)也是一個(gè)對(duì)腎臟有保護(hù)作用的重要因子。在腎臟疾病過程中，BMP-7可通過多條通路在腎臟纖維化、糖尿病腎病、缺血/再灌注腎損傷過程中發(fā)揮重要的腎臟保護(hù)作用。在多種急性和慢性腎損傷的動(dòng)物模型中，均發(fā)現(xiàn)BMP-7表達(dá)減少或消失［18-19］。研究［20］表明，通過TGF-β1/Smads信號(hào)通路調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄在腎間質(zhì)導(dǎo)致TGF-β1高表達(dá)是致腎纖維化的中心環(huán)節(jié)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究［21］表明，BMP-7蛋白可抑制由TGF-β1引起的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原、纖維連接素等ECM蛋白的升高，主要機(jī)制為BMP-7抑制了Smad2/3依賴的TGF-β1信號(hào)途徑。研究［22］發(fā)現(xiàn)BMP-7可促使近端小管上皮細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶迅速磷酸化，進(jìn)而抑制Smad2、Smad3的核內(nèi)轉(zhuǎn)，阻斷TGF-β1/Smads信號(hào)途徑。其次，BMP-7可使近端小管上皮Smad6表達(dá)增加，而Smad6對(duì)TGF-β1/Smads信號(hào)途徑具有抑制作用。BMP-7還可直接通過抵消或阻礙TGF-β1/Smads信號(hào)途徑，抑制或逆轉(zhuǎn)上皮細(xì)胞分化為間充質(zhì)細(xì)胞，發(fā)揮抗纖維化作用。系膜細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallo-proteinases，MMP）-2是細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）的降解過程中的關(guān)鍵因子，BMP-7可通過抑制TGF-β1誘導(dǎo)的纖溶酶原活化抑制因子1的表達(dá)，增加MMP-2的表達(dá)及活性，從而減輕腎纖維化［23］。此外，BMP-7還可降低TGF-β1誘導(dǎo)分泌的炎性因子、趨化因子及單核細(xì)胞趨化蛋白，在系膜細(xì)胞及足細(xì)胞中還可以抑制TGF-β1、醛固酮、高糖等誘導(dǎo)的損傷作用。在糖尿病腎病致腎纖維化動(dòng)物模型中，BMP-7能拮抗TGF-β1和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的致腎纖維化作用，阻止或延緩糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展［24］。研究［25］表明在糖尿病腎病患者外周循環(huán)TGF-β1的水平明顯上調(diào)，而BMP-7的水平明顯下調(diào)，提示BMP-7可能成為新的糖尿病患者腎臟損傷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。以上分析提示BMP-7可能為中醫(yī)藥補(bǔ)腎益精法的作用靶點(diǎn)之一。

