原發(fā)性膽汁性肝硬化的藥物治療進(jìn)展

吳學(xué)銘　陳榮彬　姚定康

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·綜述·

原發(fā)性膽汁性肝硬化的藥物治療進(jìn)展

吳學(xué)銘陳榮彬姚定康

200003上海第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院內(nèi)科教研室

原發(fā)性膽汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis，PBC)是以肝內(nèi)中小膽管的非化膿性炎性損傷為特征的進(jìn)行性自身免疫性肝病。多見(jiàn)于中年女性，主要表現(xiàn)為黃疸、肝臟腫大、瘙癢，其主要生化特征為血清ALP和 GGT 、IgM升高及抗線(xiàn)粒體抗體(anti-mitochondrial antibody，AMA)陽(yáng)性。目前其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能由免疫紊亂導(dǎo)致，近年來(lái)多項(xiàng)研究顯示與幾種關(guān)鍵環(huán)境因素相關(guān)。藥物治療為其主要治療手段，但患者預(yù)后差距較大，沒(méi)有令人滿(mǎn)意的標(biāo)準(zhǔn)，為此本文對(duì)目前PBC的藥物治療相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行如下綜述。

一、PBC的傳統(tǒng)治療方法

熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)是目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)針對(duì)PBC患者進(jìn)行治療的唯一藥物，是治療PBC的首選藥物。UDCA存在于正常人體，是膽汁酸構(gòu)成的一部分，研究表明，它能通過(guò)提高其在膽汁酸構(gòu)成中所占的比例降低膽汁酸由于疏水性所導(dǎo)致的毒性，保護(hù)膽管上皮細(xì)胞。UDCA還能通過(guò)上調(diào)膽汁中碳酸氫鹽分泌相關(guān)的陰離子交換體-2降低膽汁毒性，并且通過(guò)上調(diào)γ-谷胺酰半胱氨酸合成酶修復(fù)抗氧化系統(tǒng)。同時(shí)，UDCA還具有抑制凋亡和部分作用于糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)免疫的作用。通過(guò)以上作用，UDCA可以改善患者癥狀、減輕肝臟損傷、延緩組織學(xué)病變的進(jìn)展，從而提高患者壽命，延后肝移植的時(shí)間。UDCA能夠使對(duì)其敏感的PBC患者得到與正常人群相同的壽命預(yù)期，因此美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)和歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)均推薦使用UDCA對(duì)PBC患者進(jìn)行治療。然而，有1/3左右的患病人群對(duì)于UDCA并不敏感，其原因目前尚不明確[1]，一些研究為判斷UDCA治療的PBC預(yù)后提供了多種標(biāo)準(zhǔn)，法國(guó)和英國(guó)聯(lián)合進(jìn)行的隊(duì)列研究表明，使用UDCA治療1年后， ALP有所下降，谷草轉(zhuǎn)氨酶降至正常高限1.5倍以?xún)?nèi)，膽紅素降至正常(巴黎標(biāo)準(zhǔn))的患者能夠得到較為理想的預(yù)后。同時(shí)有研究表明，對(duì)于UDCA反應(yīng)不佳PBC患者，增大UDCA 的劑量并不能夠增進(jìn)其療效[2]。

二、改善膽汁淤積的治療

近年來(lái)針對(duì)PBC的研究層出不窮，因此出現(xiàn)了一些用于治療PBC的其他藥物，但其療效和安全性仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

(一)法尼酯 X 受體激動(dòng)劑法尼酯X受體(FXR)廣泛存在于細(xì)胞核上，被激活后可以轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上，并與類(lèi)維甲酸X受體結(jié)合形成二聚體，通過(guò)抑制CYP7A1基因的表達(dá)和增加多耐藥相關(guān)蛋白-3(multidrug resistance-associated protein 3 MDR-3)的表達(dá)調(diào)節(jié)膽汁酸的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)。FXR還參與肝臟膽汁酸的合成，調(diào)控肝臟炎癥、纖維化及肝細(xì)胞再生，同時(shí)還在細(xì)胞層面調(diào)控膽汁酸的腸肝循環(huán)。在腸細(xì)胞中FXR介導(dǎo)了成纖維生長(zhǎng)因子19(FGF-19)釋放入門(mén)脈系統(tǒng)，并調(diào)控膽汁酸合成，通過(guò)FGFR4/Klotho β蛋白復(fù)合體抑制CYP7A1基因的表達(dá)[3]。此外，有研究表明在FXR缺乏的小鼠體內(nèi)，炎癥和NF-κB變得更容易被激活，由此可見(jiàn)FXR也是肝臟炎癥的重要抑制因素。

