糖尿病腎病合并骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制及臨床治療

張淼　玉山江·艾克木　屈小青　李寅輝

·綜述·

糖尿病腎病合并骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制及臨床治療

張淼玉山江·艾克木屈小青李寅輝

從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)兩方面對糖尿病腎病合并骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制及與臨床治療進(jìn)行綜述?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對該病的治療已在臨床上取得一定的療效，但缺乏多中心大樣本臨床研究證據(jù)，僅限于小樣本臨床觀察。臨床治療上缺乏指南、共識(shí)性資料。中醫(yī)學(xué)對該病的研究較為深入，無論是其發(fā)病因素、發(fā)病機(jī)制還是辯證治療，基本上形成了統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。

糖尿病腎病；骨質(zhì)疏松癥；發(fā)病機(jī)制；臨床治療

隨著人們生活飲食習(xí)慣的改變、壽命的延長，糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）發(fā)病率逐年升高，給人們的身體健康造成了嚴(yán)重的危害。國際糖尿病聯(lián)盟（The international diabetes federation，IDF）統(tǒng)計(jì)，2000年全球的DM患者1.75億人，到2010年已達(dá)到2.39億人［1］。在我國，2003年有2380萬DM患者，成為世界糖尿病第二大國，僅次于印度［2］，預(yù)計(jì)到2030年DM患者人數(shù)將突破4230萬［3］。因我國人口基數(shù)龐大，隨著人口老齡化的發(fā)展，DM的發(fā)病率進(jìn)一步升高。

DM的危害主要是其并發(fā)癥，糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是DM最嚴(yán)重的并發(fā)癥，由于DM引發(fā)的腎小球血管病變，造成慢性腎功能不全是危及DM患者生命的最常見原因之一。據(jù)阮昱［4］報(bào)道：病程在10年以上的DM大約有一半患者會(huì)出現(xiàn)DN，而且這一比重在逐年上升。

隨著DM患者的病程進(jìn)展，腎臟病變的加重，高血糖導(dǎo)致滲透性利尿，鈣排泄升高，血鈣降低，導(dǎo)致骨質(zhì)代謝紊亂、骨結(jié)構(gòu)、骨轉(zhuǎn)化異常，晚期DN可并發(fā)腎性骨營養(yǎng)不良癥，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松已成患者常見臨床表現(xiàn)，即使給予積極干預(yù)治療，仍不能逆轉(zhuǎn)病情，對DN患者生活造成嚴(yán)重影響。因此，針對DN導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的病因病機(jī)顯得尤為重要。本文從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)兩個(gè)方面著重探討糖尿病腎病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制的及臨床治療進(jìn)展。

1　DN合并骨質(zhì)疏松癥的病因病機(jī)研究

1.1現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的病因認(rèn)識(shí)DN合并的骨質(zhì)疏松癥的病因復(fù)雜，其機(jī)制尚未完全闡明，除與性別、年齡、遺傳、體質(zhì)、營養(yǎng)狀況、糖尿病病程等因素有關(guān)外，與下列各因素也相關(guān)。

1.1.1腎臟與骨代謝的關(guān)系。腎臟在骨代謝中起重要作用，與如鈣、磷、1，25（OH）2D3、PTH等物質(zhì)密切相關(guān)。①腎小管對鈣、磷重吸收的調(diào)節(jié)作用：隨著DN的日漸加重，腎小球?yàn)V過及腎小管重吸收功能日漸下降，使尿鈣排出量增加，重吸收鈣減少，血鈣降低，骨鈣沉積減少，另外，尿白蛋白量增加，骨基質(zhì)非膠原蛋白減少，骨合物質(zhì)減少，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病。②腎臟對1，25（OH）2D3合成和分泌作用：在DN早期1-α羥化酶活性即開始下降，1，25（OH）2D3合成減少，腸鈣吸收下降，血鈣降低，促進(jìn)了骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生、發(fā)展［5］。③DN患者常合并有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，DN患者持續(xù)的低鈣血癥使甲狀旁腺被抑制作用減弱；另外，1，25（OH）2D3可直接作用于甲狀旁腺，抑制甲狀旁腺細(xì)胞的增殖，導(dǎo)致PTH分泌增加，骨吸收增加，促進(jìn)了骨質(zhì)疏松癥的發(fā)?。?］；④腎臟排酸功能的減退，酸性代謝產(chǎn)物增加，血pH值降低，骨礦物可溶性增高，溶酶體酶的骨吸收作用增強(qiáng)，骨鈣釋出增加，骨礦化減少，骨量下降，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病。

