基于局部一致性的重度抑郁癥患者腦靜息態(tài)功能磁共振成像研究

潘夢潔，陳峰，林明方，康延海，姚乾坤，李長清，許琴，李建軍

(1.海南省人民醫(yī)院放射科，海南 ?？?570311；2.海南省人民醫(yī)院心理咨詢中心，海南 ?？?570311；3.海南省安寧醫(yī)院，海南 ?？?571100)

基于局部一致性的重度抑郁癥患者腦靜息態(tài)功能磁共振成像研究

潘夢潔1，陳峰1，林明方2，康延海2，姚乾坤3，李長清1，許琴1，李建軍1

(1.海南省人民醫(yī)院放射科，海南 ?？?570311；2.海南省人民醫(yī)院心理咨詢中心，海南 ?？?570311；3.海南省安寧醫(yī)院，海南 海口 571100)

目的 采用腦靜息態(tài)功能磁共振成像(rs-fMRI)局部一致性(ReHo)方法探討重度抑郁癥(MDD)患者腦區(qū)自發(fā)性活動特征，評價其與抑郁嚴重程度的相關性。方法對24例MDD患者和26例相匹配的康對照組(HC)進行rs-fMRI掃描，分析兩組ReHo值，將差異顯著的腦區(qū)內平均ReHo值與HAMD-17評分進行相關性分析。結果MDD患者較HC組左側直回、左側海馬、右側楔前葉、右側頂上回、左側頂下緣角回、右側楔葉ReHo值顯著升高；右背外側前額葉、右側后扣帶回、左側枕下回、雙側顳下回、右側顳上回ReHo值降低(P＜0.05，Alphasim矯正)。Pearson相關分析顯示兩組差異腦區(qū)左側海馬ReHo值與HAMD-17評分呈正相關(r=0.593，P=0.002)，右側后扣帶回ReHo值與HAMD-17評分呈負相關(r=-0.431，P=0.035)。結論MDD患者靜息態(tài)下腦功能損害主要集中于邊緣系統(tǒng)及默認網(wǎng)絡等多個腦區(qū)，且左側海馬與右側后扣帶回局部腦區(qū)自發(fā)活動的時間同步性與抑郁嚴重程度存在相關性。ReHo分析可作為抑郁癥嚴重程度評價的潛在生物學標記。

重度抑郁癥；靜息態(tài)功能磁共振成像；局部一致性

抑郁癥的腦功能影像學研究多集中在任務態(tài)，其受干擾的因素較多、可重復性較差，且只能揭示參與特定認知過程的部分腦區(qū)功能，在臨床應用上有一定局限，近年來腦靜息態(tài)功能磁共振(Resting-statefunctional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)研究已經成為探討抑郁癥等精神疾病發(fā)病機制的熱點[1-2]。局部一致性(Regional homogeneity，ReHo)反映局部體素相鄰腦區(qū)BOLD信號的時間一致性和同步性[3]。目前對抑郁癥的rs-fMRI研究已有較多報道，但由于入組標準多以HAMD-17評分＞18分為納入標準，而未能排除輕微抑郁的混雜干擾，因此研究結果不一。重度抑郁癥(Major depressive disorder，MDD)有反復發(fā)作的傾向，且自殺率較高，是抑郁癥重點關注的人群，因此本研究以HAMD-17≥24分為納入標準，通過rs-fMRI的ReHo分析方法關注MDD腦功能改變的特點，并進一步探討其可能的發(fā)病機制。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 MDD組 來自2013年3月至2015年1月海南省安寧醫(yī)院以及海南省人民醫(yī)院心理門診病例，MDD組共24例。入組標準：①符合中國精神障礙分類與診斷標準(第三版)CCMD-3單相抑郁發(fā)作診斷標準，同時符合美國精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊DSM-Ⅳ-TR重性抑郁障礙診斷標準；②年齡16～68歲，性別不限；③中國漢族，右利手；④HAMD-17≥24分；⑤1個月內未服用任何抗精神病藥物及經顱磁刺激等物理治療。排除標準：①有腦器質性病變或嚴重軀體疾?。虎诎榘l(fā)于其他精神障礙的抑郁發(fā)作；③妊娠期婦女；④帶有心臟起搏器、義齒等磁共振掃描間禁止帶入的體內金屬者。

