經皮導管射頻消融去腎臟交感神經術治療頑固性高血壓的治療現(xiàn)狀

周小玲　陳　玨　李　攀

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經皮導管射頻消融去腎臟交感神經術治療頑固性高血壓的治療現(xiàn)狀

周小玲陳玨李攀

對于頑固性高血壓患者，藥物治療不能較好地控制血壓。腎臟交感神經活性增強是高血壓發(fā)生、發(fā)展和靶器官損害的重要危險因素。近年來研究表明，經皮導管射頻消融去腎交感神經術有助于治療頑固性高血壓。

射頻消融術；高血壓；介入治療；腎交感神經

有研究預測,到2025年全球高血壓患者將增長至15億[1]。我國在接受降壓治療的高血壓患者中，約有75%血壓未達到控制目標[2]。如何有效預防和控制高血壓是當前我國慢性病防治的重要研究課題和中心環(huán)節(jié)[3]。

根據(jù)2008年美國心臟學會指南將頑固性高血壓(難治性高血壓)定義為，在改善飲食以及調整生活方式的基礎上，同時應用最大劑量的3種或者3種以上不同類別降壓藥(其中包括利尿劑)治療后，血壓仍未達標[4]。統(tǒng)計資料表明，在接受正規(guī)治療的高血壓患者中，難治性高血壓患者約占20%～35%[5-6]。頑固性高血壓患者的急性心肌梗死、缺血性腦卒中、心功能不全、腎功能衰竭等不良臨床事件的相對風險是血壓達標患者的2.3倍[7]。

頑固性高血壓的發(fā)病機制尚不十分清楚。腎交感神經過度激活與高血壓發(fā)病、進展和靶器官損害有重要聯(lián)系。因此，針對這一機制，近年來開展的經皮導管射頻消融去腎交感神經術(renal denervation，RDN)為頑固性高血壓患者的治療提供了新思路。

1　RDN的病理生理機制

腎交感神經的過度激活在高血壓、心力衰竭、糖尿病、終末期腎病和阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等疾病的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[8]。腎臟交感傳出神經支配腎血管、腎小管及球旁器。腎交感神經升高血壓的具體機制有以下幾個方面[9-10]:(1)通過使球旁器的β受體激活，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導致水鈉潴留[11]；(2)促進腎臟及全身去甲腎上腺素的釋放，收縮腎動脈，導致腎血流量以及腎小球濾過率降低[12]。根據(jù)以上機制，抑制交感神經的過度激活可能成為治療頑固性高血壓及其相關并發(fā)癥的一種重要方法。

2　RDN的手術方法

腎交感神經纖維呈網狀纏繞于腎動脈外膜，RDN是應用射頻消融導管釋放能量，選擇性破壞分布于外膜的腎交感神經的傳入和傳出纖維，從而降低腎交感神經的活性，發(fā)揮降低血壓的作用。與傳統(tǒng)的外科腎交感神經切除術相比，RDN可對腎交感神經選擇性離斷，具有手術創(chuàng)傷小、術中及術后并發(fā)癥少、手術過程短和術后恢復時間短等優(yōu)點，患者接受度及依從性較高。多項國內外臨床研究證實，RDN對頑固性高血壓患者具有明確的降壓效果。具體手術方法為：經皮穿刺股動脈或者右腎動脈及左腎動脈[13-14]，將連接射頻發(fā)生器的導管經皮導入腎動脈，沿著血管壁旋轉射頻消融導管行環(huán)形消融破壞神經，射頻能量范圍是6～8 W，每次持續(xù)時間約為30 s；隨后將導管后撤1～2 cm，變換方向后再次行環(huán)形消融，直至導管后撤至腎動脈開口處，每條動脈消融4～8次[15]。

3　RDN的有效性和安全性

2009年開展的symplicity HTN-1研究[15]首次評估了RDN的臨床療效。該研究觀察了RDN治療頑固性高血壓的可行性，該研究納入50例頑固性高血壓患者，其中45例(試驗組)行射頻治療，另外5例設為對照組。隨訪發(fā)現(xiàn)，術后1、3、6、9、12個月的血壓水平較對照組顯著降低。同時，該研究還測定了其中10例患者的腎臟去甲腎上腺素溢出率，與術前相比，術后溢出率降低了47%，表明RDN可以降低腎臟局部交感神經活性。該研究又將樣本量擴大至153例，隨訪2年后發(fā)現(xiàn)，92%的患者降壓效果仍持續(xù)存在，降壓幅度穩(wěn)定，術后嚴重并發(fā)癥少，并且血漿肌酐水平及肌酐清除率穩(wěn)定。試驗組1例患者在術中發(fā)生腎動脈夾層，還有1例患者股動脈入路發(fā)生假性動脈瘤,經處理后均無后遺癥。