其中，奧貝膽酸(6α-乙基-鵝去氧膽酸 OCA)是鵝去氧膽酸的半合成類(lèi)似物，其與FXR的親和力是鵝去氧膽酸的100倍。它能通過(guò)直接抑制CYP7A1表達(dá)降低膽汁的合成，并通過(guò)作用在不同膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)體上提高膽汁的分泌。它還能通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞氧化亞氮的合成改善門(mén)脈高壓，同時(shí)促進(jìn)肝臟再生，抗肝臟纖維化。FXR被奧貝膽酸激活后，可以減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而起到較強(qiáng)的抗炎作用。近年來(lái)，OCA應(yīng)用于PBC患者的二期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成，針對(duì)UDCA反應(yīng)不佳PBC患者的OCA藥效評(píng)估的三期臨床試驗(yàn)也已經(jīng)結(jié)束 (NCT01473524)。OCA組與安慰劑組反應(yīng)率分別為47%和10%(P<0.0001)，其中OCA組中ALP較基線(xiàn)水平下降39%，安慰劑組下降5%。試驗(yàn)過(guò)程中瘙癢是最嚴(yán)重且最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，有將近70%的患者出現(xiàn)相關(guān)癥狀。這是可能是劑量依賴(lài)的癥狀，因?yàn)槠鋵?dǎo)致高劑量組的治療終止，但是在低劑量組似乎可以耐受，這在近期的研究中得到了印證，Hirschfield等[4]發(fā)現(xiàn)10 mg OCA 組發(fā)生瘙癢的人數(shù)與嚴(yán)重程度與安慰劑組并無(wú)顯著差異。目前，其營(yíng)銷(xiāo)授權(quán)申請(qǐng)(MAA)已經(jīng)被歐洲藥品管理局(EMA)接受，同時(shí)也已經(jīng)向美國(guó) FDA 提交了該藥加速批準(zhǔn)的新藥申請(qǐng)(NDA)，OCA的上市將為UDCA反應(yīng)不佳患者帶來(lái)新的希望。

INT-767是另一個(gè)膽汁酸的半合成類(lèi)似物，能夠激活FXR和TGR5(Takeda G-蛋白偶聯(lián)受體5)。目前已經(jīng)證實(shí)，INT-767能夠調(diào)控單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活動(dòng)，通過(guò)蛋白激酶A依賴(lài)途徑抑制NF-κB的表達(dá)減輕肝臟炎癥，并通過(guò)促進(jìn)膽汁中碳酸氫鹽的分泌減輕肝臟的損傷[5]。INT-777是TGR5選擇性的激動(dòng)劑，能夠在動(dòng)物模型中減少膽汁量，這有可能是通過(guò)FGF-19的重組變體調(diào)節(jié)膽汁酸的合成達(dá)成的[6]。該藥物正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。(NCT02016401)

此外，通過(guò)抑制鈉依賴(lài)的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(ASBT)可能可以增加膽汁的分泌，但目前雖然ASBT抑制劑已經(jīng)有所研究，但是目前還沒(méi)有將其用于膽汁淤積性肝病的案例報(bào)道。

(二)貝特類(lèi)藥物貝特類(lèi)藥物廣泛用于降血脂治療，其通過(guò)作用在PPARs(peroxisome proliferator activated-receptors)家族的轉(zhuǎn)錄因子上發(fā)揮作用，其中一些作用機(jī)制可能會(huì)對(duì)PBC患者起到治療效果。通過(guò)PPARα，貝特類(lèi)藥物可以上調(diào)MDR-3和FXR的表達(dá)，從而抑制膽鹽的合成，減少I(mǎi)L-1介導(dǎo)的CRP在肝細(xì)胞中的表達(dá)，并且能夠抑制NF-κB的激活。近20年來(lái)，一些研究顯示貝特類(lèi)藥物在用于UDCA難治性PBC患者時(shí)具有抗膽汁淤積的作用，同時(shí)能夠降低炎性標(biāo)志物的含量，減輕瘙癢癥狀[7]。目前已經(jīng)有兩種貝特類(lèi)藥物應(yīng)用于PBC患者，分別是苯扎貝特和非諾貝特。盡管研究顯示其作用是穩(wěn)定的，但有人通過(guò)Meta分析得出苯扎貝特與UDCA合用雖然能夠改善患者生化指標(biāo)，但與單用UDCA相比并不能顯著改善患者癥狀，降低死亡率和副反應(yīng)[8]。

三、針對(duì)免疫系統(tǒng)的治療

血清中AMA陽(yáng)性是PBC患者的典型表現(xiàn)，因此PBC被認(rèn)為是一種自身免疫性疾病。近些年來(lái)，對(duì)于針對(duì)PBC的免疫相關(guān)性研究有了很大進(jìn)展，其中包括抗原表位的發(fā)現(xiàn)、反應(yīng)性抗體的特征、T細(xì)胞反應(yīng)的特征及固有免疫在PBC中作用[9]等相關(guān)研究。除此之外，還基于對(duì)其通路如TNF信號(hào)通路、抗原加工和遞呈的分析進(jìn)行了GWAS研究，這可能可以解釋PBC人群中的遺傳易感性[10]。PBC的發(fā)病機(jī)制是十分復(fù)雜的，對(duì)其了解的逐漸深入將為其臨床治療提供更多的思路。

