運(yùn)動(dòng)對(duì)發(fā)育期大腦認(rèn)知功能的影響

房曉燕 丘一諾 李萌萌(審校)

（1.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院麻醉科,北京 100048；2.錦州醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 錦州 121001；3.濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)校區(qū)，山東 煙臺(tái) 264000）

運(yùn)動(dòng)對(duì)發(fā)育期大腦認(rèn)知功能的影響

房曉燕1,2丘一諾3李萌萌1(審校)

（1.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院麻醉科,北京 100048；2.錦州醫(yī)科大學(xué)研究生院，遼寧 錦州 121001；3.濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)校區(qū)，山東 煙臺(tái) 264000）

隨著醫(yī)療水平的提高，嬰幼兒手術(shù)逐年增加，傷害性刺激及麻醉等因素均可能影響其隨后的神經(jīng)功能,使成年后感覺(jué)或認(rèn)知行為發(fā)生改變[1]。生后發(fā)育期大腦具有強(qiáng)大的神經(jīng)可塑性潛能，過(guò)去數(shù)十年的研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)作為外界環(huán)境刺激的一部分，尤其在兒童及青春期是認(rèn)知功能快速發(fā)展的重要階段，其運(yùn)動(dòng)形式的變化和時(shí)長(zhǎng)對(duì)腦部結(jié)構(gòu)和功能的影響會(huì)從運(yùn)動(dòng)區(qū)域延伸到與學(xué)習(xí)、記憶等相關(guān)大腦區(qū)域，運(yùn)動(dòng)可提高認(rèn)知能力，促進(jìn)受損大腦功能的恢復(fù)[2]。本文就運(yùn)動(dòng)對(duì)于發(fā)育期大腦認(rèn)知功能的影響及可能的機(jī)制綜述如下。

1 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)人類(lèi)大腦及認(rèn)知功能發(fā)育的臨床研究

研究表明，運(yùn)動(dòng)參與人類(lèi)各年齡段認(rèn)知過(guò)程的形成，尤其在兒童時(shí)期。出生后至青春期是大腦結(jié)構(gòu)和功能發(fā)育的重要時(shí)期，該階段運(yùn)動(dòng)對(duì)大腦發(fā)育和成熟有明顯的積極作用[3]。盡管具體機(jī)制尚不清楚，但至少有3條通路通過(guò)有氧運(yùn)動(dòng)促進(jìn)認(rèn)知功能[4]：目標(biāo)導(dǎo)向性鍛煉提高急性認(rèn)知能力,執(zhí)行復(fù)雜運(yùn)動(dòng)及有氧運(yùn)動(dòng)，引起大腦中短期和長(zhǎng)期的生理變化[5]。運(yùn)動(dòng)對(duì)發(fā)育期不同年齡段的影響有差異。對(duì)4～18歲人群的44項(xiàng)觀察指標(biāo)的Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，被試者在智商測(cè)試、數(shù)學(xué)、語(yǔ)言表達(dá)及學(xué)習(xí)成績(jī)等方面的認(rèn)知改善與運(yùn)動(dòng)具有明顯相關(guān)性，所有年齡組均能在運(yùn)動(dòng)中獲益，但相比8～10和14～18歲組，運(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知能力的提高在4～7和11～13歲組更為顯著，7～12歲接受規(guī)律運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的兒童在注意力方面明顯強(qiáng)于非運(yùn)動(dòng)組[6]。另外，Hillman等[8]對(duì)200名7～9歲兒童進(jìn)行為期9個(gè)月的課外運(yùn)動(dòng)干預(yù)實(shí)驗(yàn)，通過(guò)測(cè)定事件相關(guān)電位（event-related bain potentials，ERPs）中P3的振幅及潛伏期，評(píng)價(jià)受試者的腦電活動(dòng)。P3是與注意力和工作記憶相關(guān)的大腦神經(jīng)電活動(dòng)，其振幅越大代表注意力資源分配越多，潛伏期越短提示認(rèn)知處理速度越快[7]。研究結(jié)果顯示,相比其他各組，中等運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度組兒童P3振幅、任務(wù)反應(yīng)準(zhǔn)確性及正確率明顯提高，執(zhí)行力增強(qiáng)，為運(yùn)動(dòng)改善兒童認(rèn)知能力及腦部功能提供了電生理學(xué)證據(jù)[8]。

