干細(xì)胞實現(xiàn)汗腺再生的機(jī)制分析

李倩坤 張翠萍 付小兵,

（1.解放軍總醫(yī)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院全軍創(chuàng)傷修復(fù)與組織再生重點實驗室，北京 100048）

綜 述

干細(xì)胞實現(xiàn)汗腺再生的機(jī)制分析

李倩坤1張翠萍2付小兵1,2

（1.解放軍總醫(yī)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院全軍創(chuàng)傷修復(fù)與組織再生重點實驗室，北京 100048）

汗腺是重要的皮膚附屬器官，它主要通過汗液排泄調(diào)節(jié)機(jī)體的體溫，參與物質(zhì)代謝并維持體液平衡。汗腺發(fā)育是一個復(fù)雜的過程，汗腺一旦被破壞則不能再生。世界上每年有數(shù)百萬的燒傷患者，其中大面積深度燒傷患者，損傷深至真皮深層或皮膚全層，此時創(chuàng)面的汗腺組織損傷無法修復(fù)，嚴(yán)重影響患者的排汗功能和生活質(zhì)量[1]。然而常見的同種異體皮覆蓋創(chuàng)面的治療并沒有涉及到汗腺功能的修復(fù)，患者無法排汗的痛苦沒有得到解決。汗腺移植的研究為大面積深度燒傷患者康復(fù)后恢復(fù)排汗功能帶來了希望[2]。但由于大面積深度燒傷患者的燒傷面積很大，不可能從患者身上取得大量的汗腺細(xì)胞（SGCs）。另外，汗腺組織的獲取途徑有限，體外分離培養(yǎng)的汗腺細(xì)胞生長周期長，且細(xì)胞老化迅速、無法多次傳代，因而很難提供足夠數(shù)量的汗腺細(xì)胞。因此，如何再生足夠數(shù)量的汗腺，修復(fù)患者皮膚的排汗功能，是臨床上亟待解決的問題。本文就汗腺移植的研究所取得的成就及誘導(dǎo)干細(xì)胞向汗腺細(xì)胞分化的途徑及其相關(guān)信號通路機(jī)制綜述如下。

1 汗腺移植的研究成果

胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多功能干（iPS）細(xì)胞的研究發(fā)展給干細(xì)胞向各種細(xì)胞組織的分化提供了可能。李海紅等[3]將體外分離培養(yǎng)的骨髓間質(zhì)充干細(xì)胞（MSCs）與熱休克處理的SGCs直接和間接共培養(yǎng)，均得到了汗腺樣（SGL）細(xì)胞；黃錦桃等[4]利用羊膜誘導(dǎo)后的胚胎干細(xì)胞源性表皮干細(xì)胞覆蓋小鼠全層皮膚缺損創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)其可以分化為表皮樣、汗腺樣、毛囊樣和皮脂腺樣等結(jié)構(gòu)，并成功修復(fù)了創(chuàng)傷皮膚；Suaudeau等[5]通過iPS細(xì)胞進(jìn)行汗腺再生試驗，證實iPS細(xì)胞同樣具有分化為汗腺樣細(xì)胞的潛能。由于燒創(chuàng)傷患者皮膚出汗功能修復(fù)的迫切需要，汗腺結(jié)構(gòu)和功能的再生受到更多的關(guān)注，皮膚創(chuàng)傷修復(fù)中汗腺再生的研究已經(jīng)開展。Sheng等[6]將體外培養(yǎng)的汗腺樣細(xì)胞移植于裸鼠汗腺損傷部位和燒傷患者瘢痕皮膚處，發(fā)現(xiàn)移植區(qū)真皮淺層出現(xiàn)類似于汗腺的組織，免疫組化檢測顯示該組織大量細(xì)胞顯示SGCs表型，創(chuàng)面愈合部位發(fā)汗試驗陽性，受損的汗腺得到重建，這為提高大面積燒傷患者存活后的生活質(zhì)量帶來了希望。付小兵等[7]對臨床30余例小面積創(chuàng)傷患者進(jìn)行汗腺樣細(xì)胞移植治療，結(jié)果顯示移植物具有汗腺的生理功能，發(fā)汗試驗陽性，這一研究成果將為大面積燒傷患者植皮手術(shù)后不能出汗的難題提供有效的解決途徑，被國際公認(rèn)為“里程碑”性研究成果。王瑤等[8]通過體外共培養(yǎng)誘導(dǎo)，將毛囊干細(xì)胞（HFSCs）定向分化為汗腺樣細(xì)胞，并且證實其具有汗腺的分泌功能，能夠參與皮膚創(chuàng)面的汗腺組織再生。隨著細(xì)胞外基質(zhì)的發(fā)展，體外三維重建外泌汗腺結(jié)構(gòu)成為可能。Huang等[9]將I型膠原溶液和Matrigel基底膜基質(zhì)混合，并將帶有表皮生長因子（EGF）的微滴作為生長因子的緩釋庫及汗腺細(xì)胞的載體添加進(jìn)來，而后進(jìn)一步構(gòu)建出基于微球的組織工程皮膚，為利用間充質(zhì)干細(xì)胞實現(xiàn)汗腺再生提供了有利的環(huán)境[10]，組織學(xué)觀察顯示，所構(gòu)建的皮膚模型具有與正常皮膚相似的結(jié)構(gòu)，并且在真皮淺層形成了類似于汗腺結(jié)構(gòu)的細(xì)胞密集區(qū)；Li等[11]利用人工基底膜基質(zhì)建立的三維培養(yǎng)的汗腺細(xì)胞可以形成小管樣結(jié)構(gòu)，這是識別汗腺和干細(xì)胞來源的汗腺細(xì)胞及其生物學(xué)功能的重要指標(biāo)，也是汗腺組織工程研究的重要方法。