為了進一步研究RDN的有效性和安全性，2010年開展的symplicity HTN-2研究[16]納入24個中心共106例頑固性高血壓患者，隨機納入RDN組(試驗組)或僅進行多藥聯(lián)合降壓治療的對照組。結果顯示，RDN組比對照組血壓降低33/11 mmHg(P<0.0001),6個月時RDN組血壓達標率明顯高于對照組(P<0.05)。該實驗中術前有90%的患者收縮壓≥160 mmHg，術后該比例降至18%。術后未發(fā)現(xiàn)相關并發(fā)癥或不良事件。與傳統(tǒng)的高血壓藥物相比，RDN對頑固性高血壓患者具有更顯著的降壓效果。

一項包括46例患者的小規(guī)模臨床研究(EnligHTN-1)[17]應用多極腎消融導管阻斷腎交感神經，12個月的隨訪結果顯示，80%患者血壓降低(收縮壓降低≥10 mmHg)，術后12個月沒有發(fā)生新的不良事件，這一結果提示該項技術可安全、持續(xù)地降壓。另一項評估Vessix去腎神經消融系統(tǒng)的前瞻性研究(REDUCE-HTN)[18]，隨訪了146例頑固性高血壓患者，發(fā)現(xiàn)術后6個月診室血壓與術前靜息血壓相比下降(24.7±22.1/10.3±12.7) mmHg，動態(tài)血壓下降(8.4±14.4/5.9±9.1) mmHg。

RDN除了在治療頑固性高血壓方面具有顯著作用外，還可應用于治療其他伴有交感神經過度激活的疾病，如左心室肥厚[19]、胰島素抵抗[20]、睡眠呼吸暫停綜合征、慢性心力衰竭、慢性腎功能不全[21]等。對于合并靶器官損害或相關并發(fā)癥的頑固性高血壓患者，RDN具有較好的降壓效果和靶器官保護作用。

4　RDN治療現(xiàn)狀及存在的問題

2014年發(fā)布的symplicity HTN-3試驗[22]結果顯示，與假手術組相比，腎交感神經射頻組的血壓水平并沒有明顯降低，推測其他實驗所獲得的降壓效果可能為安慰作用所致。另外，PDN還存在以下一些問題[22-24]：(1)相關臨床研究的樣本量較少，尚無嚴格對照試驗以證實RDN的有效性。交感傳出神經可再生，尚不清楚神經再生后RDN的效果能否持久；(2)與護士診室測量血壓和家庭自測血壓相比，監(jiān)測患者24 h動態(tài)血壓能更準確地反映患者真實的血壓水平，有助于對RDN治療有效性的判斷，目前研究中只有小部分RDN患者應用24 h動態(tài)血壓監(jiān)測；(3)在治療安全性方面，射頻消融導致的內膜損傷是否引起腎動脈狹窄或動脈粥樣硬化尚不十分清楚，在長期隨訪過程中應監(jiān)測腎動脈解剖學的改變；(4)有研究發(fā)現(xiàn)，交感、副交感及傳入神經在橫切片所占比分別為73.5%、17.9%和8.7%，腎動脈近腎側到主動脈側神經分布深度不等，從1 mm至3.5 mm[25]，這一結果提示在腎動脈不同部位需要釋放不同的能量來破壞神經纖維，在RDN手術過程中，消融部位、消融能量范圍及消融持續(xù)時間的設定、消融阻抗的變化等參數(shù)和手術指征還有待深入研究；(5)需進一步明確RDN對于高血壓靶器官保護、心腦血管終點事件的預防及降低臨床死亡率的情況，能否改善腎功能不全高血壓患者的腎功能，術后腎交感神經是否會再生，手術對患者生活方式的影響及能否改變患者對降壓藥的敏感性等問題。

目前我國尚缺乏RDN的大樣本量研究及臨床對照試驗，開展RDN必須嚴格掌握適應證和禁忌證。

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(收稿：2015-12-21修回：2016-06-05)

(本文編輯：丁媛媛)

上海市浦江人才計劃項目(14PJD003)；國家自然科學基金青年科學基金項目(8140020849)

200433上海，第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院門診部(周小玲，陳玨)；心血管內科(李攀)

李攀，Email：smmulipan@163.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.04.009