1.1.2胰島素抵抗導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生、發(fā)展。胰島素能直接刺激成骨細(xì)胞，促進(jìn)骨細(xì)胞內(nèi)核苷酸合成，刺激骨膠原形成，若胰島素的含量絕對或相對不足，將造成成骨細(xì)胞數(shù)目減少，骨骼的形成和轉(zhuǎn)化異常導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生［7］。

1.1.3高血糖導(dǎo)致DN患者的骨質(zhì)疏松癥。高血糖產(chǎn)生的滲透性利尿，使尿中鈣、磷等排出增加，引發(fā)骨代謝紊亂；而尿糖升高又阻礙腎小管的重吸收，導(dǎo)致血清中的鈣、磷濃度降低，繼發(fā)甲狀旁腺素（PTH）分泌增多，導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)，骨質(zhì)脫鈣，骨密度（BMD）下降［8］。DM病患者長期的高血糖狀態(tài)，引發(fā)體內(nèi)的糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）增多，促進(jìn)成骨細(xì)胞的凋亡導(dǎo)致骨形成不足［9］。

1.1.4性激素。性激素水平降低是老年糖尿病性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的因素之一，研究發(fā)現(xiàn)：雌激素水平降低與女性DN患者骨密度下降有關(guān)，雌激素缺乏可造成骨吸收增加，導(dǎo)致骨丟失增多［10］。男性DM患者血液中睪酮水平與骨密度呈正相關(guān)，據(jù)報(bào)道男性DM患者血清睪酮直接參與或經(jīng)轉(zhuǎn)化為雌激素而影響骨的形成，老年患者由于激素水平下降影響骨骼的形成和轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生［11］。

另外，導(dǎo)致DN患者骨質(zhì)疏松癥的原因還包括遺傳因素、環(huán)境因素的及藥物影響，所以，引起DN患者骨質(zhì)疏松癥的原因及機(jī)制是復(fù)雜多樣的，臨床要根據(jù)不同臨床指證綜合分析判斷。

1.2中醫(yī)對DN合并骨質(zhì)疏松癥的認(rèn)識(shí)糖尿病在中醫(yī)學(xué)中并未明確提出對應(yīng)的病名，只是對某些臨床癥狀進(jìn)行了大量的記錄和描述，其相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)“消渴”“三消”“消癉”等病的范疇。根據(jù)骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)和發(fā)病特點(diǎn)，多數(shù)醫(yī)家將其歸于“骨痿”“骨枯”“骨痹”等病的范疇。所以DN合并骨質(zhì)疏松癥當(dāng)歸屬于祖國醫(yī)學(xué)“消渴”并發(fā)“骨痿”范疇。1.2.1DN合并骨質(zhì)疏松癥主因責(zé)之于腎。腎為先天之本，藏精，主骨生髓。《醫(yī)宗必讀》曰：“消渴本病在腎”。腎系元陰元陽之所在，其發(fā)病與先天遺傳因素有關(guān)?！夺t(yī)經(jīng)精義》曰：“腎藏精，精生髓，髓養(yǎng)骨，故骨者，腎之合也，髓者，精之所生也，精足髓足，髓在骨內(nèi)，髓足則骨強(qiáng)”，以上說明腎、骨、髓之間存在密切的生理關(guān)系，說明腎虛腎精不足、骨髓失養(yǎng)是骨質(zhì)疏松病機(jī)關(guān)鍵。

