中醫(yī)藥對(duì)脊髓損傷細(xì)胞凋亡作用機(jī)制研究進(jìn)展

桂裕昌，曹玉舉，許建文

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，廣西南寧530001；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西南寧530021）

綜述

中醫(yī)藥對(duì)脊髓損傷細(xì)胞凋亡作用機(jī)制研究進(jìn)展

桂裕昌1，曹玉舉1，許建文2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生，廣西南寧530001；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西南寧530021）

中醫(yī)藥；脊髓損傷；凋亡；作用機(jī)制；綜述

脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）是一種嚴(yán)重的致殘性疾病，不但影響個(gè)人生活，而且會(huì)給社會(huì)及家庭帶來相當(dāng)沉重的負(fù)擔(dān)。作為一種全球性疾病，全世界平均每年百萬人中有15~ 40人發(fā)生脊髓損傷［1］，并有逐年上升的趨勢(shì)。SCI主要包括原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。繼發(fā)性損傷是在原發(fā)性損傷之后因全身和局部病理及生理改變所導(dǎo)致的創(chuàng)傷，其組織損害程度往往較原發(fā)性損傷嚴(yán)重，目前認(rèn)為原發(fā)性損傷不可逆，神經(jīng)細(xì)胞死亡并非源于脊髓直接損傷，故國內(nèi)外學(xué)者研究主要集中在繼發(fā)性損傷方面。神經(jīng)損害為脊髓繼發(fā)性損傷后的主要表現(xiàn)，神經(jīng)組織損傷有細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死等方式［2］。實(shí)驗(yàn)及臨床研究報(bào)道中醫(yī)藥干預(yù)對(duì)SCI細(xì)胞凋亡有影響，現(xiàn)就近年來的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 單味中藥

中醫(yī)藥治療脊髓損傷有一定的特色和優(yōu)勢(shì)。丹酚酸B是我國傳統(tǒng)中藥丹參的水溶性有效成分，目前已被證實(shí)有保護(hù)神經(jīng)、促進(jìn)神經(jīng)損傷恢復(fù)的作用，但其作用機(jī)制尚未清楚。荀翀［3］研究表明丹酚酸B能夠減小大鼠脊髓損傷引起的過氧化反應(yīng)，下調(diào)自由基和過氧化反應(yīng)產(chǎn)物，進(jìn)而抑制神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，保護(hù)神經(jīng)功能，其機(jī)制可能是通過抑制IKK/NF-kB信號(hào)通路起到保護(hù)神經(jīng)功能的作用。川芎嗪是川芎活血作用的主要成分，具有擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集和改善微循環(huán)等作用。孫海燕［4］報(bào)道川芎嗪可以上調(diào)SCI大鼠Bcl-2基因的表達(dá)水平，抑制Bax基因表達(dá)，提示川芎嗪能夠影響凋亡基因在其受損脊髓中的表達(dá)。何志友［5］研究顯示川芎嗪能夠上調(diào)PGC-1α/ERR-α在SCI大鼠模型受損段脊髓組織中的表達(dá)，從而起到保護(hù)脊髓功能的作用。Akt/PKB是作為PI3K下游的靶蛋白，是PI3K/Akt信號(hào)傳導(dǎo)通路的核心，而PI3K/Akt通路能夠在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著抑制調(diào)亡、促進(jìn)增殖的作用。黃芪多糖是從黃芪中提取的活性化合物，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)上調(diào)大鼠Akt的表達(dá)可能是黃芪多糖保護(hù)脊髓損傷的機(jī)制［6］。銀杏葉提取物是從銀杏科植物銀杏的葉子中分離純化的提取物，目前已被廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的治療，而近年來其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用也有大量的研究。張烽等［7］發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物能夠通過上調(diào)Bcl-2表達(dá)及下調(diào)Bax的表達(dá)，抑制凋亡，從而對(duì)大鼠脊髓損傷后起到神經(jīng)保護(hù)作用。蔣劍鋒等［8］研究顯示銀杏葉提取物可以明顯下調(diào)脊髓繼發(fā)損傷后Caspases-3的表達(dá)，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，尤其在凋亡發(fā)生的高峰時(shí)段（3~7 d），可以顯著降低凋亡細(xì)胞的比例，從而對(duì)脊髓神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用。