此外，來自洛克菲勒大學(xué)霍德華休斯醫(yī)學(xué)院的Elaine Fuchs教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了汗腺祖細(xì)胞的存在。汗腺干細(xì)胞大部分都保持著休眠狀態(tài)。Lu等[12]發(fā)現(xiàn)成體汗腺干細(xì)胞具有著一定的內(nèi)在特征，它們能夠記住在一些環(huán)境中自己的身份，從而當(dāng)處于其他環(huán)境時，就能獲得新的身份。因此，實現(xiàn)轉(zhuǎn)化的誘導(dǎo)環(huán)境很重要。

2 干細(xì)胞或成體細(xì)胞向汗腺細(xì)胞分化或轉(zhuǎn)分化的誘導(dǎo)方式

2.1 適宜微環(huán)境及誘導(dǎo)因子共培養(yǎng) 郝文杰等[13]研究了EGF對人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs)向汗腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響，并分析了細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）信號通路在這一轉(zhuǎn)化過程中的作用。結(jié)果顯示，在利用Transwell培養(yǎng)板將UC-MSCs與熱損傷的SGCs進(jìn)行共培養(yǎng)之后，部分UC-MSCs出現(xiàn)SGCs表型，細(xì)胞表面抗原角蛋白（CK）7、CK19以及癌胚抗原（CEA）均表達(dá)陽性，說明體外SGCs損傷的微環(huán)境具有誘導(dǎo)UC-MSCs轉(zhuǎn)化為SGCs的作用；通過比較不同實驗組在轉(zhuǎn)化過程中是否加入EGF發(fā)現(xiàn)，EGF能夠顯著促進(jìn)UC-MSCs向汗腺細(xì)胞轉(zhuǎn)化，其中ERK通路具有重要作用。

陳艷等[14]將熱休克處理的人SGCs經(jīng)Transwell培養(yǎng)板和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）進(jìn)行間接共培養(yǎng)，同時在培養(yǎng)體系中分別加入足量的前期證明有促分化作用的外胚葉發(fā)育不全因子（EDA-A1）、重組人表皮生長因子（rh-EGF）和胰島素-轉(zhuǎn)鐵蛋白-亞硒酸鈉（ITS）等汗腺誘導(dǎo)因子，未添加誘導(dǎo)因子的作為對照組。顯微鏡下觀察，共培養(yǎng)的BM-MSCs形態(tài)發(fā)生顯著變化，相同視野下的扁平狀細(xì)胞數(shù)量明顯多于對照組；免疫熒光結(jié)果表明，加誘導(dǎo)因子共培養(yǎng)后，BM-MSCs表面抗原CEA和CK19的陽性率均明顯髙于對照組，進(jìn)一步證實了EDA-A1、EGF和ITS可以提髙汗腺誘導(dǎo)效率，促進(jìn)BM-MSCs誘導(dǎo)分化為汗腺上皮腺樣細(xì)胞。

