維生素D與2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

馬玲綜述 朱筠審校

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院，新疆 烏魯木齊 830054；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 830054)

·綜 述·

維生素D與2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

馬玲1綜述 朱筠2審校

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)研究生院，新疆 烏魯木齊 830054；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆 烏魯木齊 830054)

長期的糖尿病病程可引起血管、心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等組織的慢性并發(fā)癥。維生素D是經(jīng)典的鈣磷調(diào)節(jié)劑，具有多種生物學(xué)效應(yīng)，包括對胰島B細(xì)胞的保護(hù)作用、緩解炎性反應(yīng)、減少動脈內(nèi)皮損傷等。近年來愈來愈多的臨床及動物模型試驗表明，維生素D是2型糖尿病心血管疾病的一個新的危險因素，目前已發(fā)表文獻(xiàn)對此仍存有分歧，本文就此相關(guān)機制及臨床研究做一綜述。

2型糖尿?。活i動脈粥樣硬化；維生素D

隨著人口老齡化和生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率逐漸增加，其已經(jīng)成為繼心血管疾病和腫瘤之后的第三大非傳染性疾病，是嚴(yán)重危害人類健康的一個全球問題。隨糖尿病病程進(jìn)展，其對器官的損害隨之而來，其中大血管并發(fā)癥是2型糖尿病死亡率增加的主要原因。頸動脈粥樣硬化作為大血管病變的特征之一引起人們廣泛關(guān)注。維生素D是鈣磷代謝調(diào)節(jié)劑。研究表明維生素D作用較廣泛，與多種慢性疾病密切相關(guān)，如骨質(zhì)疏松癥、佝僂病、2型糖尿病、心血管疾病及癌癥等，機制較為復(fù)雜。本文就近年來維生素D與2型糖尿病患者并發(fā)頸動脈粥樣硬化的相關(guān)研究做一綜述。

1 維生素D概述

維生素D是一種脂溶性類固醇衍生物，動物性食物中含膽骨化醇(維生素D3，VD3)，植物性食物中含麥角骨化醇(維生素D2，VD2)，皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)太陽紫外線β射線照射可迅速轉(zhuǎn)化為維生素D3。VD2和VD3可與血漿中的維生素D結(jié)合蛋白（Vitamin D binding protain，DBP）相結(jié)合，進(jìn)入肝臟，首先在肝25-羥化酶的作用下生成25-(OH)D3，這是維生素D在血液循環(huán)中的主要形式，也是衡量人體維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)。25-羥維生素D3再經(jīng)過腎臟近曲小管上皮細(xì)胞線粒體內(nèi)1α-羥化酶的催化作用，生成活性形式的1,25-(OH)2D3，與靶組織細(xì)胞內(nèi)的維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。VDR廣泛存在于人體組織中，1,25-(OH)2D3與其結(jié)合后通過調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、參與細(xì)胞生長分化及機體免疫過程，不僅調(diào)節(jié)血鈣、血磷水平和骨代謝，還可調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞細(xì)胞因子的釋放、腎素和胰島素的生成以及血管平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞的增殖等，對人類健康狀況有廣泛而復(fù)雜的作用。

2 2型糖尿病頸動脈粥樣硬化

2型糖尿病是心血管疾病主要的獨立危險因素之一，與非糖尿病人群相比，糖尿病人群心血管病的死亡增加1.5～4.5倍。頸動脈位置表淺，易于超聲檢查，研究表明由B超確定的頸動脈內(nèi)膜中層增厚和頸動脈斑塊存在是動脈粥樣硬化的早期跡象，他們可以部分預(yù)測未來心血管疾病的風(fēng)險[1]。所以頸動脈粥樣硬化作為全身動脈粥樣硬化的早期標(biāo)志，對2型糖尿病患者并發(fā)頸部動脈粥樣硬化的研究是非常有必要的。

3 維生素D缺乏致動脈粥樣硬化的相關(guān)機制

3.1 維生素D能抑制炎癥，而炎癥已被確立為動脈粥樣硬化的主要致病機制[2]維生素D通過多種機制，包括刺激一氧化氮的產(chǎn)生，抑制氧化應(yīng)激等過程抑制血管內(nèi)皮功能障礙，在動脈粥樣硬化發(fā)展中起保護(hù)作用[3]。維生素D可顯著抑制環(huán)氧化酶2表達(dá)，促進(jìn)前列腺素代謝，致前列腺素水平下降，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。在糖尿病患者中，活性維生素D的代謝物[1,25-(OH)2D3或其類似物]通過作用于免疫單核細(xì)胞，從而促進(jìn)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞分化，減少促炎細(xì)胞因子TNF-α和IL-6的釋放，并增加抗炎細(xì)胞因子IL-10的合成，而IL-10缺乏與嚴(yán)重的動脈粥樣硬化相關(guān)[4]。