(一)抗IL-12 /IL-23藥物IL-12是由IL-12p35和IL-12p40兩個(gè)亞基組成的異源二聚體，由抗原提呈細(xì)胞合成，并促進(jìn)T淋巴細(xì)胞向Th1細(xì)胞分化。已經(jīng)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明IL-12/Th1通路在PBC有重要作用，同時(shí)人類(lèi)的遺傳學(xué)研究也已經(jīng)確定了IL-12/Th1信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)下游相關(guān)的易感基因多態(tài)性[11]。IL-23由IL-23p19和與IL-12共享的IL-12p40兩個(gè)亞基組成，它促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化，與包括PBC在內(nèi)的一些自身免疫性疾病相關(guān)[12]。Th1和Th17在PBC的病理生理中都有很重要的意義，其中在晚期PBC中Th17可能起的作用更大。優(yōu)斯它單抗(Ustekinumab)是針對(duì)IL-12p40的單克隆抗體，所以對(duì)IL-12/Th1和IL-23/Th17信號(hào)通路均有作用。該藥目前應(yīng)用于銀屑病的治療，取得了不錯(cuò)的治療效果，針對(duì)PBC患者的二期臨床試驗(yàn)表明，其能夠輕微降低ALP、改善肝纖維化評(píng)分、降低膽汁濃度，但是沒(méi)有患者能夠達(dá)到預(yù)設(shè)的ALP降低效果。但是這也足以說(shuō)明IL-12和IL-23在PBC中的重要作用[13]，有針對(duì)性的對(duì)其進(jìn)行研究也許能夠?yàn)镻BC的治療打開(kāi)一扇新的大門(mén)。

(二) 細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)生理?xiàng)l件下，T細(xì)胞的激活不僅需要T細(xì)胞表面的受體與MHC分子遞呈的抗原結(jié)合，而且需要包括CTLA-4在內(nèi)的共刺激因子產(chǎn)生的第二信號(hào)。當(dāng)抗原遞呈細(xì)胞表面的CD80和CD86與T細(xì)胞表面的CD28相結(jié)合時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生共刺激信號(hào)，增強(qiáng)T細(xì)胞的激活效應(yīng)，但是如果CD80和CD86不與CD28相結(jié)合，而與CTLA-4相結(jié)合那么就會(huì)傳遞抑制信號(hào)。因此如果T細(xì)胞表面的CTLA-4的親和力高于CD80和CD86，就會(huì)限制T細(xì)胞的激活，降低細(xì)胞因子的產(chǎn)生，減少T細(xì)胞的分裂，下調(diào)T細(xì)胞抗原受體信號(hào)系統(tǒng)，降低B細(xì)胞與巨噬細(xì)胞活性。此外CTLA-4對(duì)于介導(dǎo)免疫耐受的Treg細(xì)胞功能也有關(guān)鍵性的作用。

以上CTLA-4的種種功能表明其在PBC的治療中可能會(huì)起到重要作用，這在PBC小鼠模型中已經(jīng)得到了初步驗(yàn)證[14]。目前已經(jīng)有兩種CTLA-4抗體應(yīng)用于臨床，阿貝西普用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，貝拉西普應(yīng)用于腎移植患者急性排斥反應(yīng)的預(yù)防。其中在UDCA反應(yīng)不佳PBC患者中應(yīng)用阿貝西普正在進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)(NCT02078882)。

(三)抗CD40L藥物APC表達(dá)的CD40與CD4+T細(xì)胞表面的CD40L相結(jié)合可以上調(diào)T細(xì)胞活性，B細(xì)胞表面CD40與CD40L的結(jié)合是抗體類(lèi)型轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵。諸多文獻(xiàn)表明，CD40/CD40L信號(hào)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)異常與多種自身免疫性疾病相關(guān)。就PBC而言，CD40的激活導(dǎo)致了Fas/FasL介導(dǎo)的膽管上皮細(xì)胞凋亡，研究發(fā)現(xiàn)CD40L表觀遺傳學(xué)改變導(dǎo)致的抗體表型轉(zhuǎn)化缺陷可能是PBC患者體內(nèi)高效價(jià)IgM的原因[15]。研究表明抗CD40L藥物在自身免疫性膽管炎動(dòng)物模型中可以降低CD8+T細(xì)胞核肝臟NK-T細(xì)胞，減輕炎癥反應(yīng)和膽管的損傷。抗CD40L的藥物是近年來(lái)針對(duì)自身反應(yīng)性T細(xì)胞研究很熱的方法[16]，但是目前僅應(yīng)用于相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