2.2 關(guān)鍵調(diào)控基因轉(zhuǎn)導(dǎo) Zhao等[15]報道，在將核因子-κB（NF-κB）和淋巴樣增強(qiáng)因子（Lef1）基因?qū)氤衫w維細(xì)胞后，可使其直接重編程為汗腺樣細(xì)胞，轉(zhuǎn)染后的成纖維細(xì)胞在蛋白和mRNA水平均能夠表達(dá)汗腺特異性標(biāo)志物CEA、CK7、CK14和CK19，NF-κB和Lef1的下游基因Shh和Cyclin D1的表達(dá)也顯著增加。并且將轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞移植到汗腺損傷動物模型，碘淀粉試驗檢測陽性，說明裸鼠腳掌可成功分泌汗液; 組織切片證實裸鼠腳掌皮膚組織內(nèi)有重建的汗腺樣結(jié)構(gòu)。因此，通過轉(zhuǎn)染汗腺發(fā)育相關(guān)的關(guān)鍵基因可以使成體細(xì)胞重編程為汗腺樣細(xì)胞。

此外，Huang等[16]在3D環(huán)境下進(jìn)一步驗證了Shh因子在成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為汗腺樣細(xì)胞過程中的重要作用。他們在3D培養(yǎng)系統(tǒng)中加入Shh重組蛋白，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為汗腺樣細(xì)胞，并形成了管樣結(jié)構(gòu)，同時發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞可以分泌出Shh因子。他們認(rèn)為Shh在成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為汗腺樣細(xì)胞過程中起到了重要作用。Liang等[17]利用羊水干細(xì)胞進(jìn)行試驗，同樣證實Shh在干細(xì)胞分化為汗腺樣細(xì)胞過程中起到了積極的作用，并且EGF提高了分化效率。

2.3 干細(xì)胞和汗腺細(xì)胞融合 劉坤坤等[18]通過細(xì)胞融合方法將臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和汗腺細(xì)胞進(jìn)行融合。他們分別取第3代對數(shù)生長期、熒光標(biāo)記了的臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞和SGCs，傳代后將等量的兩個父代細(xì)胞進(jìn)行低速離心，取細(xì)胞沉淀加人GENMED融合液混勻靜置，并在顯微鏡下觀察融合后的細(xì)胞形態(tài)。換液1次后調(diào)整細(xì)胞數(shù)量，貼壁后利用熒光顯微鏡標(biāo)記出同時顯示紅色熒光和綠色熒光的孔，將其中的細(xì)胞匯入到一個孔內(nèi)一起培養(yǎng)，根據(jù)細(xì)胞生長情況及時檢測并傳代培養(yǎng)，觀察間充質(zhì)干細(xì)胞、人汗腺細(xì)胞、培養(yǎng)1周后的合核細(xì)胞，分別進(jìn)行流式細(xì)胞儀和免疫組織化學(xué)檢測篩選。熒光顯微鏡下觀察結(jié)果顯示，融合細(xì)胞同時顯示紅、綠兩色熒光，紅色熒光主要分布在細(xì)胞膜，而綠色熒光主要分布在細(xì)胞質(zhì)尤其是細(xì)胞核附近；細(xì)胞流式檢測融合細(xì)胞高表達(dá)部分干細(xì)胞的表面標(biāo)志物CD29、CD44、CD105等，表達(dá)率分別為69.1%、64.1%、99.0%；融合細(xì)胞CEA和CKl9表面抗原免疫組織化學(xué)檢測為陽性。其結(jié)果初步證明了，融合技術(shù)在汗腺再生研究中具有可行性，可為大面積重度燒傷患者的汗腺組織重建提供新的方法。

3 干細(xì)胞實現(xiàn)汗腺再生的機(jī)制

隨著近年來汗腺再生相關(guān)研究的不斷深入，汗腺形態(tài)發(fā)生的多基因及信號通路的機(jī)制逐漸得到證實。多種細(xì)胞因子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與了汗腺再生過程，并在汗腺發(fā)育過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。此外，不同的細(xì)胞因子可激活相同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，而同一種細(xì)胞因子又可激活不同的信號通路，并且不同的信號通路之間有復(fù)雜的相互作用[19]。