另外，還可以運(yùn)用功能磁共振成像（fMRI）測(cè)定兒童在執(zhí)行任務(wù)時(shí)大腦功能區(qū)活躍度。將171名7～11歲缺乏活動(dòng)肥胖兒童隨機(jī)分為運(yùn)動(dòng)組（20 或40 min/day）和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)進(jìn)行13周，標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估兒童認(rèn)知及學(xué)業(yè)成績(jī)等項(xiàng)目,結(jié)果顯示，執(zhí)行任務(wù)及數(shù)學(xué)運(yùn)算能力與運(yùn)動(dòng)量呈正相關(guān)；同時(shí)，運(yùn)動(dòng)明顯增強(qiáng)相關(guān)認(rèn)知的大腦區(qū)域-雙側(cè)前額葉皮質(zhì)活躍度，而降低后頂葉皮質(zhì)活躍度，為運(yùn)動(dòng)影響認(rèn)知功能提供了重要的影像學(xué)依據(jù)[9]。

2 運(yùn)動(dòng)改善認(rèn)知功能的相關(guān)基礎(chǔ)研究

運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知功能改善具有相關(guān)性，這一結(jié)論同樣在基礎(chǔ)研究中得到證實(shí)。對(duì)發(fā)育期、成年及老年嚙齒類(lèi)動(dòng)物研究，輪轉(zhuǎn)式跑步訓(xùn)練可以提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物完成空間記憶測(cè)試任務(wù)的能力，如水迷宮中的表現(xiàn)[10]。發(fā)育期動(dòng)物跑步機(jī)鍛煉（forced exercise，受迫運(yùn)動(dòng)）明顯促進(jìn)海馬神經(jīng)元發(fā)育，提高成年后空間學(xué)習(xí)和記憶能力（生后60～65 d水迷宮測(cè)試），并增強(qiáng)記憶的喚起能力（生后96 d水迷宮測(cè)試）[11]。動(dòng)物自愿運(yùn)動(dòng)（voluntary exercise）也明顯改善其認(rèn)知能力。采用自由接觸轉(zhuǎn)輪的運(yùn)動(dòng)方式，監(jiān)測(cè)運(yùn)動(dòng)速度及里程，并應(yīng)用物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)，評(píng)估大鼠非空間記憶能力（辨識(shí)記憶），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非運(yùn)動(dòng)組相比，青春期接受運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的大鼠辨識(shí)記憶明顯增高，且這種增強(qiáng)效應(yīng)可持續(xù)到訓(xùn)練結(jié)束后2～4周；而成年運(yùn)動(dòng)組大鼠辨別記憶的增強(qiáng)效應(yīng)是短暫的，運(yùn)動(dòng)結(jié)束后與對(duì)照組相比無(wú)明顯差異。該結(jié)果與人類(lèi)研究結(jié)果相似：運(yùn)動(dòng)促進(jìn)認(rèn)知，但對(duì)于不同年齡段產(chǎn)生的影響有差異[12]。

3 運(yùn)動(dòng)影響發(fā)育期認(rèn)知功能的機(jī)制

既往研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)對(duì)成年動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)影響的相關(guān)機(jī)制包括細(xì)胞水平上的變化，如突觸發(fā)生、血管及神經(jīng)形成[13]，以及分子水平上特異性生長(zhǎng)因子的上調(diào)與結(jié)構(gòu)變化，如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的作用等[14]。但有關(guān)運(yùn)動(dòng)對(duì)于發(fā)育期大腦神經(jīng)系統(tǒng)的影響并未見(jiàn)到系統(tǒng)的文獻(xiàn)回顧，其可能的機(jī)制有以下幾方面。