(四) 抗CXCL-10藥物趨化因子CXCL-10在導(dǎo)致膽管損傷的T細(xì)胞募集過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，并且也有研究表明這一過(guò)程存在于PBC發(fā)病機(jī)制中[17]。但是，目前針對(duì)CXCL-10的藥物應(yīng)用于PBC患者后并沒(méi)有顯示出其臨床療效(NCT01430429)。

(五)增強(qiáng)Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)作用Treg細(xì)胞在介導(dǎo)免疫耐受中起到重要作用，并且已經(jīng)有不同表型的Treg細(xì)胞被證明在PBC發(fā)病機(jī)制中起到重要作用，其中包括CD8+CD28-Treg細(xì)胞和研究更多的CD4+CD25+Treg細(xì)胞。CD25(IL-2Rα)缺乏的小鼠會(huì)表現(xiàn)出PBC相似的癥狀，一個(gè)先天性缺乏IL-2Rα的兒童也出現(xiàn)了PBC相類(lèi)似的肝病表現(xiàn)，并且在其血清中可檢測(cè)到AMA。低劑量IL-2可能在不同條件下對(duì)Treg細(xì)胞可以產(chǎn)生有利的作用，有報(bào)道顯示IL-2在緩解系統(tǒng)性紅斑狼瘡中取得了成效，目前使用低劑量IL-2治療自身免疫性疾病的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。另外，為IL-2Rα缺乏的患兒進(jìn)行干細(xì)胞移植可以治療其PBC。在PBC小鼠模型中移植野生型Treg細(xì)胞，可以減少炎性因子的產(chǎn)生，起到預(yù)防PBC的作用[18]。因此相關(guān)細(xì)胞療法也可能為PBC的治療帶來(lái)新的前景。

(六)布地奈德和其他免疫抑制劑雖然UDCA合用腎上腺糖皮質(zhì)激素治療效果可能優(yōu)于單用UDCA，但是有研究表明強(qiáng)的松龍可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松。布地奈德是新一代具有高效抗炎效應(yīng)的糖皮質(zhì)激素，它具有高度的受體親和力，較高的首過(guò)效應(yīng)，已經(jīng)有研究表明它能夠改善患者的生化指標(biāo)和組織學(xué)表現(xiàn)。然而，也有研究表明，在晚期PBC患者中應(yīng)用布地奈德，會(huì)使其血藥濃度較高，并導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)[19]。目前正在針對(duì)應(yīng)用于UDCA難治性PBC患者的布地奈德進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT00746486)。

甲氨蝶呤和硫唑嘌呤目前只推薦在PBC合并自身免疫性肝炎的重疊綜合征時(shí)使用[20]；近些年來(lái)對(duì)嗎替麥考酚酯作用的研究還存在諸多爭(zhēng)議；總的來(lái)說(shuō)免疫抑制劑在治療PBC的應(yīng)用目前還缺乏足夠力度的資料。

四、其他

莫西普利(Moexipril)是一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，有人使用它與UDCA合用于PBC患者的治療，但并未證實(shí)患者可以從中獲益[21]。齊多夫定(Combivir)是一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，目前也有研究將其應(yīng)用在PBC的治療中，但其依據(jù)和最后得出的資料還是有待推敲的[22]。秋水仙素(Colchicine)在PBC的治療中有很長(zhǎng)歷史了，但其機(jī)制目前尚不明確。四硫鉬酸鹽(tetrathiomolybdate)[23]和間充質(zhì)干細(xì)胞[24]的應(yīng)用目前也在研究過(guò)程中，但同樣需要詳細(xì)的分析。

五、小結(jié)

經(jīng)過(guò)多年的研究，UDCA仍為PBC患者唯一經(jīng)過(guò)FDA批準(zhǔn)的藥物，早期應(yīng)用能夠改善部分患者遠(yuǎn)期預(yù)后。對(duì)于UDCA反應(yīng)不佳患者，目前尚未有公認(rèn)的治療藥物，大部分藥物療效缺乏大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，但目前OCA的上市許可申請(qǐng)(MAA)已經(jīng)被歐洲藥品管理局(EMA)接受，同時(shí)也已經(jīng)向美國(guó)FDA提交了該藥加速批準(zhǔn)的新藥申請(qǐng)(NDA)，這為UDCA反應(yīng)不佳患者的治療提供了新的方法，另外免疫相關(guān)治療也是目前較熱的研究方向，將來(lái)可能會(huì)為該部分患者帶來(lái)新的希望。

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(本文編輯：張苗)

通信作者：姚定康，Email：czyaodingkang@163.com

(收稿日期：2015-11-29)

共同第一作者：陳榮彬