慢性阻塞性肺疾病與2型糖尿病的相關(guān)性研究

潘東怡 綜述 胡系偉 審校

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，貴州 貴陽 550004)

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慢性阻塞性肺疾病與2型糖尿病的相關(guān)性研究

潘東怡 綜述 胡系偉△審校

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科，貴州 貴陽 550004)

慢性阻塞性肺疾??； 2型糖尿??； 炎癥反應(yīng)； 氧化應(yīng)激； 免疫失衡

慢性阻塞性肺疾病(COPD) 被定義為慢性炎癥性疾病，主要由多種炎癥、免疫細(xì)胞和免疫介質(zhì)一起完成。COPD不但是涉及肺和氣道的呼吸系統(tǒng)疾病，還是一個復(fù)雜的多器官、多系統(tǒng)參與的全身系統(tǒng)性疾病，包括全身性系統(tǒng)炎癥反應(yīng)、代謝綜合征、體重下降等，大樣本的研究顯示，COPD患者并發(fā) 2型糖尿病(T2DM)患病率增加，其相對危險比為1.5～1.8[1-2]。同時T2DM也是罹患COPD的高危因素[3]。本文就COPD與T2DM相關(guān)性研究綜述如下。

1 炎癥反應(yīng)

吸入刺激物能激發(fā)氣道和肺實質(zhì)內(nèi)的炎性反應(yīng)，刺激巨噬細(xì)胞分泌蛋白分解酶，在肺氣腫蛋白連續(xù)分解中起了關(guān)鍵作用,并與優(yōu)勢的表面抗原分化簇8受體淋巴細(xì)胞(CD8+T)、上皮細(xì)胞共同釋放出中性粒細(xì)胞趨化因子，另外，肺泡壁上巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的數(shù)量與肺實質(zhì)受損的程度呈高度正相關(guān)。白介素-8(IL-8)與中性粒細(xì)胞數(shù)量相關(guān)，對其有選擇性吸附作用，在中性粒細(xì)胞導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)中起了至關(guān)重要的作用，并與氣流受限的程度相匹配。COPD患者痰液中較高比例的腫瘤壞死因子α(TNF-α)開啟核因子-κB(NF-κB)的轉(zhuǎn)錄，并通過促進(jìn)NF-κB的 DNA結(jié)合活性致白介素-6(IL-6)生成，使IL-8及細(xì)胞間粘附分子1的信使RNA轉(zhuǎn)錄、表達(dá)增加[4-5]。NF-κB能啟動大量炎癥介質(zhì)的表達(dá)，炎癥介質(zhì)也能使NF-κB活化。由此白細(xì)胞在炎癥處聚合，大量的IL-6可促使中性粒細(xì)胞脫顆粒，溶酶體酶釋放，巨噬細(xì)胞生成TNF-α、IL-8、白三烯B4等趨化因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。CD8+T不僅產(chǎn)生多種對肺實質(zhì)有損傷的因子，并可激活、募集其他炎癥細(xì)胞，通過釋放多種酶，造成肺實質(zhì)凋亡。且氣道上皮損傷觸發(fā)神經(jīng)源性炎癥，促使感覺神經(jīng)釋放速激肽( P物質(zhì)和神經(jīng)激肽AB) ，造成肺組織損傷和氣道重塑。C反應(yīng)蛋白(CRP) 為COPD 早期的經(jīng)典炎癥指標(biāo)，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的吞噬作用，抑制超氧化物的釋放，限制炎癥的發(fā)展。甲殼質(zhì)酶蛋白-40是一種新的炎癥標(biāo)志物,有研究發(fā)現(xiàn)COPD患者血清中甲殼質(zhì)酶蛋白-40濃度升高與FEV1預(yù)計值百分比呈負(fù)相關(guān)，且其濃度與疾病嚴(yán)重程度及病死率有關(guān)[6-7]。IL-10是一種抗炎細(xì)胞因子，當(dāng)其濃度降低時，抑制促炎癥細(xì)胞因子的效力降低，這可能是COPD氣道強(qiáng)炎癥反應(yīng)的重要原理[8]。因此，炎癥因子作用增強(qiáng)，抗炎因子作用降低，共同作用使肺實質(zhì)破壞、肺間質(zhì)纖維化、肺功能進(jìn)一步惡化。

