預(yù)測心力衰竭患者腎功能惡化血清學(xué)指標(biāo)的研究進(jìn)展

張凌霄　王軍奎

?

預(yù)測心力衰竭患者腎功能惡化血清學(xué)指標(biāo)的研究進(jìn)展

張凌霄王軍奎

心力衰竭(心衰)患者合并腎功能不全與臨床預(yù)后密切相關(guān)，腎功能不全傳統(tǒng)的生化標(biāo)志物異常往往出現(xiàn)較晚，不具有早期預(yù)警價值。該文主要介紹對心衰患者發(fā)生腎功能惡化具有預(yù)測價值并和預(yù)后相關(guān)的血清學(xué)指標(biāo)的最新研究進(jìn)展。

心力衰竭；腎功能惡化；血清學(xué)指標(biāo)

心力衰竭(心衰)是各種心臟疾病的終末階段，常合并不同程度的腎功能不全，后者會進(jìn)一步加重心臟損害，與死亡率、再住院率等臨床事件密切相關(guān)。有研究表明急性腎損傷是急性失代償性心衰患者1年死亡的獨立危險因素[1]。因此，早期發(fā)現(xiàn)心衰患者的腎功能惡化并及早干預(yù)，具有重要的臨床意義。目前臨床常用的血肌酐僅在腎功能下降超過50%時才有明顯變化，且受年齡、性別、種族和體質(zhì)量指數(shù)影響[2]，敏感性較低。近年來的研究發(fā)現(xiàn)了一些能反映早期腎功能惡化的指標(biāo)。

1　心衰患者發(fā)生腎功能惡化的病理生理機(jī)制

以往研究認(rèn)為，慢性心衰患者發(fā)生腎功能惡化的主要機(jī)制是心輸出量不足導(dǎo)致腎灌注減少[3]。心衰時，心輸出量下降引起繼發(fā)性腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活和交感神經(jīng)過度興奮，加重體液潴留和血管內(nèi)皮功能障礙，增加后負(fù)荷[4-5]。心輸出量下降難以得到完全代償，容量負(fù)荷加重，促使腎功能惡化[6-7]。近年來研究表明，心衰時靜脈回流受阻，腎靜脈壓升高致腎淤血、腎小管閉塞、管球反饋受損等病理生理改變在腎功能惡化中意義重大[8-9]。

2　與腎小管上皮細(xì)胞損傷相關(guān)的指標(biāo)

2.1中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)

NGAL是一種相對分子質(zhì)量較小的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白，表達(dá)于中性粒細(xì)胞、肝臟、腎臟、子宮、結(jié)腸和唾液腺上皮等多種組織細(xì)胞，在炎癥或損傷發(fā)生時可由上皮細(xì)胞、腎小管細(xì)胞和肝細(xì)胞釋放，經(jīng)腎小球自由濾過，被近曲小管完全重吸收[10]。有研究表明，在腎缺血后，主要是腎小管上皮細(xì)胞損傷后，NGAL的表達(dá)顯著升高，在腎小管上皮細(xì)胞修復(fù)與再生過程中發(fā)揮作用[11]。NGAL基線水平與急性心衰患者住院期間發(fā)生腎功能惡化(血肌酐較基線值升高>0.3 mg/dL)相關(guān)，血NGAL基線水平>134 ng/mL時，預(yù)測患者住院期間發(fā)生腎功能惡化的敏感度為92%，特異度為71%，準(zhǔn)確度為78%；而出院時患者血NGAL>130 ng/mL，與出院后6個月內(nèi)的死亡率相關(guān)(OR=3.18，95%CI：1.65～6.15，P<0.001)[12]。

2.2腎損傷分子1(kidney injury molecular-1，KIM-1)

KIM-1是 Ⅰ 型跨膜糖蛋白，由人類甲肝病毒受體-1基因編碼，其細(xì)胞外片段由1個黏液素功能區(qū)連接1個由6個半胱氨酸組成的球蛋白樣功能區(qū)，細(xì)胞內(nèi)片段參與了酪氨酸激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[13]。KIM-1蛋白具有多種生物學(xué)活性，可參與腎小管上皮細(xì)胞損傷后的修復(fù)過程，可能的機(jī)制是KIM-1蛋白促使近曲小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞以清除壞死細(xì)胞，在損傷發(fā)生后保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞并促進(jìn)再生[14]。有研究表明，NGAL較KIM-1預(yù)測急性腎損傷的價值大[15]，但Damman等[16]認(rèn)為KIM-1能更好地反映容量變化如何使腎小管出現(xiàn)亞臨床損害。另有研究提示，尿KIM-1獨立于腎小球濾過率(GFR)，與慢性心衰患者病死率和住院率相關(guān)(HR=1.15，95%CI：1.02～1.30)[17]。