3.2 維生素D3通過改善胰島素分泌及胰島素抵抗，進(jìn)而起到抗動脈粥樣硬化的作用[5]胰島素分泌依賴于維生素D，維生素D的濃度及活性降低既增加胰島素抵抗，又減少胰島素分泌。VDR以及1-α羥化酶可在胰腺β細(xì)胞中表達(dá)，這也表明了維生素D在β細(xì)胞功能中的潛在作用。研究示維生素D缺乏在胰島素抵抗中的潛在作用與遺傳基因多態(tài)性相關(guān)，包括與維生素D結(jié)合蛋白、維生素D受體和維生素D的1α羥化酶基因相關(guān)聯(lián)。此外，維生素D可誘導(dǎo)骨鈣素生成，而骨鈣素可提高胰島素敏感性[6]。Lee等[7]研究證實1,25-(OH)2D3可以直接抑制過氧化物酶增殖物活化受體γ(PPAR-γ)的表達(dá)，并抑制3T3-L1前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，從而發(fā)揮其抗脂肪形成、減少外周組織的胰島素抵抗的作用，而補充維生素D使血清活性維生素D3達(dá)到正常水平，進(jìn)而顯著改善胰島素第一分泌時相受損和胰島素抵抗。

3.3 維生素D3可作為負(fù)面的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin system，RAS)[8]越來越多臨床研究表明循環(huán)維生素D水平與血壓或血漿腎素活性呈反比關(guān)系，其機制未完全明確。研究顯示維生素D缺乏人群的血漿腎素活性增加[9]。Li等[10]的動物實驗表明：維生素D受體敲除小鼠的腎素表達(dá)和血漿血管緊張素Ⅱ合成成倍增加，進(jìn)而導(dǎo)致高血壓、心臟肥大和水的攝入量增加。維生素D可抑制腎素基因啟動子的活性并且1,25-(OH)2D3通過VDR介導(dǎo)的機制明顯抑制血管緊張素原的轉(zhuǎn)錄。因此1,25-(OH)2D3是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的一個新的負(fù)性內(nèi)分泌調(diào)節(jié)劑。且維生素D對腎素基因表達(dá)的調(diào)節(jié)與血鈣水平是相獨立的。總的來說，維生素D通過多種機制調(diào)節(jié)心血管功能，包括對心肌細(xì)胞的直接作用、依賴于抑制全身和心臟的RAS發(fā)揮的間接作用等。維生素D對心血管的保護(hù)作用與其對RAS的負(fù)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用、對心肌細(xì)胞肥大和增生的抗增殖作用是相一致的。

3.4 活化的維生素D受體可通過減少巨噬細(xì)胞對低密度脂蛋白膽固醇的攝取進(jìn)而防止泡沫細(xì)胞的形成[6]在糖尿病患者中，VDR信號缺陷已被證實可加速泡沫細(xì)胞的形成。1,25-(OH)2D3抑制巨噬細(xì)胞膽固醇酯蓄積過程可能有幾種機制參與。首先，血管壁上促炎細(xì)胞因子的增多可增加清道夫受體表達(dá)、膽固醇酯的合成和減少膽固醇流出，進(jìn)而促進(jìn)免疫細(xì)胞聚集和低密度脂蛋白的沉積，而在糖尿病患者中，1,25-(OH)2D3通過作用于免疫單核細(xì)胞，促進(jìn)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分化，減少促炎細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)而減少單核細(xì)胞浸潤血管及巨噬細(xì)胞膽固醇在血管壁的沉積。其次，巨噬細(xì)胞清道夫受體在巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞中起決定性作用。高血糖或胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)會增加清道夫受體表達(dá)從而促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成，而1,25-(OH)2D3通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氨基末端激酶（JNK，由氧化應(yīng)激、脂肪酸及炎性細(xì)胞因子等激活，它們通常存在于胰島素抵抗組織中）活化，下調(diào)了參與巨噬細(xì)胞膽固醇沉積過程的清道夫受體，因此誘導(dǎo)胰島素敏感性或通過1,25-(OH)2D3活性下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的JNK應(yīng)激可解釋1,25-(OH)2D3抑制糖尿病患者膽固醇代謝的潛在機制。再次，清道夫受體中SR-A和CD36被認(rèn)為是巨噬細(xì)胞上修飾低密度脂蛋白的主要受體。CD36屬B類清道夫受體，它可識別、吞噬氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)使巨噬細(xì)胞泡沫化[11]。刪除巨噬細(xì)胞的VDR會中斷1,25-(OH)2D3對CD36和SR-A1表達(dá)的下調(diào)作用，并且可以加速低密度脂蛋白的吸收[6]。這些數(shù)據(jù)表明，活化VDR可以調(diào)節(jié)一個統(tǒng)一的細(xì)胞信號通路，即抑制清道夫受體表達(dá)，又可抑制低密度脂蛋白對膽固醇的攝取。因此，在糖尿病患者中，通過補充維生素D來增加局部巨噬細(xì)胞內(nèi)的25(OH)D水平，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為其活性形式，是一種潛在的治療靶標(biāo)來抑制泡沫細(xì)胞的形成和血管病情惡化。