T2DM不僅是遺傳因素及環(huán)境因素共同作用形成,更是炎癥性疾病。其中有些炎癥因子如IL-1β、IL-6、TNF、CRP等構(gòu)成一個慢性炎癥過程參與胰島素抵抗(IR)的發(fā)生[9]。在T2DM患者血清中發(fā)現(xiàn)可溶性細(xì)胞粘附分子如細(xì)胞間粘附分子(ICAM)、血管細(xì)胞粘附分子( VCAM)及E-選擇素水平增高。CRP能激發(fā)E-選擇素、ICAM、VCAM等分泌,降低胰島素的轉(zhuǎn)運(yùn),增加胰島素抵抗[10]。研究顯示在伴有糖化血紅蛋白A1C濃度較高的糖尿病患者中人核因B-P65活性增高[11]，T2DM患者血液濃度甲殼質(zhì)酶蛋白-40升高與胰島素水平呈正相關(guān)[12]。以上研究表明：炎癥在T2DM發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，由于肺部的局部炎癥過溢到外周血液循環(huán)中導(dǎo)致全身性炎癥也許是COPD與肺外其他合并癥的一個共同途徑COPD增加的相關(guān)全身性炎癥可能是參與新發(fā)的T2DM原因之一。

2 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是COPD重要的發(fā)病機(jī)制。由于氧化應(yīng)激能破壞血清蛋白酶抑制劑，增強(qiáng)彈性酶的活性和促進(jìn)黏液的過度分泌，并能活化轉(zhuǎn)錄NF-κB及轉(zhuǎn)錄其他炎癥因子，如IL-8、TNFα、誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶、誘導(dǎo)型環(huán)氧化酶、異前列腺素等，故氧化應(yīng)激可引起肺形態(tài)異常和功能改變。研究表明，有害顆粒能激活肺泡巨噬細(xì)胞和外周血中性粒細(xì)胞釋放一系列活性氧簇(ROS)可減弱黏膜功能，增強(qiáng)內(nèi)皮通透性，降低內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性，并對肺泡Ⅱ型細(xì)胞有一定的溶解作用,還降低彈性蛋白核膠原,強(qiáng)化炎癥基因表達(dá)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)損傷內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)，降低糖皮質(zhì)激素敏感性,從而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)[13-14]。氧化應(yīng)激不僅涉及氣道局部，還在細(xì)胞內(nèi)多層面影響胰島素的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制細(xì)胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用造成胰島素抵抗、胰島細(xì)胞損傷。游離脂肪酸和高血糖引起的氧化應(yīng)激可通過NF-κB途徑使COPD患者產(chǎn)生胰島素抵抗、胰島細(xì)胞損傷從而參與了T2DM的發(fā)生發(fā)展[15-16]。對T2DM患者而言，炎性介質(zhì)不僅是T2DM患者氧化應(yīng)激反應(yīng)加速的證據(jù)，且能破壞胰島素的作用及分泌，加速T2DM的進(jìn)展。