3　與腎小球損傷相關(guān)的指標(biāo)

胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑，在體內(nèi)經(jīng)有核細(xì)胞以恒定速度分泌，其相對分子質(zhì)量較小，可經(jīng)腎小球自由濾過，被腎小管完全重吸收并在細(xì)胞內(nèi)降解，不重新回到血液，也不被腎小管分泌，且不受蛋白攝入量、體質(zhì)量指數(shù)和炎癥的影響[18]。研究表明，血胱抑素C的半衰期約1.5 h(血肌酐半衰期為4 h)，急性腎損傷時，血胱抑素C的升高早于血肌酐，能夠發(fā)現(xiàn)早期急性腎損傷[19]。有研究表明，住院期間血胱抑素C升高>1.3 mg/dL時，預(yù)測發(fā)生急性腎損傷的敏感度為88%，特異度為96%[20]。對于發(fā)生腎功能惡化的心衰患者，血胱抑素C的預(yù)后判斷價值，包括住院天數(shù)、住院期間死亡率和遠(yuǎn)期全因死亡率，均要優(yōu)于血肌酐[21-22]。

4　與靜脈淤血、血管內(nèi)容量相對不足相關(guān)的指標(biāo)

4.1血尿素氮/血肌酐

血尿素氮/血肌酐升高可能與靜脈淤血、血管內(nèi)容量相對不足有關(guān)。研究表明血尿素氮/血肌酐>25.5、估算的腎小球濾過率(eGFR)<45.8 mL/min與慢性穩(wěn)定性心衰患者腔靜脈淤血相關(guān)；在平均31個月的隨訪期間，血尿素氮/血肌酐>25.5是慢性穩(wěn)定性心衰患者全因死亡的獨立危險因素[23]。Brisco等[24]研究表明，血尿素氮/血肌酐比值升高可能與腎灌注下降導(dǎo)致腎臟局部神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、尿素氮和肌酐不成比例重吸收有關(guān)。血尿素氮代謝受3方面因素影響：機(jī)體產(chǎn)生的總量、在腎臟內(nèi)髓的濃縮和在遠(yuǎn)端小管的重吸收[25]。血尿素氮水平遠(yuǎn)高于肌酐，并且在利尿過程中能反映腎血流灌注狀態(tài)，有明顯水鈉潴留的患者，在血肌酐變化不明顯的情況下，血尿素氮變化能夠較好的反映血管內(nèi)容量的相對不足。所以血尿素氮/血肌酐升高可在早期提示心衰患者體內(nèi)水鈉潴留和血管內(nèi)容量相對不足，以及因腎灌注不足和腎臟內(nèi)壓升高引起的腎功能惡化。血尿素氮/血肌酐升高的具體機(jī)制仍不明確，但其升高與患者腎功能惡化和預(yù)后相關(guān)已被證實[23-24，26]，且可以用于急性充血性心衰患者發(fā)生急性腎功能衰竭的危險分層[27]。

4.2血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)

ALP是心衰患者發(fā)生腎功能惡化的獨立危險因素(OR=1.01，95%CI：1.00～1.02，P=0.028)[28]。以ALP<203 IU/L為對照組，對腎功能惡化其他危險因素進(jìn)行校正后，得出ALP 203～278 IU/L組OR=1.69，95%CI：1.02～2.79，P=0.04；ALP>278 IU/L組OR=1.95，95%CI：1.20～3.21，P=0.008[28]。心衰患者血ALP升高可能與右心系統(tǒng)充盈壓升高有關(guān)[29]；亦有研究認(rèn)為心衰患者發(fā)生腎功能惡化與靜脈淤血密切相關(guān)[8]，血ALP升高可能代表肝臟與腎臟的淤血狀態(tài)。Karabulut等[30]的研究認(rèn)為血ALP升高可能預(yù)示著腎臟的亞臨床損害，Yamazoe等[28]的研究結(jié)果亦認(rèn)為尿蛋白量與血ALP水平相關(guān)。