3.1 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)發(fā)育期大腦海馬神經(jīng)細(xì)胞增殖 對(duì)生后29 d大鼠進(jìn)行1周的跑步機(jī)鍛煉，與非運(yùn)動(dòng)組相比，運(yùn)動(dòng)組大鼠海馬齒狀回中細(xì)胞增殖標(biāo)記物BrdU+細(xì)胞數(shù)量明顯升高，且不同運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度對(duì)神經(jīng)形成的影響也不盡相同，相比高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組，低強(qiáng)度組成年小鼠BrdU+細(xì)胞數(shù)量升高明顯，證實(shí)運(yùn)動(dòng)促進(jìn)大腦海馬神經(jīng)形成，且與運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度相關(guān)[15-16]。與行為學(xué)研究相一致的是，相比中、高強(qiáng)度，低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)海馬齒狀回神經(jīng)形成影響最大，新生神經(jīng)細(xì)胞具有融入齒狀回顆粒細(xì)胞的趨勢(shì)且具有功能性，明顯改善未成年大鼠認(rèn)知功能[17]。如果應(yīng)用γ射線照射運(yùn)動(dòng)后動(dòng)物大腦海馬區(qū)，其在隨后的水迷宮測(cè)試中表現(xiàn)明顯下降，提示，抑制海馬神經(jīng)形成可減弱運(yùn)動(dòng)對(duì)空間記憶能力的提高，從而證實(shí)，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)空間記憶能力的基礎(chǔ)可能在于促進(jìn)海馬神經(jīng)細(xì)胞形成[18]。更為有趣的是，針對(duì)不同發(fā)育階段大鼠進(jìn)行不同強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，用Ki67標(biāo)記增殖海馬神經(jīng)細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，生后1～30 d，低強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組被Ki67標(biāo)記的細(xì)胞增殖數(shù)量明顯高于其他各組；而生后31～40 d，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組（18 m/min）的增殖細(xì)胞數(shù)卻明顯增高；而其他各階段，細(xì)胞增殖數(shù)無(wú)顯著差異；這進(jìn)一步從機(jī)制上證實(shí)，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)發(fā)育期大鼠海馬齒狀回神經(jīng)細(xì)胞增殖，且運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與發(fā)育階段都是重要的影響因素[19]。

3.2 運(yùn)動(dòng)影響發(fā)育期海馬齒狀回顆粒細(xì)胞形態(tài) 加拿大研究人員使用改良Golgi-Cox染色法標(biāo)記自愿運(yùn)動(dòng)大鼠海馬齒狀回神經(jīng)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)，其顆粒細(xì)胞樹(shù)突總長(zhǎng)度及復(fù)雜性在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物完成自愿運(yùn)動(dòng)后升高，樹(shù)突上棘突密度增加，呈現(xiàn)更多偽足狀，考慮是齒狀回顆粒細(xì)胞下層新生細(xì)胞部分遷移到顆粒細(xì)胞層，分化為顆粒細(xì)胞，產(chǎn)生樹(shù)突、軸突，形成突觸聯(lián)系。這一形態(tài)學(xué)改變可有效改善神經(jīng)細(xì)胞處理和加工信息的能力，整合到海馬功能的神經(jīng)環(huán)路中，參與學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能，是自愿運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)大腦海馬齒狀回神經(jīng)可塑性的形態(tài)學(xué)證據(jù)[20]。

3.3 運(yùn)動(dòng)影響發(fā)育期大腦海馬體積 Herting等[21]對(duì)34名15～18歲男性進(jìn)行研究，探究有氧運(yùn)動(dòng)與海馬體積的相關(guān)性。發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)與青少年雙側(cè)海馬體積增大有關(guān)。運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)海馬的神經(jīng)形成，尤其是有氧運(yùn)動(dòng)促進(jìn)海馬齒狀回中細(xì)胞增殖和生存。盡管MRI技術(shù)尚未在細(xì)胞水平上提供有力證據(jù)解釋這些改變，但神經(jīng)形成的增加、存在于齒狀回外的錐體細(xì)胞樹(shù)突棘和樹(shù)突狀分枝增殖都可能是海馬體積增大的原因[22]。雖然海馬體積增大的具體神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)尚未明確，但人類(lèi)研究已證實(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)影響海馬體積發(fā)生在整個(gè)人類(lèi)生命各個(gè)階段中[23]。