3 吸 煙

吸煙多層面影響COPD發(fā)生發(fā)展。吸煙使纖毛運(yùn)動發(fā)生障礙，降低肺泡吞噬細(xì)胞的吞噬作用，引起支氣管痙攣，可使小氣道感覺神經(jīng)增加黏液分泌、促進(jìn)黏蛋白基因的上調(diào)，從而增加氣道阻力。吸煙也能損傷肺血管壁內(nèi)皮細(xì)胞，使肺細(xì)動脈壁硬化增厚，肺交換功能下降。吸煙致氧自由基增多，刺激中性粒細(xì)胞釋放蛋白水解酶，破壞肺彈力纖維，最終產(chǎn)生肺氣腫。吸煙可引起氣道早期炎癥反應(yīng)并侵犯大、小氣道及肺實質(zhì)，促發(fā)各種趨化因子釋放，如IL-8和白三烯B4，導(dǎo)致小氣道的阻塞。吸煙可以釋放多種炎癥細(xì)胞，通過蛋白水解酶-抗蛋白水解酶體系失衡、氧化應(yīng)激以及凋亡機(jī)制, 導(dǎo)致慢性氣道炎癥，并與肺實質(zhì)的破壞程度呈正相關(guān)。吸煙引起的這種炎癥反應(yīng)不僅僅局限于肺部，而且直接或間接誘發(fā)全身性的炎癥反應(yīng)。在2015年全球前瞻性研究中探討不同吸煙行為和糖尿病風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)表明：主動吸煙與被動吸煙都會增加患T2DM的風(fēng)險，在剛戒煙的人群中T2DM的風(fēng)險仍增加，但是隨著戒煙時間的增加其風(fēng)險會顯著下降[17]。究其原因，可能與吸煙可減低胰島素敏感性，升高血糖，并能損害細(xì)胞膜表面的船塢蛋白及胞漿膜關(guān)鍵蛋白，包括胰島素受體及糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ( 如糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4等 ) , 影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程而增加IR。高胰島素血癥致糖、脂代謝紊亂 , 尤其是高甘油三酯血癥可誘發(fā)脂毒性，形成中心性肥胖，造成胰島素受體減少而導(dǎo)致IR，并可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞及血小板功能，引起輕度炎性反應(yīng)，促發(fā)氧化應(yīng)激，升高血清轉(zhuǎn)化生長因子及ICAM-1水平，使血管內(nèi)皮功能失調(diào)更加嚴(yán)重，與吸煙指數(shù)呈正相關(guān)，進(jìn)而加速糖尿病大血管、微血管病變的發(fā)生發(fā)展。

4 免疫失衡

免疫失衡，特別是免疫球蛋白(Ig)和T細(xì)胞亞群異常在 COPD 的發(fā)生發(fā)展機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。體液免疫主要通過IgM、IgG、IgA發(fā)揮作用，在COPD患者中上述免疫球蛋白明顯降低，反映COPD存在免疫功能下調(diào)。COPD患者肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞凋亡，其殘留碎片誘發(fā)免疫應(yīng)答。其中正輔助性T細(xì)胞17(Th17)與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)有緊密復(fù)雜的聯(lián)系, 而Th17/Treg失衡發(fā)揮重要作用。Th17介導(dǎo)慢性炎性反應(yīng)和自身免疫疾病,主發(fā)要通過分泌更多的促炎因子，如IL-17、IL-21和IL-22，誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞分泌黏液素、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子,并能刺激β防御素的表達(dá)，共同清除病原體。Treg 是一類抑制炎癥細(xì)胞功能防止免疫紊亂的T細(xì)胞亞群。炎性反應(yīng)作用于免疫調(diào)節(jié)，使Th17/Treg比例升高，引發(fā)細(xì)胞介導(dǎo)的促炎反應(yīng)導(dǎo)致炎癥失控。表面抗原分化簇4受體(CD4+)為輔助性T細(xì)胞，CD8+為抑制性T細(xì)胞，COPD患者CD4+/CD8+比值明顯降低，提示COPD患者機(jī)體免疫功能下降。T2DM患者免疫力低，主要是高血糖環(huán)境使T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為淋巴母細(xì)胞、克隆擴(kuò)增過程中受到抑制，導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能缺陷。CD4+/CD8+比值明顯降低及Th17/Treg水平升高印證上述的結(jié)論。并且T2DM患者IgM、IgG、IgA明顯下降，提示其體液免疫功能減弱。COPD與T2DM可通過炎性因子過度表達(dá)使Th17/Treg、CD4+/CD8+、IgM、IgG、IgA比例失衡作為媒介相互影響。

