DC-CIK對經(jīng)化療治療中晚期胰腺癌的臨床療效評價

穆嵐 鐘鑫平 劉紅梅

(中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院普通外科，遼寧 沈陽 110031)

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DC-CIK對經(jīng)化療治療中晚期胰腺癌的臨床療效評價

穆嵐 鐘鑫平△劉紅梅

(中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院普通外科，遼寧 沈陽 110031)

目的 研究DC-CIK對經(jīng)化療治療的中晚期胰腺癌患者的臨床療效分析。方法 選取180例診斷為中晚期胰腺癌的患者隨機分為觀察組(90例)與對照組(90例)。兩組患者均給予常規(guī)化療(紫杉醇+吉西他濱)治療，觀察組在常規(guī)化療的基礎上行DC-CIK免疫細胞治療，觀察兩組治療后的臨床療效、不良反應與治療前后外周血清腫瘤標記物的濃度及免疫功能。結果 治療后觀察組近期臨床療與對照組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后觀察組遠期臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)；觀察組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA較治療前有所升高(P<0.05)，CD4/CD8較治療前減低(P<0.05)、CD4較治療前無明顯改變(P>0.05)；對照組外周血清CD3、CD8、CD4、CD4/CD8、CD56/CD3、CD16/CD3較治療前有所升高(P<0.05)，對照組IgG、IgM、IgA較治療前升高(P<0.05)；治療后觀察組外周血清CA50、CA199、CA242、CEA濃度均低于對照組(P<0.05)；治療后觀察組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA明顯高于對照組(P<0.05)，CD4/CD8明顯低于對照組(P<0.05)，CD4較對照組無顯著差異(P>0.05)。觀察組治療中出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)；兩組患者治療后均出現(xiàn)不同程度消化道反應、骨髓抑制，且觀察組發(fā)生率低于對照組(P<0.05)。結論 DC-CIK聯(lián)合常規(guī)化療能提高晚期胰腺癌患者的臨床療效且不良反應較小。

晚期胰腺癌； 化療； DC-CIK； 臨床療效； 免疫功能

世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計2008年全世界胰腺癌發(fā)病率(第13位)與死亡率(第7位)均居惡性的前列[1]，我國2009年統(tǒng)計結果顯示分別居我國惡性腫瘤發(fā)病率的第7位和死亡率的第6位，且呈上升趨勢[2]。晚期已失去手術機會的胰腺癌，可以采取化學治療，目前對于體能狀況較好的患者最常用的一線化療方案是：吉西他濱+白蛋白結合型紫杉醇，可以提高遠期臨床療效且患者耐受性較好，但是仍不能很好的抑制腫瘤轉移[3]。過繼免疫作為近年來出現(xiàn)了針對惡性腫瘤治療的安全、可行的治療方案，該方法是通過體外培養(yǎng)的樹突狀細胞(DC)聯(lián)合細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)回輸?shù)讲∪梭w內而發(fā)揮治療腫瘤作用，目前該方法取得了較好的臨床療效[4]。但是關于DC-CIK聯(lián)合傳統(tǒng)化療對于晚期胰腺癌患者外周血清腫瘤標記物濃度的影響及其患者免疫功能的影響研究較少，現(xiàn)分析總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集中國醫(yī)科大學普通外科及其腫瘤內科2011年4月至2014年4月(隨訪時間為1年)經(jīng)影像學(CT或MRI)檢查與患者臨床表現(xiàn)證實為晚期胰腺癌患者180例，患者年齡34～75歲，體質量指數(shù)23～26，隨機分為兩組，兩組患者在性別、年齡、病理分期(TNM分期)、血清腫瘤標記物濃度、免疫學指標等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表 1。兩組均予以GT方案(白蛋白結合型紫杉醇+吉西他濱)化療4周(2個周期)；化療結束后2周觀察組同步予以生物治療4個療程(4療程分別為：先回輸DC、再回輸CIK、接著DC-CIK、最后再回輸DC-CIK，共2周時間)。對照組不做任何處理。兩組患者治療結束后1周測定腫瘤標志物、外周血細胞免疫及體液免疫指標。記錄兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應。一般情況較差，且生命體征不平穩(wěn)的患者不能入組實驗。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)化療治療方案[3]入院采血結束后即開始靜脈滴注化療藥物：白蛋白結合型紫杉醇+吉西他濱(每周期1，8，15 d給予白蛋白結合型紫杉醇125 mg/m2，吉西他濱1 000 mg/m2)，以15 d為1個周期，連續(xù)化療2個周期(4周)?；熎陂g常規(guī)給予抗過敏、止吐、保肝等對癥處理，用藥過程中監(jiān)測血壓、脈搏、呼吸，化療過程中均給予充足的營養(yǎng)供給，必要時給予腸外營養(yǎng)。