1.1.2 健康對照(Health control，HC)組 與MDD組性別、年齡、受教育年限匹配的健康志愿者共26例。入組標準：①年齡16～68歲，性別不限；②中國漢族，右利手；③HAMD-17評分＜7分。排除標準：①有腦器質性病變或嚴重軀體疾??；②伴發(fā)于其他精神障礙的抑郁發(fā)作；③妊娠期婦女；④帶有心臟起搏器，義齒等磁共振掃描間禁止帶入的體內金屬者。兩組被試者對本研究內容知情，自愿參加本研究，并簽署知情同意書，并由海南省人民醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 圖像采集 采用Magnetom Verio 3.0 T磁共振系統(tǒng)，6通道并行采集頭線圈接受信號。掃描參數(shù)：(1)常規(guī)MRI掃描：包括T1WI、T2WI及T2FLAIR等用于臨床常規(guī)影像診斷。(2)靜息態(tài)BOLD-fMRI掃描：采用GRE-EPI序列，平行于前、后連合連線軸位掃描，TR/ TE=2 000/30 ms，翻轉角=80o，體素：3.75 cm×3.75 cm× 5 cm，F(xiàn)OV=240 mm×240 mm，面內分辨率64×64，31層，覆蓋全腦。共采集240個時間點，兩次采集。受試者清醒閉目平躺于掃描儀內，囑其保持安靜，盡可能不作任何意向性思維。

1.3 數(shù)據(jù)分析 在Matlab R2010b平臺上應用Dparsf 2.3軟件進行數(shù)據(jù)預處理，包括：DICOM數(shù)據(jù)轉換，剔除數(shù)據(jù)的前10個時間點序列，后230個時間點的數(shù)據(jù)進入分析。進行時間、空間標準化，刪除頭部平動超過1.5 mm或者旋轉角度超過1.5°的被試數(shù)據(jù)。標準化空間3 mm×3 mm×3 mm，校正頭動并映射到標準腦，然后進行濾波(0.01 Hz＜f＜0.08 Hz)以排除生理噪音如心跳、呼吸節(jié)律的影響。選則27個體素作為組成的一個團塊，使用KCC(King′s College標準)作為指標來度量每個體素和鄰近26個體素的ReHo值，計算得到每個被試的ReHo值，將每個體素ReHo值除以全腦ReHo均值，得到平均ReHo圖，以4 mm×4 mm×4 mm全寬半高高斯核做空間平滑處理后進行統(tǒng)計學分析。

1.4 統(tǒng)計學方法 一般人口學資料及癥狀評分的統(tǒng)計由SPSS17.0完成。MDD組與HC組腦ReHo值統(tǒng)計使用SPM8進行兩獨立樣本t檢驗。采用Alphasim進行多重比較校正并獲取圖像，在4 mm×4 mm×4 mm高斯平滑下，將單個體素P＜0.01，連續(xù)體素數(shù)≥18區(qū)域定義為差異有統(tǒng)計學意義的區(qū)域，矯正后P＜0.05的區(qū)域定義為有統(tǒng)計學意義的區(qū)域。在SPM中保存激活區(qū)域并采用Mricron顯示激活區(qū)。然后采用REST1.8軟件提取兩組被試在兩獨立樣本t檢驗中差異顯著腦區(qū)的ReHo值，并將其與HAMD-17行Pearson相關分析。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 經頭動檢測，最終納入50例受試者(MDD組24例、HC組26例)。兩組之間性別(χ2=0.087，P=0.768)、年齡(t=0.263，P=0.794)、受教育年限(t=-0.466，P=0.653)差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。HAMD-17評分(t=28.934，P=0.000)差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 受試者人口學及臨床資料(±s)

表1 受試者人口學及臨床資料(±s)