5 自身免疫損傷

在COPD患者戒煙后仍存在持續(xù)炎癥反應(yīng)，在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)彈性蛋白抗體與針對肺上皮和內(nèi)皮細(xì)胞的自身抗體，肺病變組織可找到IgG、C3，證實自身免疫損傷為COPD發(fā)病機(jī)制之一?？紤]COPD患者肺泡巨噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞清除不足促發(fā)自身抗原物質(zhì)持續(xù)存在，從而激發(fā)自身免疫反應(yīng)。受損的呼吸道纖毛柱狀上皮細(xì)胞,激活人體DNA損傷后的修復(fù)系統(tǒng),引起自身免疫識別障礙,導(dǎo)致異常細(xì)胞免疫殺傷的瀑布效應(yīng)。細(xì)胞免疫異常在胰島自身免疫損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括介導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞破壞胰島β細(xì)胞抗原產(chǎn)生；輔助性T淋巴細(xì)胞釋放相應(yīng)抗原的抗體；刺激T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，如IL-1、TNF-α、干擾素，上述因子具有協(xié)同效應(yīng)，促進(jìn)胰島β細(xì)胞免疫損傷，并強(qiáng)化炎癥反應(yīng)。多種因素激發(fā)抗原錯誤提呈至輔助性T細(xì)胞，分泌針對胰島β細(xì)胞的特異性抗體，從而出現(xiàn)自身免疫損傷。T2DM可通過活化的效能T細(xì)胞直接導(dǎo)致肺細(xì)胞改變，激活下游效能細(xì)胞，引起肺上皮細(xì)胞壞死和纖維增殖。COPD引起的自身免疫反應(yīng)不僅發(fā)生于肺內(nèi)更引起全身多系統(tǒng)自身免疫反應(yīng)，其中包括胰腺，進(jìn)而促發(fā)胰腺的自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血糖增高。

6 糖皮質(zhì)激素

COPD與肺臟對有害顆?；驓怏w異常炎癥反應(yīng)有關(guān)，故糖皮質(zhì)激素作為抗炎藥物在COPD患者中廣泛應(yīng)用，急性加重期的COPD患者經(jīng)全身短期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后能改善患者肺功能及呼吸困難，顯著降低了治療失敗的風(fēng)險及額外的醫(yī)療措施，縮短住院時間,降低早期復(fù)發(fā)風(fēng)險，但不能降低死亡率，高血糖的風(fēng)險也顯著增加(OR=4.95 ,95%CI2.47～9.91)；穩(wěn)定期COPD患者長期(半年以上)吸入糖皮質(zhì)激素，能夠減少疾病加重頻率，生活質(zhì)量可改善,雖然糖尿病或高血糖風(fēng)險無顯著性增加,但高劑量吸入糖皮質(zhì)激素仍可增加糖尿病的發(fā)病和進(jìn)展的風(fēng)險(如氟替卡松1000 μg/d的RR為1.64[18-19]。因此，COPD人群中接受過高劑量吸入或全身大劑量、長時間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療是引起新發(fā)T2DM高危因素之一，可能與大量糖皮質(zhì)激素增強(qiáng)肝糖原異生，降低葡萄糖分解，減少外周組織對葡萄糖的利用，促進(jìn)脂肪、蛋白質(zhì)分解，從而增加肝、肌糖原含量和增高血糖，并有拮抗胰島素作用，使肝葡萄糖輸出進(jìn)一步增加，繼而使糖耐量減低所致。

綜上所述，COPD可能通過炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、吸煙、免疫失衡、自身免疫損傷、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用等機(jī)制相互作用、共同參與T2DM的發(fā)生發(fā)展。糖尿病高血糖狀態(tài)可使免疫力下降、器官功能障礙增加COPD急性發(fā)作次數(shù)、加速肺功能持續(xù)惡化。但兩者之間相關(guān)性發(fā)病機(jī)制不完全明確，仍需大量研究。COPD患者應(yīng)重視日常血糖監(jiān)測，積極控制血糖，預(yù)防糖尿病的發(fā)生、延緩肺功能下降，合并T2DM的 COPD 患者應(yīng)該合理控制血糖，延緩糖尿病相關(guān)微血管并發(fā)癥的發(fā)生，特別是肺功能進(jìn)一步受損。

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△通信作者，E-mail:huxiwei1002@126.com