1.2.2脾虛DN合并骨質(zhì)疏松癥發(fā)生、發(fā)展的重要病機(jī)。脾胃為后天之本，化生氣血津液以榮潤骨豁。《靈樞·決氣篇》中說：“谷氣入滿，悼澤注入骨”?！鹅`樞·本臟》中指出：“脾脆善病消癉”?！端貑枴そ?jīng)脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精……”，指出脾胃是濡養(yǎng)骨骼的主要臟器，脾虛是發(fā)生消渴的基本因素。如脾胃衰敗，則水谷之精微無以養(yǎng)骨生髓，則致骨髓失養(yǎng)，骨髓失養(yǎng)揭示了脾弱胃強(qiáng)在消渴病發(fā)病中的臟腑病機(jī)［12］。

1.2.3肝郁與DN合并骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病關(guān)系密切。肝為剛臟，體陰而用陽，主疏泄。肝主藏血，足受血而能步?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗氛f：“丈夫……七八，肝氣衰，筋不能動(dòng)”，DN合并骨質(zhì)疏松癥的運(yùn)動(dòng)不利與肝失疏泄，肝血不足有關(guān)［13］。

1.2.4血瘀是DN合并骨質(zhì)疏松癥的病因和病理產(chǎn)物。瘀血既是DN合并骨質(zhì)疏松癥的病因，又是病理產(chǎn)物以及加重的原因。消渴病日久，耗傷氣血津液致血瘀，或氣滯血瘀，或氣虛血瘀，或痰濕血瘀等。所以DN合并骨質(zhì)疏松癥的病機(jī)中，皆有病程日久則血脈瘀滯［14］。

2　DN合并骨質(zhì)疏松癥的治療

2.1現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對DN合并骨質(zhì)疏松癥的治療現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于DN合并骨質(zhì)疏松的治療主要從以下兩個(gè)方面著手進(jìn)行：基礎(chǔ)治療和藥物干預(yù)。

2.1.1基礎(chǔ)治療。給予口服降糖藥或胰島素，延緩糖尿病合并癥的發(fā)生；進(jìn)食富含鈣、低鹽和優(yōu)質(zhì)蛋白的均衡膳食，避免嗜煙、酗酒等不良嗜好，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，避免使用影響骨代謝的藥物，補(bǔ)充鈣劑和維生素D。

2.1.2藥物干預(yù)。治療DN合并骨質(zhì)疏松癥的藥物，主要分為三大類：促進(jìn)骨礦化，抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成的藥物。①促進(jìn)骨礦化藥物：這類藥物主要包括鈣劑和活性維生素D，二者常聯(lián)合應(yīng)用。②抑制骨吸收藥物：包括降鈣素、雙磷酸鹽、雌激素等。降鈣素制破骨細(xì)胞的增殖及功能而抑制骨吸收，促進(jìn)腎小管重吸收而改善骨質(zhì)疏松，從而有效防止骨質(zhì)溶解和骨鈣丟失。雙磷酸鹽主要通過除具有降鈣素的功能外，還兼有抵制水解酶的活性，以降低骨轉(zhuǎn)換速率。雌激素是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的有效措施，其主要功能是抑制骨轉(zhuǎn)換，阻止骨丟失，降低骨折的風(fēng)險(xiǎn)。③促進(jìn)骨形成的藥物：這類藥物主要包括PTH、雄激素、依普拉芬，主要功能為礦化骨組織、降低骨脆性，增加骨密度及骨量。PTH具有可促進(jìn)骨形成和破骨細(xì)胞活性的雙重作用，小劑量時(shí)促進(jìn)骨形成，而大劑量時(shí)則抑制成骨細(xì)胞。依普拉芬與不同形式的雌激素受體結(jié)合后，可抑制骨吸收、增加骨密度，降低發(fā)生椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)［15］。