3.4 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)BDNF蛋白及mRNA表達(dá)增高 BDNF是腦內(nèi)合成的一種蛋白質(zhì)，大量表達(dá)于海馬，并廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與神經(jīng)元的存活、分化、生長(zhǎng)發(fā)育等,具有防止神經(jīng)元損傷、死亡，改善神經(jīng)元的病理狀態(tài)，促進(jìn)受損傷神經(jīng)元再生及分化等生物學(xué)效應(yīng)[24]。Hopkins等[12]和Akhavan 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)組大鼠腦中BDNF水平明顯升高，而阻斷TrkB介導(dǎo)的BDNF通路后，運(yùn)動(dòng)相關(guān)的認(rèn)知改善也隨之消失。提示，運(yùn)動(dòng)改善認(rèn)知能力與BDNF水平升高相關(guān)。未成年小鼠（生后6～53 d）自由接觸轉(zhuǎn)輪超過(guò)1周后，運(yùn)動(dòng)組小鼠海馬內(nèi)BDNF mRNA的表達(dá)明顯升高，為非運(yùn)動(dòng)組的128%；邊緣皮質(zhì)區(qū)BDNF水平也相應(yīng)升高；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，發(fā)育期接受運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的大鼠腦內(nèi)BDNF水平不會(huì)立即升高，而是在訓(xùn)練結(jié)束后2～4周，且運(yùn)動(dòng)組邊緣皮質(zhì)區(qū)BDNF水平高于海馬區(qū)的水平[19]。還有大量研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)影響海馬以外區(qū)域的BDNF水平，增強(qiáng)非空間記憶和學(xué)習(xí)能力[24]。

3.5 運(yùn)動(dòng)影響海馬小清蛋白（parvalbumin）的表達(dá) 小清蛋白常作為運(yùn)動(dòng)引起海馬神經(jīng)元改變的標(biāo)志物[26]，發(fā)育期接受有氧訓(xùn)練的大鼠海馬CA1、CA2和CA3區(qū)小清蛋白陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量及蛋白水平明顯升高[27]。盡管小清蛋白在細(xì)胞水平上的生理作用尚不明確，但它是腦組織中最為豐富的鈣結(jié)合蛋白之一。大量研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生物學(xué)過(guò)程均通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)鈣結(jié)合蛋白相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)，以此作為鈣離子緩沖劑，防止鈣超載，使神經(jīng)細(xì)胞更好地耐受神經(jīng)興奮性毒性[28]。同時(shí)，鈣結(jié)合蛋白（如鈣調(diào)蛋白、鈣視網(wǎng)膜蛋白、鈣蛋白酶、小清蛋白等）也與很多腦部疾病有關(guān)[29]，如在戊四唑引發(fā)的癲癇模型中，神經(jīng)元中小清蛋白的缺失降低癲癇發(fā)作閾值，加重癲癇發(fā)作[30]。在皮質(zhì)中間神經(jīng)元發(fā)育基因缺陷的小鼠中，也發(fā)現(xiàn)中間神經(jīng)元小清蛋白含量降低，癲癇敏感性升高，小清蛋白神經(jīng)元表達(dá)的下調(diào)與腦部疾病如癲癇的發(fā)展相關(guān)[31]。生后16 d癲癇模型大鼠在成年期有明顯的物體識(shí)別記憶損傷，而運(yùn)動(dòng)鍛煉逆轉(zhuǎn)了其動(dòng)物行為學(xué)損害[26,32]。在納入1 173 079名瑞典男性、歷時(shí)40年的心血管適能（cardiovascular fitness）與癲癇發(fā)生的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，早期低心血管適能與癲癇風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，早期運(yùn)動(dòng)明顯提高心血管適能，較好地預(yù)防癲癇進(jìn)一步發(fā)展[33]。以上研究?jī)H從行為學(xué)方面探索早期運(yùn)動(dòng)對(duì)于癲癇的影響，其機(jī)制是否與腦中小清蛋白表達(dá)增加相關(guān)尚需進(jìn)一步研究。