3.1 胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）信號通路 ERK是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK)家族的重要成員，調(diào)控著細(xì)胞的生長、發(fā)育、分裂、死亡等多種生理過程[20]。ERK傳遞途徑的核心是一條蛋白激酶反應(yīng)鏈，由3種蛋白激酶—MAPK激酶的激酶（MAPKKK）、MAPK激酶（M A P K K）和M A P K構(gòu)成，即上游激活蛋白→MAPKKK→MAPKK→MAPK。在ERK信號通路中，Ras作為上游激活蛋白，Raf則作為MAPKKK，MAPKK是絲裂原細(xì)胞外激酶（MEK），MAPK為ERK，即形成了Ras-Raf-MEK-ERK途徑?；罨腅RK進(jìn)入細(xì)胞核后激活下游基因，如原癌基因c-fos、c-myc、c-jun和Egr-1等一些編碼核轉(zhuǎn)錄因子早期反應(yīng)基因的表達(dá)，從而調(diào)控細(xì)胞的生長和功能。

與汗腺發(fā)育相關(guān)的細(xì)胞因子如EGF、成纖維細(xì)胞生長因子-10（FGF-10）和肝細(xì)胞生長因子（HGF）均可以激活ERK信號通路。其中，EGF激活ERK信號通路進(jìn)而引起級聯(lián)反應(yīng)已被證實經(jīng)典途徑[21]。在胚胎發(fā)育過程中，EGF在發(fā)育的汗腺芽和芽周圍細(xì)胞外基質(zhì)中的表達(dá)逐漸增加。在成人中，EGF的表達(dá)在外分泌汗腺肌上皮細(xì)胞中呈強(qiáng)陽性，在分泌細(xì)胞和頂泌汗腺肌上皮細(xì)胞中呈陽性。Blecher等[22]曾報道稱，EGF在TA/Y半合子上誘導(dǎo)皮膚脊和汗腺功能的發(fā)育。角質(zhì)形成細(xì)胞通過在EGF和胎牛血清中體外培養(yǎng)，可以分化為汗腺導(dǎo)管細(xì)胞。因此，EGF在皮膚和汗腺的形態(tài)發(fā)生和內(nèi)穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮積極的作用。此外，在間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）重編程為SGL細(xì)胞的研究中，EGF顯著提高了重編程效率，而ERK通路阻斷劑PD98059可部分阻斷MSCs重編程為SGL細(xì)胞[23]。FGF-10是FGFs的家族成員，調(diào)控著上皮組織器官生長發(fā)育的各個階段，它作為特定旁分泌介質(zhì)結(jié)合于上皮細(xì)胞表面受體，從而刺激上皮細(xì)胞的增殖分化，參與皮膚的損傷修復(fù)。由于FGF-10及其受體可以誘導(dǎo)胎兒皮膚附件（汗腺、毛囊、皮脂腺等）的形成，因此，F(xiàn)GF-10在汗腺腺體形態(tài)發(fā)生的啟動上尤為重要。HGF也是來源于間充質(zhì)的多效因子，能夠促進(jìn)多種細(xì)胞的分裂和生長，人外泌汗腺上皮細(xì)胞的增殖同樣受到HGF的調(diào)控。HGF還刺激汗腺上皮細(xì)胞內(nèi)磷酸化反應(yīng)，進(jìn)而增強(qiáng)ERK蛋白的表達(dá)。綜上表明，ERK通路在細(xì)胞重編程為SGL細(xì)胞及汗腺形態(tài)功能形成過程中發(fā)揮重要作用。

3.2 EDA-A1/EDA-A1受體信號通路 EDA-A1是調(diào)控汗腺發(fā)育的功能基因之一。在小鼠體內(nèi)，汗芽的發(fā)生是通過外胚葉發(fā)育不全因子受體（EDAR）介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。以汗腺、毛發(fā)及牙齒發(fā)育缺陷為特征的無汗綜合征（HED）正是由于EDA基因突變而引起，因此EDA信號在汗腺發(fā)育過程中起著不可或缺的作用。這個觀點源于幾個自發(fā)的小鼠突變株的定位克隆，即Tabby（Ta）、downless（Dl）和crinkled（Cr），因顯示HED表型而聞名半個多世紀(jì)[24]，這些小鼠分別在EDA、EDAR和EDARADD基因上有隱性突變。在小鼠突變體上，超過20種不同腺體受到影響，尤其是汗腺的缺失。EDA-A1和EDA-A2是EDA基因編碼的兩個功能性分子。EDA-A1的受體是EDAR，而EDA-A2的受體是XEDAR。EDA-A1與HED直接相關(guān)，并可以通過水解釋放功能域。功能域連接EDAR激活一系列下游信號，如受體適配器EDARADD（EDAR相關(guān)死亡域）和NF-κB，從而促進(jìn)皮膚附屬器的發(fā)生發(fā)展。Tabby小鼠作為人無汗綜合征模型，表明了通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)轉(zhuǎn)導(dǎo)EDA-A1 cDNA之后，可誘導(dǎo)小鼠汗腺和毛囊的發(fā)育。正常小鼠在EDA-A1過表達(dá)之后表現(xiàn)出具有增強(qiáng)功能的較大汗腺。