2.2中醫(yī)對DN合并骨質(zhì)疏松癥的治療中醫(yī)基于對本病“本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜”病機(jī)特點(diǎn)的把握，在飲食控制及運(yùn)動(dòng)干預(yù)的同時(shí)給予扶正祛邪的治法，注重補(bǔ)肝腎、健脾胃、養(yǎng)氣血、益精髓等固本之法，兼施活血化瘀、化痰除濕、祛瘀止痛等祛邪之法，標(biāo)本兼顧。

2.2.1滋補(bǔ)肝腎法。臨床癥見：腰膝酸軟、頭暈耳鳴、神疲乏力，性功能下降，舌紅或淡、脈沉細(xì)或數(shù)。治法治則：滋補(bǔ)肝腎。方藥：壯骨丸加減，腎虛耳聾足痿甚加紫河車，男子精尿頻加菟絲子、芡實(shí)。

2.2.2健脾和胃法。臨床癥見：納呆、腹脹、大便不調(diào)，或形體消瘦、全身乏力或倦怠，或肌肉松軟，舌淡少津、脈細(xì)弱等。治法治則：滋陰補(bǔ)陽加減。方藥：龜鹿二仙膏合二仙湯加減，關(guān)節(jié)疼痛、拘急加木瓜、雞血藤，嚴(yán)重者加地龍、蜈蚣等蟲類藥。

2.2.3理氣活血法。臨床癥見：腰背疼痛或肌肉關(guān)節(jié)刺痛，關(guān)節(jié)肌膚紫暗腫脹、固定不移，活動(dòng)不利、運(yùn)動(dòng)牽強(qiáng)，或身體沉重，胸脅疼痛；或舌質(zhì)紫暗，苔白，脈細(xì)澀。治法治則：理氣活血、通絡(luò)止痛。方藥：身痛逐瘀湯加減，疼痛加用蜣螂、全蝎等。

3　結(jié)語

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對DN合并骨質(zhì)疏松癥病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)雖略有不同，但治療目標(biāo)一致?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于DN合并骨質(zhì)疏松癥治療的藥物種類繁多，但尚無特效藥［16］。根據(jù)不同病情選擇不同的藥物或根據(jù)合并癥采用多種藥物聯(lián)合治療的方案，如以鈣和維生素D為基礎(chǔ)藥物，在此基礎(chǔ)上合并二磷酸鹽類藥物，可用于多種骨質(zhì)疏松癥；合并選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑可用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥；如出現(xiàn)骨痛，可合并降鈣素使用。

中醫(yī)特有的辨證論治是中醫(yī)治療骨質(zhì)疏松癥的精華所在，“證”是中醫(yī)遣方用藥的基礎(chǔ)，法隨證立，方隨法處，辨證論治在DN合并骨質(zhì)疏松癥的中醫(yī)治療中十分重要［17］。由于臨床癥狀復(fù)雜，DN合并骨質(zhì)疏松癥的臨床分型種類繁多，各醫(yī)家多以自己的經(jīng)驗(yàn)辨證，臨床研究仍缺乏一些客觀、定量的辨證指標(biāo)［18］。但近年來，對于中醫(yī)治療DN合并骨質(zhì)疏松癥方案逐漸形成一些共識(shí)。這也消除了中醫(yī)對DN合并骨質(zhì)疏松癥認(rèn)識(shí)上的混亂，推動(dòng)了中醫(yī)臨床療效的衡量、確定和推廣［19，20］。

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A

1004-2725（2016）01-0018-03

830054新疆烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院（張淼）；830000新疆烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院干部病房（玉山江·艾克木、屈小青），內(nèi)分泌科（李寅輝）

玉山江·艾克木，E-mail:34832339@qq.com