2.4BMP-7具有強(qiáng)大的成骨作用腎主骨理論是中醫(yī)腎藏象學(xué)說的重要理論之一，“腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨”是該理論的經(jīng)典概括?！澳I生骨髓，其充在骨，腎主身之骨髓”，均說明只有腎中精氣充足才能充養(yǎng)骨髓，促進(jìn)骨的生長(zhǎng)發(fā)育?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗酚涊d，女子七歲“齒更”，三七“真牙生而長(zhǎng)極”，四七“筋骨堅(jiān)，身體盛壯”；男子八歲“齒更”，三八“筋骨強(qiáng)勁故真牙生而長(zhǎng)極”，四八“筋骨隆盛”。隨著腎精漸衰，腎氣漸弱，女子七七而“形壞”，男子五八“齒槁”，八八“形體皆極”，最后“五臟皆衰，筋骨懈墮”。精辟地描述了腎對(duì)牙齒、骨骼生長(zhǎng)發(fā)育的影響，闡述了腎與骨在生理上的密切聯(lián)系?！夺t(yī)科發(fā)揮》說：“腎氣不足則骨軟”，腎中精氣不足，則骨髓空虛，生化無源，骨骼失養(yǎng)，骨軟無力，骨質(zhì)脆弱，骨折難以愈合等。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白是目前最重要的新骨形成及成年骨修復(fù)調(diào)控因子，其中研究最多、成骨活性最強(qiáng)的是BMP-2和BMP-7。BMP-2只是骨生成的啟動(dòng)因子，對(duì)已分化的成骨細(xì)胞無進(jìn)一步的促增殖作用。而BMP-7除了具有維持軟骨細(xì)胞表型、促進(jìn)細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)如蛋白多糖和Ⅱ型膠原合成的能力外，還具有較強(qiáng)的骨誘導(dǎo)能力，能有效地刺激骨成骨細(xì)胞的分化，其在體內(nèi)可通過膜內(nèi)成骨和軟骨內(nèi)化骨兩種方式誘導(dǎo)成骨，軟骨內(nèi)化骨為其主要成骨方式。經(jīng)檢測(cè)，BMP-7在骨發(fā)育和骨折愈合過程中高表達(dá)，從而促進(jìn)骨折的愈合［26］。Cook等［27］在靈長(zhǎng)類動(dòng)物尺骨缺損模型中發(fā)現(xiàn)外源性重組人BMP-7能治愈自體骨不能愈合的缺損，一般認(rèn)為是BMP-7誘導(dǎo)骨折周圍未分化的間充質(zhì)細(xì)胞分化為成軟骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞，通過鈣鹽沉積而形成新骨，從而使骨組織修復(fù)，表現(xiàn)為軟骨內(nèi)成骨過程。BMP-7是間充質(zhì)細(xì)胞向骨細(xì)胞系分化的最初信號(hào)分子，隨著成骨細(xì)胞在向成熟骨細(xì)胞逐漸分化，其合成BMP-7的能力逐漸降低［28］。Hidaka等［29］發(fā)現(xiàn)外源性重組人BMP-7修飾的骨髓細(xì)胞能增強(qiáng)同種異體移植物的脊柱融合作用。Gonzalez等［30］發(fā)現(xiàn)慢性腎病由于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)導(dǎo)致高轉(zhuǎn)換性骨營(yíng)養(yǎng)不良，病理上可見成骨前體細(xì)胞呈成纖維細(xì)胞表型，導(dǎo)致骨小梁周圍纖維化病變。通過每日應(yīng)用BMP-7對(duì)慢性腎病模型小鼠進(jìn)行腹腔內(nèi)注射，6周后治療組成骨細(xì)胞數(shù)目明顯增加，骨重吸收降低，骨小梁周圍纖維化得以緩解，提示BMP-7可能通過以上機(jī)制在腎性骨病的治療中發(fā)揮重要作用。鑒于BMP-7促進(jìn)成骨的明確作用，BMP-7已成為自體骨移植、異體骨移植和組織工程骨研究的熱點(diǎn)，有望在多種骨科疾病的治療中發(fā)揮重要的作用。

出生后，腎與骨均為分泌BMP-7的重要組織，而BMP-7對(duì)骨發(fā)育及骨修復(fù)具有十分重要的作用。故是否存在將中醫(yī)“腎藏精”與“主骨”相聯(lián)系的“腎—BMP-7—骨”的交互作用軸，且該軸的樞紐之一即為BMP-7，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.5BMP-7具有抑制血管鈣化的作用血管鈣化分為內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化，其中內(nèi)膜鈣化多為動(dòng)脈粥樣硬化，中膜鈣化主要發(fā)生在血管中膜層，鈣化物質(zhì)呈連續(xù)性分布，導(dǎo)致血管順應(yīng)性降低及血流動(dòng)力學(xué)異常。血管鈣化屬中醫(yī)“脈道不利”，多因痰瘀互結(jié)，脈道不通。中醫(yī)認(rèn)為，腎藏精與脈道不利亦有聯(lián)系。《醫(yī)林改錯(cuò)》曰：“元?dú)饧忍?，必不達(dá)于血管，血管無氣，必停留而為瘀”。腎藏精功能異常，表現(xiàn)為腎陽虛則氣化不利，津液滯留變?yōu)楦嘀?，或火不暖土，水濕痰濁?nèi)生，或心失溫煦，寒凝血脈；表現(xiàn)為腎陰不足則虛火灼津，或津虧失濡，脈失所養(yǎng)；表現(xiàn)為腎虛則精氣不足，脈失濡養(yǎng)，推動(dòng)無力，均可致血脈為病。