3.6 發(fā)育期運(yùn)動(dòng)影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)水平 在運(yùn)動(dòng)對(duì)空間記憶影響的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，除大腦海馬區(qū)所發(fā)生的神經(jīng)解剖學(xué)變化外，神經(jīng)遞質(zhì)水平，尤其是與學(xué)習(xí)／記憶相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，如多巴胺和乙酰膽堿也與發(fā)育期運(yùn)動(dòng)呈正相關(guān)[21,34]。運(yùn)動(dòng)激活投射到海馬的幾條神經(jīng)通路，如去甲腎上腺素、5-羥色胺、乙酰膽堿及γ-氨基丁酸（GABA）通路，還有β受體介導(dǎo)的去甲腎上腺素能神經(jīng)促使BDNF表達(dá)增強(qiáng)和神經(jīng)元發(fā)生的增強(qiáng)。上述過(guò)程可能的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制主要涉及G-蛋白偶聯(lián)受體-促分裂原活化蛋白激酶-磷脂酰肌醇(-3)激酶（GPCR-MAPK-PI-3K）等細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的交互及正反饋調(diào)控[35]。其次，運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)大腦新陳代謝及皮質(zhì)功能，增加腦電頻率及無(wú)氧代謝，運(yùn)動(dòng)后視覺(jué)皮質(zhì)谷氨酸及GABA表達(dá)明顯增加；甚至于1周前運(yùn)動(dòng)也增加谷氨酸水平[36]。還有許多研究證實(shí)運(yùn)動(dòng)通過(guò)增加腦內(nèi)BDNF水平產(chǎn)生抗抑郁作用，當(dāng)運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度提高時(shí)，紋狀體多巴胺釋放增加[37]。

綜上所述，基礎(chǔ)研究證實(shí)運(yùn)動(dòng)促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)及神經(jīng)形成，提高發(fā)育期大鼠的認(rèn)知表現(xiàn)，有利于形成更為復(fù)雜的神經(jīng)回路，降低或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷帶來(lái)的認(rèn)知障礙[10,12]。就目前人類(lèi)研究文獻(xiàn)系統(tǒng)性的評(píng)價(jià)，發(fā)育期運(yùn)動(dòng)對(duì)于大腦發(fā)育具有促進(jìn)作用，并對(duì)認(rèn)知、學(xué)習(xí)、執(zhí)行能力和閱讀能力等方面具有積極的影響。但由于各研究采用的運(yùn)動(dòng)類(lèi)型、頻率等形式多樣，認(rèn)知評(píng)價(jià)、考評(píng)指標(biāo)紛雜，而致研究結(jié)果并不完全一致，但并沒(méi)有文獻(xiàn)顯示運(yùn)動(dòng)會(huì)帶來(lái)負(fù)面影響[38]。因此，該領(lǐng)域還需更多的研究以闡明具體發(fā)育階段、運(yùn)動(dòng)形式，包括強(qiáng)度和時(shí)長(zhǎng)，以及其內(nèi)在的神經(jīng)機(jī)制。研究結(jié)果也將為臨床中可能的發(fā)育期神經(jīng)損害，如嬰幼兒傷害性刺激、麻醉藥物的應(yīng)用及發(fā)育期癲癇發(fā)作等，提供可行的預(yù)防和治療策略。

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2016-05-25)

10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 03. 019

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（81272030）；吳階平醫(yī)學(xué)基金會(huì)臨床科研專(zhuān)項(xiàng)資助基金 （320.6750.13220）

李萌萌，副主任醫(yī)師（E-mail: mmli304@163.com）