1.2.2 DC-CIK細胞的制備及回輸方案[4-5]分為細胞制備、細胞回輸兩部分，在化療結束后2周觀察組給予細胞回輸(4個療程)，第1療程回輸DC細胞時間為化療結束后2周的上午，第2療程回輸CIK細胞時間第1療程結束1周后上午進行，第3療程回輸DC-CIK時間為第2療程結束3 d后上午，第4療程回輸時間為第3療程治療結束后1 d上午，總共2周時間完成細胞回輸。

1.2.3 腫瘤標記物測定、T細胞亞群、免疫球蛋白檢測 均在觀察組生物治療結束后2周按照試劑盒說明書進行檢測。

1.2.4 近期臨床療效評價標準 根據(jù)實體腫瘤的近期臨床療效評價標準可以分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、病變穩(wěn)定(SD)、病變進展(PD)，CR+PR是客觀有效率(ORR)；CR+PR+SD是疾病控制率(DCR)，連續(xù)化療2周期后，行影像學(CT或MRI)對病灶進行測量，以評價療效[6]。

1.2.5 遠期臨床療效評價標準與定期隨訪 治療結束后繼續(xù)做好電話隨訪(2次/月)，記錄患者無進展生存期(PFS)。

2 結 果

2.1 兩組胰腺癌癌患者治療前臨床資料、血清腫瘤標記物、免疫指標比較 觀察組胰腺癌患者治療前臨床資料、血清腫瘤標記物、免疫學指標與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表 1。

表1 兩組患者化療前臨床資料比較

2.2 兩組胰腺癌患者治療后近期及遠期臨床療效比較 治療后觀察組近期臨床療效與對照組比較差異無統(tǒng)計學差異(u=0.046，P>0.05)，但治療后觀察組遠期臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=1.427，P<0.05)，見表 2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 不良反應的臨床觀察 兩組治療中均未發(fā)現(xiàn)嚴重過敏反應；對照組主要不良反應為發(fā)熱(50例，63.41%)、高熱伴寒戰(zhàn)(16例，19.51%)、皮疹(7例，8.54%)；觀察組主要不良反應為發(fā)熱(45例，60.81%)、高熱伴寒戰(zhàn)(15例，20.27%)、皮疹(6例，8.11%)，觀察組發(fā)熱、高熱伴寒戰(zhàn)、皮疹等不良反應與對照組無統(tǒng)計學差異(χ2=0.020，P=0.990>0.05)。

2.4 兩組胰腺癌患者治療后血清腫瘤標記物濃度比較 兩組胰腺癌患者治療后外周血清CA50、CA199、CA242、CEA濃度均較治療前降低(P<0.05)；治療后觀察組外周血清CA50、CA199、CA242、CEA濃度低于對照組(P<0.05)，見表 3。

表3 兩組患者治療前、治療后外周血清腫瘤標記物濃度 的比較

注:組內比較,治療后與治療前比較，#P<0.05；組間比較,與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.5 兩組胰腺癌患者治療后細胞免疫及體液免疫指標比較 觀察組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA較治療前有所升高(P<0.05)，CD4/CD8較治療前減低(P<0.05)、CD4較治療前無明顯改變(P>0.05)；對照組外周血清CD3、CD8、CD4、CD4/CD8、CD56/CD3、CD16/CD3較治療前明顯升高(P<0.05)，對照組IgG、IgM、IgA較治療前升高(P<0.05)；治療后觀察組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA明顯高于對照組(P<0.05)，CD4/CD8明顯低于對照組(P<0.05)，CD4較對照組無顯著差異(P>0.05)，見表 4、表 5。

表4 兩組患者治療前后細胞免疫功能比較±s)

注:組內比較,治療后與治療前后比較，#P<0.05；組間比較,與對照組治療后比較，△P<0.05。

表5 兩組患者治療前后體液免疫功能比較±s)]

