糖脂代謝異?；颊哐芾硇滤悸?/h1>
2016-03-09 14:28:57楊進剛
國際心血管病雜志 2016年5期
楊進剛
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·講座·
糖脂代謝異?；颊哐芾硇滤悸?/p>
楊進剛
脂代謝紊亂是血脂代謝不平衡、血脂成分出現(xiàn)不適當?shù)卦龈呋蚪档偷臓顟B(tài)，通常指總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低。由于存在胰島素抵抗這塊共同“土壤”，脂代謝紊亂在2型糖尿病中很常見，既是2型糖尿病的重要始發(fā)因素，又可以是糖代謝紊亂的繼發(fā)結(jié)果。目前，有超過65%的糖尿病患者合并血脂異常[1]。糖尿病合并脂代謝紊亂主要表現(xiàn)為TG升高，HDL-C降低，TC和LDL-C正?；蛏遊2]。而高TG和低HDL-C均為獨立于LDL-C水平的心腦血管風險的預(yù)測因子。因此，脂代謝紊亂是糖尿病患者動脈粥樣硬化的重要危險因素，可明顯增加糖尿病患者的心腦血管等并發(fā)癥的發(fā)生率，調(diào)脂治療則可大幅降低發(fā)病風險[3]。
1 血脂水平變化的季節(jié)性差異
心肌梗死、腦卒中等心腦血管事件在冬季更為常見。血脂變化是否也存在季節(jié)性變化？Moura等[4]納入227 359例健康受試者，對血脂異?；疾÷实募竟?jié)變異進行了評估。結(jié)果顯示，冬季LDL-C>130 mg/dL 的發(fā)生率較夏季升高8%，LDL-C、HDL-C和TG的變異幅度分別為7 mg/dL、3.4 mg/dL 和12 mg/dL。目前，冬季LDL-C升高的原因尚不明確。
2 糖脂代謝異常患者應(yīng)強化降脂
糖脂代謝異?；颊叩男难懿★L險顯著增加[5]。UKPDS研究曾發(fā)現(xiàn)，降低LDL-C 所帶來的心血管獲益遠大于降低糖化血紅蛋白(HbA1c)水平和降壓[6]。大型臨床試驗顯示，對于糖尿病患者，僅僅強化降糖并未帶來顯著的大血管獲益。
Steiner等[7]研究他汀類藥物對糖尿病患者的獲益。該研究納入2 800多例2型糖尿病患者，無心臟病史且膽固醇水平相對較低。與安慰劑組相比，加用阿托伐他汀組的主要心血管事件發(fā)生率降低37%，腦卒中降低48%，總病死率降低27%。此外，還有多項臨床研究證實不管是一級預(yù)防還是二級預(yù)防，他汀類藥物給糖尿病患者帶來顯著獲益[8]。目前國內(nèi)外多項指南推薦血脂異常合并糖尿病患者需應(yīng)用他汀類藥物降脂治療。2013 中國2型糖尿病防治指南指出[9]，對于血脂異常合并糖尿病患者，需應(yīng)用他汀類藥物治療；2011歐洲心臟病學會/歐洲動脈粥樣硬化學會血脂異常管理指南指出[10]，血脂異常合并糖尿病患者為心血管疾病高危/極高危風險人群，需應(yīng)用他汀類藥物治療；2012美國糖尿病協(xié)會糖尿病診療指南指出[11]，對于血脂異常合并糖尿病患者，需應(yīng)用他汀類藥物治療。
他汀類藥物是糖脂代謝患者血脂管理的基石，美國食品藥物管理局提出，應(yīng)同時注意監(jiān)測血糖和HbA1C。
3 阿托伐他汀具有腦保護作用
Patti 等[12]比較氯吡格雷負荷劑量和阿托伐他汀再負荷預(yù)防腦缺血的作用。該研究納入156例長期接受他汀類藥物治療的擬行頸動脈支架置入術(shù)的患者，隨機接受氯吡格雷600 mg 和300 mg 負荷劑量，并加用阿托伐他汀再負荷，與不加他汀再負荷治療組對比。主要終點為30 d短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、腦卒中發(fā)生或大腦彌散加權(quán)磁共振影像顯示有新的缺血損傷。結(jié)果顯示，600 mg負荷劑量氯吡格雷可降低頸動脈支架置入術(shù)患者圍手術(shù)期缺血性腦血管事件和30 d TIA和腦卒中發(fā)生率，即使患者已經(jīng)長期服用他汀類藥物，短期再次給予負荷高劑量阿托伐他汀也可顯著降低腦血管事件。之前，頸動脈支架置入指南中推薦的藥物治療主要來自冠狀動脈介入研究[13]，而該研究則提供了頸動脈介入治療的直接證據(jù)，阿托伐他汀再負荷減少了介入術(shù)后腦損傷事件，這對于頸動脈支架置入術(shù)的藥物治療具有指導意義。