5　與腎功能惡化相關(guān)指標(biāo)的聯(lián)合檢測

研究表明，多種機(jī)制及多重因素參與了心衰患者的腎功能惡化[1，5]，不同機(jī)制及危險因素的血清學(xué)指標(biāo)聯(lián)合檢測可能對于預(yù)測心衰患者腎功能惡化、了解其發(fā)生機(jī)制和判斷遠(yuǎn)期預(yù)后具有更加積極的意義。在1項N端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)、B型利鈉肽(BNP)、NGAL和可溶性ST2蛋白聯(lián)合檢測的研究中，利鈉肽聯(lián)合NGAL檢測對于心衰患者發(fā)生腎功能惡化的預(yù)測能力最強(qiáng)(ORNT-proBNP+NGAL=2.79，ORBNP+NGAL=3.11，P=0.04)，而NT-proBNP/BNP、NGAL指標(biāo)均升高的患者腎功能惡化的發(fā)生率最高[31]。Haase等[32]的研究表明，血NGAL聯(lián)合血胱抑素C是心臟手術(shù)后發(fā)生急性腎損傷的最強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)。

6　結(jié)語

盡早發(fā)現(xiàn)心衰患者的腎功能惡化，及時干預(yù)，能夠大大改善臨床預(yù)后。腎功能傳統(tǒng)指標(biāo)不能反映早期腎功能惡化時，尋找敏感性和特異性強(qiáng)、并能對腎功能損害發(fā)生機(jī)制有所提示的指標(biāo)就顯得尤為重要。目前對腎功能惡化發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識仍較局限，需要進(jìn)一步研究。多指標(biāo)聯(lián)合檢測對預(yù)測腎功能惡化和判斷預(yù)后的價值可能更大。

[1]Palazzuoli A,McCullough PA,Ronco C,et al.Kidney disease in heart failure:the importance of novel biomarkers for type 1 cardio-renal syndrome detection [J].Intern Emerg Med，2015，10(5):543-554.

[2]Coca SG,Parikh CR.Urinary biomarkers for acute kidney injury:perspectives on translation[J].Clin J Am Soc Nephrol,2008,3(2):481-490.

[3]Ljungman S,Laragh JH,Cody RJ,et al,Role of the kidneyin congestive heart failure:relationship of cardiac index to kidneyfunction [J].Drugs，1990，39 (Suppl4):10-24.

[4]Ruggenenti P,Remuzzi G.Worsening kidney function in decompensated heart failure:treat the heart don’t mind the kidney [J].Eur Heart J，2011,32(20):2476-2478.

[5]Parrinello G,Torres D,Paterna S.Salt and water imbalance in chronic heart failure [J].Intern Emerg Med，2011，6(suppl 1):S29-S36.

[6]Ronco C,Cicoira M,McCullough PA.Cardiorenal syndrome type 1:pathophysiological crosstalk leading to combined heart and kidney dysfunction in thesetting of acutely decompensated heart failure [J].J Am Coll Cardiol，2012，60(12):1031-1042.

[7]郭俊，馮燦，陸陽，等.心腎綜合征的診治及研究進(jìn)展[J].國際心血管病雜志，2015，42(1):19-22.

[8]Sinkeler SJ,Damman K,van Veldhuisen DJ,et al.A re-appraisal of volume status and renal function impairment in chronic heart failure:combined effects of pre-renal failure and venous congestion on renal function [J].Heart Fail Rev,2012，17(2):263-270.

[9]Bongartz LG,Cramer MJ,Doevendans PA,et al.The severe cardiorenalsyndrome:‘Guyton revisited’ [J].Eur Heart J，2005，26(1):11-17.

[10]Bouquegneau A,Krzesinski JM,Delanaye P,et al.Biomarkers and physiopathology in the cardiorenal syndrome [J].Clinica Chimica Acta，2015，443(30):100-107.

[11]Kashiwagi E,Tonomura Y,Kondo C,et al.Involvement of neutrophil gelatinaseassociated lipocalin and osteopontin in renal tubular regeneration aninterstitial fibrosis after cisplatin-induced renal failure[J].Exp Toxicol Pathol，2014，66(7):301-311.

[12]Palazzuoli A,Ruocco G,Beltrami M,et al.Admission plasma neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL) predicts worsening renal function during hospitalization and post discharge outcome in patients with acute heart failure[J].Acute Card Care,2014,16(3):93-101.