Gaide等[25]利用懷孕的Tabby鼠進(jìn)行研究，他們發(fā)現(xiàn)孕鼠注射了重組EDA-A1分子之后，其表型缺陷在胚胎期就幾乎得到了完全修復(fù)，汗腺組織能夠正常發(fā)生并持續(xù)至成年階段。Cai等[26]發(fā)現(xiàn)BM-MSCs中EDA基因的高表達(dá)成功誘導(dǎo)BM-MSCs重編程為SGL細(xì)胞。Xu等[27]也發(fā)現(xiàn)在臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞重編程為SGL細(xì)胞過程中EDA-和EDAR的表達(dá)增加。這些結(jié)果表明，EDA-A1/EDAR不僅與汗腺發(fā)育相關(guān)，而且在干細(xì)胞重編程為SGL細(xì)胞過程中起到重要作用。

3.3 NF-κB信號通路 NF-κB二聚體（p50/p65）是一種轉(zhuǎn)錄因子，其非活化狀態(tài)是與IκB構(gòu)成的三聚體（p50-p60-IκB）。刺激因子可使IκB激酶（IKK）磷酸化導(dǎo)致IκB磷酸化降解，p50/p60從三聚體中釋放出來成為活化狀態(tài)，游離的NF-κB二聚體可轉(zhuǎn)入細(xì)胞核進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。研究證實，由EDA、EDAR和EDARADD介導(dǎo)的EDA通路，可通過IKK通路激活NF-κB轉(zhuǎn)錄因子而參與皮膚附屬器的發(fā)育?；罨腘F-κB進(jìn)入細(xì)胞核，促進(jìn)Shh、細(xì)胞周期蛋白D1、Dkk4、Fox基因家族、角蛋白79等基因的表達(dá)[28]。這些基因在汗腺發(fā)育的各個階段起作用。其中FoxA1被證明為汗腺暗細(xì)胞所特有并對汗液分泌起到重要作用[29]。

此外，缺乏腫瘤相關(guān)因子受體相關(guān)因子6（TRAF6）和NF-κB活性的小鼠也顯示了HED相同的表型，這使得研究者認(rèn)識到，EDA/EDAR信號通過TRAF6和NF-κB途徑參與調(diào)解表皮附屬器的發(fā)育，特別是腺體、牙齒和針毛。

3.4 Wnt/β-角蛋白（β-catenin）信號通路 β-catenin是Wnt信號通路的關(guān)鍵分子，在細(xì)胞增殖分化中起著重要作用。當(dāng)Wnt信號通路被細(xì)胞因子激活后，β-角蛋白腺瘤性息肉病糖原合成酶激酶3β化合物的合成被抑制，而細(xì)胞質(zhì)中游離的β-角蛋白增加并轉(zhuǎn)入細(xì)胞核驅(qū)動下游信號途徑。Lei等[30]報道， HGF促進(jìn)人體外分泌汗腺上皮細(xì)胞的增殖與β-catenin有關(guān)。

Wnt和EDA信號相互之間的關(guān)系已被廣泛研究。由于EDA和EDAR的表達(dá)依賴于Lef1，而且Lef1結(jié)合基序位于EDA基因啟動子區(qū)，因此Wnt/β-catenin/Lef1通路被認(rèn)為是外胚層附屬物的發(fā)育中EDA信號的上游調(diào)節(jié)因子，并促進(jìn)外胚層發(fā)育過程中EDA基因的表達(dá)。相反，許多研究也表明，Wnt信號是外胚層附屬物基板形成過程中EDA信號的下游，如毛囊和牙齒[31]。然而，在這些研究中，Wnt信號在汗腺發(fā)育中的作用沒有被直接闡明。近來據(jù)報道，HED患者中Wnt10a突變者占16%，這些患者許多伴有嚴(yán)重的出汗異常[32]。相反，其他Wnt蛋白的突變，如分別在牙齒或毛囊發(fā)育的過程中起作用的EDA / NF-κB下游靶點[31]和上游信號，Wnt10b和Wnt6，在HED患者身上則沒有。這些結(jié)果表明了Wnt10a在汗腺發(fā)育中的特殊作用。這對于將來確定Wnt10a參與汗腺發(fā)育的哪個步驟，以及Wnt效應(yīng)的這些變化對表達(dá)與功能的差異的影響程度有一定的意義。