組別 男/女(例)年齡(歲)受教育年限(年)HAMD-17評分MDD組HC組t值/χ2值P值11/13 13/13 0.087 0.768 35.25±12.57 34.35±11.76 0.263 0.794 10.28±2.36 11.00±1.73 -0.466 0.653 29.67±4.90 0.92±1.23 28.934 0

2.2 ReHo分析結果 與HC組比較，MDD組患者左側直回、左側海馬、右側楔前葉、右側頂上回、左側頂下緣角回、右側楔葉ReHo值較HC組顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，Alphasim矯正)，MDD組患者右背外側前額葉、右側后扣帶回、左側枕下回、左側顳下回、右側顳下回、右側顳上回ReHo值較HC組降低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05，Alphasim矯正)，見圖1、表2。

2.3 ReHo值與HAMD-17評分相關性 提取MDD組與HC組ReHo差異腦區(qū)平均ReHo值，與HAMD-17評分Pearson分析顯示MDD組左側海馬ReHo值與HAMD-17評分呈正相關(r=0.593，P= 0.002)，MDD組右側后扣帶回ReHo值與HAMD-17評分呈負相關(r=-0.431，P=0.035＜0.05)，見圖2。

腦區(qū)BA分區(qū) 連續(xù)體素值Peak點t值Peak點MNI坐標X Y Z重度抑郁組＜正常對照組右側背外側前額葉右側后扣帶回左側枕下回左側顳下回右側顳下回右側顳上回重度抑郁組＞正常對照組左側直回左側海馬右側楔前葉右側頂上回左側頂下緣角回右側楔葉11 18 20 37 41 21 54 53 32 94 170 -3.39 -4.35 -3.41 -3.54 -3.86 -3.89 21 12 -33 -54 45 60 51 -30 -87 -9 -45 -30 -9 30 -15 -24 -18 12 25，11 35 7 7 3 9 18 52 113 49 65 204 35 3.23 4.35 3.77 3.13 4.12 3.49 -3 -21 2 36 -51 18 30 -12 -69 -66 -66 -78 -18 -24 48 54 42 18

圖1 MDD組（24例）與HC組（26例）腦區(qū)靜息態(tài)功能磁共振成像局部一致性兩獨立樣本t檢驗結果圖

圖2 局部一致性兩組差異腦區(qū)ReHo值與HAMD-17評分的相關性

3 討 論

本研究結果與HC組比較，MDD組ReHo值異常的腦區(qū)主要位于邊緣系統(tǒng)及默認網(wǎng)絡等多個腦區(qū)，ReHo升高的腦區(qū)主要分布于左側直回、左側海馬、右側楔前葉、右側頂上回、左側頂下緣角回、右側楔葉；ReHo降低的腦區(qū)主要分布于右背外側前額葉、右側后扣帶回、左側枕下回、左側顳下回、右側顳下回、右側顳上回。Pearson相關分析顯示MDD組左側海馬ReHo值與HAMD-17評分呈正相關，右側后扣帶回ReHo值與HAMD-17評分呈負相關。

既往研究認為抑郁癥患者腦組織器質性病變主要定位于邊緣系統(tǒng)-皮層-紋狀體-蒼白球-丘腦神經環(huán)路(Limbic-cortical-striatal-pallidal-thalamic，LCSPT)，其中海馬、紋狀體、丘腦及額葉深部白質均是該環(huán)路的重要組成部分[4]，額葉皮質在環(huán)路神經元的連接中有著相當重要的作用，背外側前額葉皮層(DLPFC)是認知控制和情緒監(jiān)控的關鍵腦區(qū)，負責認知、執(zhí)行功能，包括維持工作記憶的內容、有目的行為及注意控制等。