近年來有關(guān)血管鈣化的細(xì)胞分子機(jī)制研究結(jié)果表明，血管鈣化形成過程是一個(gè)與骨發(fā)育相似的、主動(dòng)的、可預(yù)防和可逆轉(zhuǎn)的高度可調(diào)控的生物學(xué)過程［31］。腎臟表達(dá)骨形態(tài)發(fā)生蛋白，可通過血液循環(huán)對(duì)遠(yuǎn)隔組織發(fā)生作用。骨形成蛋白家族中重要成員BMP-2有強(qiáng)大的誘導(dǎo)成骨能力，但它同時(shí)也是一個(gè)血管鈣化促進(jìn)因子［32］。但骨形態(tài)發(fā)生蛋白家族中同樣重要的成骨誘導(dǎo)因子BMP-7卻對(duì)血管鈣化具有顯著的抑制作用。研究［33］表明BMP-7在正常血管發(fā)生中起重要作用，其能夠抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖和維持血管平滑肌細(xì)胞的表型。研究［34］表明，血管鈣化的血管壁平滑肌細(xì)胞表型為成骨細(xì)胞樣表型，BMP-7可維持血管內(nèi)皮的正常分化，抑制血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。在低密度脂蛋白基因敲除小鼠的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，模型組血管壁細(xì)胞呈成骨樣表型，血管明顯鈣化，而應(yīng)用BMP-7治療15周能夠抑制血管鈣化，提示BMP-7具有改善血管鈣化的潛能［35］。應(yīng)用BMP-7治療動(dòng)脈粥樣硬化和血管鈣化模型可以糾正骨代謝紊亂和降低高磷酸鹽血癥從而減輕血管鈣化［36］。雖然BMP-7抑制血管鈣化的具體機(jī)制尚未十分明了，但目前研究已證明其防治血管鈣化的作用是明確的，而其表達(dá)減少則是血管鈣化的一個(gè)重要原因。新近Freedman等［37］利用SNP技術(shù)對(duì)762例歐美2型糖尿病患者的BMP-7多態(tài)性進(jìn)行了檢測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)BMP-7與骨的礦化及血管鈣化有明顯的相關(guān)性。故推測(cè)腎藏精維持血脈通利機(jī)制之一可能與腎臟分泌BMP-7抑制血管鈣化有關(guān)。

中醫(yī)理論中腎的含義有狹義和廣義之分，中醫(yī)腎作為一個(gè)系統(tǒng)功能體系遠(yuǎn)比西醫(yī)腎結(jié)構(gòu)功能體系更為廣泛。本課題組致力于腎藏精研究，從腎臟本身出發(fā)尋找腎藏精的物質(zhì)基礎(chǔ)，認(rèn)為BMP-7主要在腎臟合成并進(jìn)入血液而發(fā)揮作用，其多項(xiàng)生物學(xué)功能與腎藏象中腎的生理功能存在一定相關(guān)性，初步具備了腎中所藏之精物質(zhì)基礎(chǔ)的潛能，值得在中醫(yī)理論指引下進(jìn)行深入研究。

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【責(zé)任編輯：賀小英】

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A

1007-3213（2016）05-0736-05

10．13359/j．cnki．gzxbtcm．2016．05．027

2016-03-07

陳立（1980-），男，主治醫(yī)師；E-mail:187356205@qq.com

王小琴（1963-），女，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師；E-mail:wangxiao773@hotmail.com

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào):81573907）