3.5 Shh信號通路 野生型小鼠和Tabby小鼠的腳掌存在外分泌汗腺，通過比較它們的轉(zhuǎn)錄圖譜發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠腳掌中Shh的表達(dá)在E15.5開始增加，峰值在P3，提示Shh信號參與汗腺發(fā)育過程，尤其在誘導(dǎo)發(fā)生和早期發(fā)育階段[33]。此外，在頭發(fā)和牙板形成過程中，Shh的誘導(dǎo)需要EDA / NF-κB信號[34]，當(dāng)EDA信號缺失時，Shh的表達(dá)顯著下調(diào)。Shh信號在汗腺形態(tài)發(fā)生中的確切作用及調(diào)控機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

3.6 骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）信號通路 BMP存在于間充質(zhì)，是轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）超家族中的一員，調(diào)節(jié)人外胚層附屬物的發(fā)育。值得注意的是，BMP拮抗劑Noggin在毛基板中刺激Lef1上調(diào)，并促進(jìn)毛囊形成。轉(zhuǎn)基因小鼠過表達(dá)Noggin基因不僅增加頭發(fā)的密度，而且?guī)缀跬耆悦姨娲o毛腳掌的汗腺和正常無毛乳頭上皮的異位毛囊。這些結(jié)果表明，抑制BMP信號有利于毛囊細(xì)胞的生長，而激活BMP信號則促進(jìn)腺體細(xì)胞的生長。

近來，研究發(fā)現(xiàn)BMP和Wnt信號通路的調(diào)節(jié)因子Sostdc1（Ectodin）對抑制正常無毛乳頭毛囊的生長至關(guān)重要[35]。類似于K14-Noggin基因小鼠，Sostdc1基因敲除小鼠在乳頭上皮發(fā)育毛囊。由于Noggin和Ectodin均發(fā)揮BMP抑制作用而被認(rèn)為有利于毛囊形態(tài)發(fā)生，Ectodin功能缺失的積極作用似乎源于升高的Wnt信號。因此，檢查Sostdc1是否為抑制正常無毛腳掌毛囊的生長所必需以及是否在汗腺發(fā)育中發(fā)揮功能有一定的意義。

4 展 望

汗腺再生是一個復(fù)雜的多基因及信號通路參與的過程，這就要求對調(diào)控干細(xì)胞重編程為汗腺樣細(xì)胞的機(jī)制進(jìn)行更加深入的研究，如不同種類的干細(xì)胞重編程的調(diào)控途徑是否相同，信號通路之間的聯(lián)系以及信號通路的下游基因等。進(jìn)一步探討汗腺發(fā)育相關(guān)因子的作用功能，尋找參與汗腺組織形成的關(guān)鍵基因及其調(diào)控特點，以深入完善汗腺再生的理論體系，為皮膚創(chuàng)傷修復(fù)中汗腺功能的重建提供新的技術(shù)方法。此外，SGL細(xì)胞臨床治療的應(yīng)用需要可靠的移植技術(shù)和規(guī)范的使用標(biāo)準(zhǔn)，患者進(jìn)行移植手術(shù)的時機(jī)和細(xì)胞的質(zhì)量需要嚴(yán)格的把控，這樣才能使得汗腺再生有效可行，為皮膚燒創(chuàng)傷患者帶來福音。

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2016-06-08）

10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 03. 016

國家自然科學(xué)基金資助項目（81571905, 81171798, 81421064, 81230041）；北京市自然科學(xué)基金資助項目（7142124）；國家973計劃資助項目（2012CB518105）

付小兵，中國工程院院士，研究員（E-mail: fuxiaobing @vip.sina.com）；張翠萍，副研究員（E-mail: zcp666666@sohu.com）