3.5 維生素D調(diào)節(jié)蛋白表達(dá) 維生素D可調(diào)節(jié)一些動脈壁相關(guān)的蛋白表達(dá)，包括血管內(nèi)皮生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶9型、肌球蛋白、彈力蛋白、I型膠原、羧基谷氨酸，這些是可以防止動脈鈣化的蛋白質(zhì)[12]。

4 維生素D與2型糖尿病頸動脈粥樣硬化的臨床研究

頸動脈粥樣硬化是糖尿病大血管并發(fā)癥的特征之一，研究表明維生素D與糖尿病頸動脈粥樣硬化明顯相關(guān)。Targher等[13]對意大利390例2型糖尿病與390例非2型糖尿病人群冬天的維生素D水平進(jìn)行研究，顯示在糖尿病患者中維生素D缺乏的患病率更高，與維生素D充足組相比，低維生素D的2型糖尿病人群頸動脈內(nèi)膜中層厚度（Intima-media thickness，IMT）顯著增加。在韓國的一項臨床研究表明維生素D缺乏與2型糖尿病患者動脈硬化顯著相關(guān)，且這一過程獨立于年齡、血壓等影響因素[14]。2012年劉金霞等[15]在中國的一項研究提示2型糖尿病患者血清25(OH)D濃度是IMT增加的獨立危險因素，血清25 (OH)D濃度降低與2型糖尿病臨床前期的動脈粥樣硬化相關(guān)，通過測定25(OH)D的濃度可以預(yù)測2型糖尿病患者全身動脈粥樣硬化情況，25(OH)D缺乏是心血管疾病的潛在危險因素。Reis等[16]對社區(qū)居住的老年人研究得出，IMT與血清25(OH)D濃度呈負(fù)相關(guān)。此外近期Chen等[17]在上海的一項研究，納入350例2型糖尿病患者，分析表明與無頸動脈斑塊組相比，有頸動脈斑塊組血清25(OH)D濃度明顯降低，并且維生素D與IMT負(fù)相關(guān)。

但也有相關(guān)研究表明頸動脈斑塊與血清維生素D濃度無關(guān)。Alele等[18]對936名退伍軍人并患糖尿病的人群進(jìn)行研究，在高風(fēng)險的退伍軍人中維生素D水平對糖尿病血管事件的發(fā)生率無顯著影響。這項研究中參與者的平均糖尿病病程為11.4年，其中，38.5%患者在參與此研究時已有血管事件及86.9%有高血壓。并且在整個研究過程中對心血管危險因素進(jìn)行積極治療與干預(yù)。此外，所有研究對象指定使用HMG輔酶A還原酶抑制劑，除外有此類藥物禁忌者。在研究過程中積極治療血脂異常和高血壓是缺乏低維生素D與心血管事件相關(guān)聯(lián)的一個潛在原因。HMG CoA還原酶抑制劑，除了已被報道的降脂作用之外，還有多重保護(hù)心臟的作用，也可能正是這些藥物降低了低維生素D水平對心血管的影響。

5 展望

盡管近年來有關(guān)維生素D與2型糖尿病頸動脈粥樣硬化的研究愈來愈多，但已發(fā)表的研究對維生素D缺乏是心血管疾病的一個新型危險因素仍存分歧，在不同緯度和海拔所納入的研究對象，具有不同的選擇標(biāo)準(zhǔn)和人口統(tǒng)計學(xué)差異，其對維生素D的濃度也有不同范圍，這可能與目前的研究結(jié)果不一致有關(guān)。維生素D代謝在東部和西部地區(qū)之間存在種族、地區(qū)級營養(yǎng)狀況差異，目前尚不清楚來自一個地區(qū)的調(diào)查結(jié)果是否可直接外推并適用于另一地區(qū)相關(guān)狀態(tài)的描述與總結(jié)。目前的相關(guān)研究更多局限于橫斷面研究，只能提示維生素D水平與2型糖尿病頸動脈粥樣硬化是否相關(guān)，并不能證實二者的因果關(guān)系，所以進(jìn)一步前瞻性研究是必要的。

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Advance on the relationship between Vitamin D and carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus.

MA Ling1,ZHU Jun2.1.Graduate School,Xinjiang Medical University,Urumqi 830054,Xinjiang,CHINA; 2.Department of Endocrinology,the first Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830054,Xinjiang, CHINA

Diabetes of long duration can cause chronic complications of blood vessels,heart,kidneys,nervous system and other tissues.Vitamin D is a classic regulator of calcium and phosphorus,which has a variety of biological effects,including protecting pancreatic B cells,relieving inflammation,reducing arterial endothelial injury.In recent years, an increasing number of clinical and animal model experiments show that Vitamin D is a new risk factor for cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus,but researches published still exist differences for this point.This article reviews the current related researches and studies.

Type 2 diabetes mellitus;Carotid atherosclerosis;Vitamin D

R587.1

A

1003—6350（2016）03—0431—03

2015-07-27)

國家自然科學(xué)基金(編號：81160116)

朱筠。E-mail：zhujun6677@126.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.03.031