[13]Medic＇ B,Rovcˇanin B,Basta Jovanovic＇ G，et al.Kidney injury molecule-1 and cardiovascular diseases:from basic science to clinical practice[J].Biomed Res Int，2015(2015):854070.

[14]Bonventre JV.Kidney injury molecule-1:a translational journey[J].Trans Am Clin Climatol Assoc，2014，125:293-299.

[15]Aghel A,Shrestha K,Mullens W,et al.Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in predicting worsening renal function in acute decompensated heart failure[J].J Card Fail，2010，16(1):49-54.

[16]Damman K,Masson S,Hillege HL,et al.Clinical outcome of renal tubular damage in chronic heart failure[J].Eur Heart J，2011，32(21):2705-2712.

[17]Damman K,Van Veldhuisen DJ,Navis G,et al.Tubular damage in chronic systolic heart failure is associated with reduced survival independent of glomerular filtration rate[J].Heart，2010，96(16):1297-1302.

[18]Séronie-Vivien S,Delanaye P,Piéroni L,et al.Cystatin C:current position andfuture prospects[J].Clin Chem Lab Med，2008，46(12):1664-1686.

[19]Shlipak MG,Mattes MD,Peralta CA.Update on cystatin C:incorporation into clinical practice[J].Am J Kidney Dis，2013，62(3):595-603.

[20]Cruz DN,Fard A,Clementi A,et al.Role of biomarkers in the diagnosis and management of cardio-renal syndromes[J].Semin Nephrol，2012，32(1):79-92.

[21]Naruse H,Ishii J,Kawai T,et al.Cystatin C in acute heart failure without advanced renal impairment[J].Am J Med，2009，122(6):566-573.

[22]吳敏，韓素霞.血清胱抑素C與心力衰竭[J].國際心血管病雜志，2014，41(6):356-358.

[23]Parrinello G,Torres D,Testani JM,et al.Blood urea nitrogen to creatinine ratio is associated with congestion and mortality in heart failure patients with renal dysfunction[J].Intern Emerg Med，2015，10(8):965-972.

[24]Brisco MA,Coca SG,Chen J,et al.Blood urea nitrogen/creatinine ratio identifies a high-risk but potentially reversible form of renal dysfunction in patients with decompensated heart failure[J].Circ Heart Fail，2013，6(2):233-239.

[25]Kazory A.Emergence of blood urea nitrogen as a biomarker of neurohormonal activation in heart failure[J].Am J Cardiol，2010，106(5):694-700.

[26]Sood MM，Saeed M，Lim V，et al.The urea-to-creatinine ratio is predictive of worsening kidney function in ambulatory heart failure patients[J].J Card Fail，2015，21(5):412-418.

[27]Takaya Y，Yoshihara F，Yokoyama H，et al.Risk stratification of acute kidney injury using the blood urea nitrogen/creatinine ratio in patients with acute decompensated heart failure[J].Circ J，2015，79(7):1520-1525.

[28]Yamazoe M，Mizuno A，Nishi Y，et al.Serum alkaline phosphatase as a predictor of worsening renal function in patients with acute decompensated heart failure[J].J Cardiol，2016，67(5):412-417.

[29]Lau GT，Tan HC，Kritharides L.Type of liver dysfunction in heart failure and its relation to the severity of tricuspid regurgitation[J].Am J Cardiol，2002，90(12):1405-1409.

[30]KarabulutA,Sahin I，Ilker Avci I，et al.Impact of serum alkaline phosphatase level on the pathophysiologic mechanism of contrast-induced nephropathy[J].Kardiol Pol，2014，72(10):977-982.

[31]De Berardinis B，Gaggin HK，Magrini L，et al.Comparison between admission natriuretic peptides,NGAL and sST2 testing for the prediction of worsening renal function in patients with acutely decompensated heart failure[J].Clin Chem Lab Med，2015，53(4):613-621.

[32]Haase M,Bellomo R,Devarajan P,et al.Accuracy of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in diagnosis and prognosis in acute kidney injury:a systematic review and meta-analysis[J].Am J Kidney Dis，2009，54(6):1012-1024.

(收稿：2016-04-12修回：2016-05-08)

(本文編輯：胡曉靜)

710068西安醫(yī)學(xué)院附屬陜西省人民醫(yī)院心血管內(nèi)一科

王軍奎，Email：cardiowang@163.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.04.005