4 匹伐他汀耐受性好
約10%～15%的患者不能耐受他汀類藥物。匹伐他汀作為一種新型他汀類藥物，受細胞色素P450 酶影響最小，且為水溶性，不易透過血腦屏障進入腦組織，不降低輔酶Q10。Hollaway等[14]納入40例不能耐受至少2種他汀類藥物的患者，給予匹伐他汀2 mg/d，其中有27例患者能耐受。即2/3的不耐受其他他汀類藥物的患者對低劑量的匹伐他汀有良好的耐受性，其中男性和無冠狀動脈粥樣硬化性心臟病或糖尿病史者對匹伐他汀耐受性較好。低劑量匹伐他汀能使LDL-C水平降低34%，且不影響其他空腹血脂譜參數(shù)。因此，建議不耐受其他他汀藥物的患者可以考慮使用低劑量匹伐他汀。
5 匹伐他汀是糖脂代謝異常患者的優(yōu)選
他汀類藥物有共同的藥效基團，即二羥基庚酸基團，可抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，但不同的他汀類藥物與藥效基團相連的取代基不同，造成了藥效學、藥代動力學、療效、安全性和降脂外作用的差異。匹伐他汀具有獨特的分子結(jié)構(gòu)——環(huán)丙基，環(huán)丙基側(cè)鏈結(jié)構(gòu)使其具有最佳的HMG-CoA還原酶抑制活性和良好的安全性[15]。匹伐他汀能強效降低LDL-C水平、升高HDL-C水平，且不影響糖代謝，對腎臟無不良影響，藥物相互作用少。從有效性角度講，在降低LDL-C的作用上，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀屬強效他汀，可首選[16]。而匹伐他汀同時能有效升高HDL-C水平，且在低HDL-C水平患者中這種作用更明顯[17]。歐洲3期臨床試驗結(jié)果表明[18]，2型糖尿病伴混合性血脂異常患者，接受匹伐他汀2～4 mg/d有良好的升高HDL-C作用。從安全性角度講，阿托伐他汀劑量>20 mg顯著升高空腹血漿胰島素和HbA1c水平，而匹伐他汀能顯著降低2型糖尿病患者HbA1c水平[18]。平均隨訪5.31年的LIVES 研究延長試驗發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀降低HbA1c水平具有長期效應(yīng)[19]。不同他汀類藥物對糖代謝影響可能存在不同機制，阿托伐他汀能阻止葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白P 轉(zhuǎn)位至細胞膜，對糖代謝影響較普伐他汀明顯；阿托伐他汀顯著降低脂肪細胞的葡萄糖攝入，而匹伐他汀無此作用[20]。
另外，20%～40%的糖尿病患者會發(fā)生糖尿病腎病，防治腎臟病變能有效改善患者預(yù)后。LIVES 研究慢性腎病亞組分析顯示[21]，匹伐他汀可顯著改善伴血脂異常的慢性腎病患者估計腎小球濾過率水平，改善糖尿病微量蛋白尿患者的腎臟功能?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀顯著改善腎功能的作用獨立于降脂之外，是通過顯著改善腎臟病理學改變而實現(xiàn)的，而且匹伐他汀經(jīng)腎臟排泄少，腎臟安全性良好[22]。阿托伐他汀與CYP3A4抑制劑合用，可增加其不良反應(yīng)的危險性，而匹伐他汀基本不經(jīng)細胞色素P450代謝(只有很少一部分經(jīng)CYP2C9代謝)，藥物相互作用少，LIVES研究2年隨訪數(shù)據(jù)顯示，匹伐他汀不良反應(yīng)發(fā)生率很低[23]。
綜上所述，對于糖脂代謝異常的患者，調(diào)脂治療比單純降低HbA1c水平和降壓帶來更多的獲益。作為糖脂代謝異?；颊咭患壔蚨夘A(yù)防治療，他汀類藥物可明顯降低心腦血管疾病的發(fā)生率和病死率，改善患者的預(yù)后。
[1] 敬 華，許樟榮，楊晉德，等.糖尿病2545例血脂檢測結(jié)果與臨床分析[J].中國實驗診斷學,2004,8(4):415-417.