既往已經有大量抑郁癥額葉損傷的腦結構及功能影像學研究報道，包括灰質體積下降和代謝降低[5]。Lee等[6]對抑郁癥患者進行負性情緒刺激，發(fā)現(xiàn)背外側前額葉皮層、眶額皮層中下部、尾狀核及海馬的激活減低，他們認為抑郁癥患者處理負性刺激的腦功能神經基礎亦或與前額葉、邊緣葉及皮層下腦區(qū)的激活減低有關。Ma等[7]對老年抑郁障礙患者研究發(fā)現(xiàn)右側側眶額皮質(OFC)、左側背外側前額皮質、左側中央后回和左側額中回的ReHo值較正常人顯著降低，而右側背外側前額皮質的局部一致性顯著增高。本研究發(fā)現(xiàn)右側背外側前額葉ReHo顯著降低，可能提示著該腦區(qū)的神經元之間在時間上同步性出現(xiàn)紊亂，由此導致該腦區(qū)的功能紊亂和出現(xiàn)相應的精神癥狀，反映了整體腦網(wǎng)路的失平衡或失代償。

在持續(xù)的抑郁應激下，海馬神經元及其營養(yǎng)因子受損，結果導致抑郁癥產生認知障礙、動機低下等癥狀，最終導致海馬的結構改變[8]。早期實驗研究提示海馬與學習、記憶、情緒監(jiān)督等功能密切相關，在抑郁癥病理機制中有重要作用，研究表明抑郁癥患者海馬結構萎縮、神經可塑性受損[9]，許多腦結構的研究均發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者左側海馬體積明顯減小，而右側并沒有類似發(fā)現(xiàn)，他們認為正常人的左側海馬較右側偏小，發(fā)病時致病因子首先侵犯左側，所以左側較右側更明顯變小[10]。我們的結果顯示MDD患者左側海馬的ReHo值較HC組顯著升高，且左側海馬的ReHo值與HAMD-17評分呈正相關，提示左側海馬局部腦區(qū)自發(fā)活動的時間同步性與抑郁嚴重程度存在相關性，即抑郁程度越重，局部腦功能損害越大。左側海馬或許是抑郁癥特征性的腦功能改變基礎。

默認網(wǎng)絡(DMN)主要由楔前葉、后扣帶回、前額葉內側、部分頂葉等結構構成[11]。本研究中涉及以上多個腦區(qū)的ReHo值變化，證實了抑郁癥患者大腦默認網(wǎng)絡的受損。扣帶回是啟動和調節(jié)行為、情感反應的復雜環(huán)路中的重要組成部分，它與認知和情緒的加工處理均密切相關[12]。本研究驗證了MDD患者右側后扣帶回ReHo值減低，且右側后扣帶回的ReHo值與HAMD-17評分呈負相關，提示右側后扣帶回局部腦區(qū)自發(fā)活動的時間同步性與抑郁嚴重程度存在相關性。因此我們推測，右側后扣帶回局部神經元活動的異?？赡芤彩且钟粽J知易感性的一個重要的神經生物學機制。

楔前葉位于頂葉內側部分，參與情景記憶中與情緒相關信息的加工，在保持自我意識、視空間意象中也起重要作用，因而楔前葉的異常，可能與抑郁癥如自我評價低、無端自責等此類反復思慮自身負性信息這一認知障礙有關[13]。本研究BOLD結果顯示MDD組相對于HC組右側楔前葉ReHo值升高，提示MDD的部分認知障礙可能與楔前葉功能異常密切相關，推測楔前葉的異?？赡苁菍е乱钟舭Y出現(xiàn)執(zhí)行注意、視覺記憶、運動等功能障礙的重要發(fā)病機制之一。頂上皮層屬于后注意網(wǎng)絡(Posterior attentional net，PAN)的重要部分，前注意網(wǎng)絡(Anterior attentional net，AAN)涉及前扣帶回、前額葉，PAN、AAN共同參與了注意網(wǎng)絡的形成。我們的研究顯示右背外側前額葉ReHo值降低，而右頂上回ReHo值升高，局部神經活動異常腦區(qū)均涉及到注意網(wǎng)絡，推測MDD患者注意網(wǎng)絡功能受損。楔葉屬于枕葉的一部分，與提取想象記憶和成功提取細節(jié)有關，本研究顯示右楔葉ReHo值升高，說明右側楔葉神經元自發(fā)活動時間同步性升高，楔葉的功能亢進可能是導致抑郁癥記憶下降的原因。