注:組內比較,治療后與治療前后比較，#P<0.05；組間比較,與對照組治療后比較，△P<0.05。

3 討 論

胰腺癌是消化道惡性腫瘤之一，發(fā)病率死亡率均居消化道惡性腫瘤前列，一般認為其發(fā)病與吸煙、高質飲食、肥胖有一定關系，此外酗酒、糖尿病、慢性胰腺炎等有一定相關性，大約超過60%的胰腺癌患者在確診時已經(jīng)發(fā)生了遠處轉移，其中25%的患者不能行手術治療，中位生存期只有6～9個月[7]。近年來針對晚期胰腺癌的辦法主要還是局限于手術、放療和化療三大方法，但是這三種方法均不能很好的抑制腫瘤復發(fā)、轉移、增生，且患者副反應大、耐受性低[8]。針對晚期胰腺癌的治療廣大醫(yī)務工作者均沒有找到有效的治療手段，近年來傾向于聯(lián)合治療，充分發(fā)揮自身優(yōu)勢。

人體的細胞免疫主要由T淋巴細胞(包括CD3、CD4、CD8等亞群)發(fā)揮作用，參與特異性免疫，惡性腫瘤患者細胞免疫受到抑制而且傳統(tǒng)治療方案殺傷腫瘤細胞同時也損傷自身細胞免疫功能，通過流式細胞儀檢測腫瘤患者外周血可見：T淋巴細胞水平明顯降低[9]，而本實驗結果顯示兩組化療后外周血清CD3、CD8、CD4、CD4/CD8、CD56/CD3、CD16/CD3較治療有所升高(P<0.05)且IgG、IgM、IgA較治療前也升高(P<0.05)，可能與化療藥物抑制腫瘤細胞，同時治療過程中加強了營養(yǎng)支持，且觀察組輸注的免疫細胞加強了免疫調節(jié)作用有關。細胞免疫治療主要是通過注射入患者體內經(jīng)過體外培養(yǎng)的免疫細胞(DC、CIK細胞)來激發(fā)或調動機體的免疫系統(tǒng)，增強自身抗腫瘤免疫。目前已知的抗原提呈能力最強的免疫細胞使DC細胞，成熟的DC細胞誘導特異性免疫T細胞增殖，增加抗腫瘤的靶向性，也可以通過激活自然殺傷細胞(NK)和自然殺傷T細胞(NKT)來發(fā)揮非特異抗腫瘤免疫，而CIK細胞能在多種細胞因子的刺激下具備了T淋巴細胞強大的抗原活性和NK細胞的廣譜殺腫瘤細胞的雙重特點，是腫瘤過繼治療的首選免疫細胞[10-11]。體內體液免疫主要靠B細胞分泌的抗體(IgG、IgM、IgA)來維持，這些抗體濃度決定體液免疫力強弱[12]，本實驗結果顯示：治療后觀察組外周血清CD3、CD8、CD56/CD3、CD16/CD3、IgG、IgM、IgA明顯高于對照組(P<0.05)，CD4/CD8明顯低于對照組(P<0.05)，CD4較對照組無顯著差異(P>0.05)，說明在普通化療基礎上給予細胞免疫能很好的改善細胞與體液免疫應答。

本文結果顯示兩組治療中均未發(fā)現(xiàn)嚴重過敏反應；對照組主要不良反應為發(fā)熱(50例，63.41%)、高熱伴寒戰(zhàn)(16例，19.51%)、皮疹(7例，8.54%)；觀察組主要不良反應為發(fā)熱(45例，60.81%)、高熱伴寒戰(zhàn)(15例，20.27%)、皮疹(6例，8.11%)，觀察組發(fā)熱、高熱伴寒戰(zhàn)、皮疹等不良反應與對照組無統(tǒng)計學差異(χ2=0.020，P=0.990>0.05)。治療后觀察組近期臨床療效有優(yōu)于對照組的趨勢，但無統(tǒng)計學差異(u=0.046，P=0.631>0.05)，但治療后觀察組遠期臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=1.427，P=0.025<0.05)。

DC-CIK聯(lián)合傳統(tǒng)化療如能把握好治療時機與選擇好適用人群，將有很好的應用前景。

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遼寧省科學技術計劃項目(2011225019)

R735.9

B

1000-744X(2016)05-0532-04

2015-09-30)

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