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(收稿：2016-05-13 修回：2016-07-20)
(本文編輯：丁媛媛)
100037 北京，中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院
10.3969/j.issn.1673-6583.2016.05.017
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楊進剛
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1 血脂水平變化的季節(jié)性差異
心肌梗死、腦卒中等心腦血管事件在冬季更為常見。血脂變化是否也存在季節(jié)性變化？Moura等[4]納入227 359例健康受試者，對血脂異?；疾÷实募竟?jié)變異進行了評估。結(jié)果顯示，冬季LDL-C>130 mg/dL 的發(fā)生率較夏季升高8%，LDL-C、HDL-C和TG的變異幅度分別為7 mg/dL、3.4 mg/dL 和12 mg/dL。目前，冬季LDL-C升高的原因尚不明確。
2 糖脂代謝異常患者應(yīng)強化降脂
糖脂代謝異?；颊叩男难懿★L險顯著增加[5]。UKPDS研究曾發(fā)現(xiàn)，降低LDL-C 所帶來的心血管獲益遠大于降低糖化血紅蛋白(HbA1c)水平和降壓[6]。大型臨床試驗顯示，對于糖尿病患者，僅僅強化降糖并未帶來顯著的大血管獲益。
Steiner等[7]研究他汀類藥物對糖尿病患者的獲益。該研究納入2 800多例2型糖尿病患者，無心臟病史且膽固醇水平相對較低。與安慰劑組相比，加用阿托伐他汀組的主要心血管事件發(fā)生率降低37%，腦卒中降低48%，總病死率降低27%。此外，還有多項臨床研究證實不管是一級預(yù)防還是二級預(yù)防，他汀類藥物給糖尿病患者帶來顯著獲益[8]。目前國內(nèi)外多項指南推薦血脂異常合并糖尿病患者需應(yīng)用他汀類藥物降脂治療。2013 中國2型糖尿病防治指南指出[9]，對于血脂異常合并糖尿病患者，需應(yīng)用他汀類藥物治療；2011歐洲心臟病學會/歐洲動脈粥樣硬化學會血脂異常管理指南指出[10]，血脂異常合并糖尿病患者為心血管疾病高危/極高危風險人群，需應(yīng)用他汀類藥物治療；2012美國糖尿病協(xié)會糖尿病診療指南指出[11]，對于血脂異常合并糖尿病患者，需應(yīng)用他汀類藥物治療。
他汀類藥物是糖脂代謝患者血脂管理的基石，美國食品藥物管理局提出，應(yīng)同時注意監(jiān)測血糖和HbA1C。
3 阿托伐他汀具有腦保護作用
Patti 等[12]比較氯吡格雷負荷劑量和阿托伐他汀再負荷預(yù)防腦缺血的作用。該研究納入156例長期接受他汀類藥物治療的擬行頸動脈支架置入術(shù)的患者，隨機接受氯吡格雷600 mg 和300 mg 負荷劑量，并加用阿托伐他汀再負荷，與不加他汀再負荷治療組對比。主要終點為30 d短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)、腦卒中發(fā)生或大腦彌散加權(quán)磁共振影像顯示有新的缺血損傷。結(jié)果顯示，600 mg負荷劑量氯吡格雷可降低頸動脈支架置入術(shù)患者圍手術(shù)期缺血性腦血管事件和30 d TIA和腦卒中發(fā)生率，即使患者已經(jīng)長期服用他汀類藥物，短期再次給予負荷高劑量阿托伐他汀也可顯著降低腦血管事件。之前，頸動脈支架置入指南中推薦的藥物治療主要來自冠狀動脈介入研究[13]，而該研究則提供了頸動脈介入治療的直接證據(jù)，阿托伐他汀再負荷減少了介入術(shù)后腦損傷事件，這對于頸動脈支架置入術(shù)的藥物治療具有指導意義。
4 匹伐他汀耐受性好