顳葉和頂葉通過神經纖維束和額葉相連接，通過聯(lián)合邊緣葉的結構調整記憶和情感，因而顳葉在抑郁癥的情緒反應中也起著一定作用。本研究中MDD患者右側顳下回以及相應出現(xiàn)的同側顳上回及對側顳下回的ReHo降低，與之前的研究一致，提示該腦區(qū)神經元之間發(fā)生了時間同步性的紊亂，廣泛的顳葉腦功能損害可能是抑郁癥患者認知障礙以及情緒障礙的病理基礎之一。

綜上所述，本研究通過靜息態(tài)腦功能ReHo方法證實MDD患者多個腦區(qū)ReHo值發(fā)生顯著變化，MDD患者靜息態(tài)下腦功能損害主要集中于邊緣系統(tǒng)及默認網(wǎng)絡等多個腦區(qū)。Pearson相關分析提示左側海馬及右側后扣帶回局部腦區(qū)自發(fā)活動的時間同步性與抑郁嚴重程度存在相關性，抑郁程度越重，局部腦功能損害越大，提示MDD可能存在特征性的腦功能改變基礎。ReHo分析反映MDD患者靜息態(tài)下局部腦功能變化，可作為抑郁癥嚴重程度評價的潛在生物學標記。

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Study of brain regional homogeneity in patients with major depressive disorder using resting-state functional MRI.

PAN Meng-jie1,CHEN Feng1,LIN Ming-fang2,KANG Yan-hai2,YAO Qian-kun3,LI Chang-qing1,XU Qin1,LI Jian-jun1.1.Department of Radiology,People's Hospital of Hainan Province,Haikou 570311,Hainan,CHINA;2. Psychological Counseling Center,People's Hospital of Hainan Province,Haikou 570311,Hainan,CHINA;3.Anning Hospital of Hainan Province,Haikou 570311,Hainan,CHINA

ObjectiveTo explore the neural activity characteristics of patients with major depressive disorder (MDD)by brain regional homogeneity(ReHo)of resting state between and controls using resting-state functional magnetic resonance imaging(rs-fMRI),and analyze the relationship between the characteristics and degree of depression.MethodsTwenty-four patients with MDD(MDD group)and 26 healthy controls(HC group)were scanned with 3.0 T MRI scanner.ReHo values of the two groups were analyzed,and the correlation between the values and the severity of depressive symptoms was explored.ResultsIn the MDD group,ReHo values in the left rectus,left hippocampus,right precuneus,right superior parietal gyrus,left inferior parietal gyrus,right cuneus were significantly higher than those in HC group,and ReHo values in the right dorsolateral prefrontal corte(dlPFC),right cingulate gyrus,left inferior occipital gyrus,left inferior temporal gyrus,right superior temporal gyrus,right inferior temporal gyrus in the MDD group were significantly lower than those in HC group(P＜0.05,Alphsim corrected).Pearson correlation analysis showed that the Re-Ho values in left hippocampus were positively correlated with the total score of HAMD-l7(r=0.593，P=0.002),and the ReHo values in right posterior cingulum were negatively correlated with the total score of HAMD-l7(r=-0.431，P= 0.035).ConclusionCompared to healthy controls,abnormal brain spontaneous activity within default mode network and limbic system could emerge in major depressive patients during resting-state,which may be neurobiological substrate of major depressive disorder.Positive or negative correlation between neural activity and HAMD-17 was found in major depressive patients.This further supports the point that the abnormal activity of these areas play an important role in the pathogenesis of major depressive patients.The ReHo values in left hippocampus and right posterior cingulum may be associated with the severity of depressive symptoms.

Major depressive disorder;Resting-state functional magnetic resonance imaging(rs-fMRI);Regional homogeneity(ReHo)

R749.4

A

1003—6350（2016）03—0363—05

2015-11-25)

國家自然科學基金(編號：81260218)；海南省重點科技計劃項目(編號：ZDXM20120047)；海南省社會科學發(fā)展基金(編號：SF201312)；國家臨床重點?？平ㄔO項目資助

李建軍。E-mail：cjr.lijianjun@vip.163.com

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.03.007