約10%～15%的患者不能耐受他汀類藥物。匹伐他汀作為一種新型他汀類藥物，受細胞色素P450 酶影響最小，且為水溶性，不易透過血腦屏障進入腦組織，不降低輔酶Q10。Hollaway等[14]納入40例不能耐受至少2種他汀類藥物的患者，給予匹伐他汀2 mg/d，其中有27例患者能耐受。即2/3的不耐受其他他汀類藥物的患者對低劑量的匹伐他汀有良好的耐受性，其中男性和無冠狀動脈粥樣硬化性心臟病或糖尿病史者對匹伐他汀耐受性較好。低劑量匹伐他汀能使LDL-C水平降低34%，且不影響其他空腹血脂譜參數(shù)。因此，建議不耐受其他他汀藥物的患者可以考慮使用低劑量匹伐他汀。
5 匹伐他汀是糖脂代謝異常患者的優(yōu)選
他汀類藥物有共同的藥效基團，即二羥基庚酸基團，可抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，但不同的他汀類藥物與藥效基團相連的取代基不同，造成了藥效學、藥代動力學、療效、安全性和降脂外作用的差異。匹伐他汀具有獨特的分子結(jié)構(gòu)——環(huán)丙基，環(huán)丙基側(cè)鏈結(jié)構(gòu)使其具有最佳的HMG-CoA還原酶抑制活性和良好的安全性[15]。匹伐他汀能強效降低LDL-C水平、升高HDL-C水平，且不影響糖代謝，對腎臟無不良影響，藥物相互作用少。從有效性角度講，在降低LDL-C的作用上，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀屬強效他汀，可首選[16]。而匹伐他汀同時能有效升高HDL-C水平，且在低HDL-C水平患者中這種作用更明顯[17]。歐洲3期臨床試驗結(jié)果表明[18]，2型糖尿病伴混合性血脂異常患者，接受匹伐他汀2～4 mg/d有良好的升高HDL-C作用。從安全性角度講，阿托伐他汀劑量>20 mg顯著升高空腹血漿胰島素和HbA1c水平，而匹伐他汀能顯著降低2型糖尿病患者HbA1c水平[18]。平均隨訪5.31年的LIVES 研究延長試驗發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀降低HbA1c水平具有長期效應(yīng)[19]。不同他汀類藥物對糖代謝影響可能存在不同機制，阿托伐他汀能阻止葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白P 轉(zhuǎn)位至細胞膜，對糖代謝影響較普伐他汀明顯；阿托伐他汀顯著降低脂肪細胞的葡萄糖攝入，而匹伐他汀無此作用[20]。
另外，20%～40%的糖尿病患者會發(fā)生糖尿病腎病，防治腎臟病變能有效改善患者預(yù)后。LIVES 研究慢性腎病亞組分析顯示[21]，匹伐他汀可顯著改善伴血脂異常的慢性腎病患者估計腎小球濾過率水平，改善糖尿病微量蛋白尿患者的腎臟功能?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，匹伐他汀顯著改善腎功能的作用獨立于降脂之外，是通過顯著改善腎臟病理學改變而實現(xiàn)的，而且匹伐他汀經(jīng)腎臟排泄少，腎臟安全性良好[22]。阿托伐他汀與CYP3A4抑制劑合用，可增加其不良反應(yīng)的危險性，而匹伐他汀基本不經(jīng)細胞色素P450代謝(只有很少一部分經(jīng)CYP2C9代謝)，藥物相互作用少，LIVES研究2年隨訪數(shù)據(jù)顯示，匹伐他汀不良反應(yīng)發(fā)生率很低[23]。
綜上所述，對于糖脂代謝異常的患者，調(diào)脂治療比單純降低HbA1c水平和降壓帶來更多的獲益。作為糖脂代謝異?；颊咭患壔蚨夘A(yù)防治療，他汀類藥物可明顯降低心腦血管疾病的發(fā)生率和病死率，改善患者的預(yù)后。
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(收稿：2016-05-13 修回：2016-07-20)
(本文編輯：丁媛媛)
100037 北京，中國醫(yī)學科學院阜外心血管病醫(yī)院
10.3969/j.issn.1673-6583.2016.05.017
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