2 中藥復(fù)方

祖國傳統(tǒng)中藥復(fù)方成分復(fù)雜，針對(duì)SCI復(fù)雜的損傷機(jī)制，多管齊下，并且中藥副作用少，價(jià)格低廉，已有文獻(xiàn)證實(shí)了部分中藥及其有效成分的療效。杜長(zhǎng)青等［9］在觀察益氣活血化瘀藥髓復(fù)康對(duì)恒河猴脊髓半橫斷后凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)影響的研究中表明，髓復(fù)康能夠通過誘導(dǎo)Bcl-2基因的表達(dá)，抑制Bax、p53蛋白的表達(dá)，減少神經(jīng)元凋亡，從而對(duì)脊髓神經(jīng)損傷起到保護(hù)作用。王明新［10］通過觀察中成藥通督健步片對(duì)大鼠脊髓打擊后凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)影響的研究發(fā)現(xiàn)，通督健步片可能通過下調(diào)Fas/FasL基因的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡的發(fā)生，達(dá)到減輕SCI大鼠脊髓的繼發(fā)性損傷的作用。吳毛等［11］研究表明脊髓康能通過抑制大鼠SCI后神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，上調(diào)受損脊髓中GAP-43的表達(dá)，起到了活血化瘀、通絡(luò)復(fù)髓的功效，保護(hù)了受損的神經(jīng)元，改善了其存活、恢復(fù)的微環(huán)境。另有學(xué)者［12］發(fā)現(xiàn)脊傷顆粒能夠下調(diào)SCI大鼠Caspase-3、MMP-9的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡而起到保護(hù)受損脊髓的作用。鄧強(qiáng)等［13］研究顯示消腫止痛合劑對(duì)SCI的保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過下調(diào)動(dòng)物受損脊髓MMP-9的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，從而保護(hù)脊髓功能。董賢慧等［14］研究結(jié)果表明，補(bǔ)陽還五湯可以通過下調(diào)SCI大鼠脊髓組織Caspase-3的表達(dá)，從而抑制SCI大鼠脊髓神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，降低受損部位的繼發(fā)性損傷，最終達(dá)到促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)的作用。

3 推拿

推拿具有松筋解痙、消除腫脹、活血祛瘀等作用，因其操作安全、療效可靠、副作用小、易于被患者接受而被廣泛使用，成為現(xiàn)代康復(fù)療法的重要補(bǔ)充。NT-3、TrkC在神經(jīng)損傷后神經(jīng)元存活、軸突再生修復(fù)中起著重要作用。吳劍聰［15］實(shí)驗(yàn)研究顯示推拿可使NT-3、TrkC在脊髓中的表達(dá)增強(qiáng)且保持在理想水平，從而充分激活PI3K/Akt和MEK/MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，抑制凋亡程序的啟動(dòng)和增強(qiáng)抗調(diào)亡蛋白表達(dá)而起到保護(hù)神經(jīng)元、促進(jìn)神經(jīng)損傷修復(fù)的作用。

4 針刺及艾灸

針刺療法應(yīng)用在SCI的康復(fù)治療中取得了良好的療效，是目前臨床治療SCI常用方法之一［16-19］。電針能夠加強(qiáng)針感，有針刺和電刺激的雙重治療作用，既能宣通氣血，又可通經(jīng)活絡(luò)。故在現(xiàn)代針灸臨床治療中，多使用電針療法替代針刺療法。研究顯示MEK/ERK通路能夠促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而參與SCI修復(fù)的過程［20］。宋良玉等［21］研究發(fā)現(xiàn)電針治療能夠誘導(dǎo)SCI大鼠受損脊髓MEK2、p-ERK1的表達(dá)，影響神經(jīng)細(xì)胞凋亡的表達(dá)，從而促進(jìn)SCI大鼠運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。另有研究發(fā)現(xiàn)［22］電針督脈可以減少大鼠p75NTR受體的激活，抑制JNK通路活化，降低JNK、c-Jun的過磷酸化表達(dá)，從而達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用。Caspase-3、Caspase-9及PARP-1在線粒體途徑的細(xì)胞凋亡中起著相當(dāng)重要的作用。有研究顯示，電針可下調(diào)Caspase-3、Caspase-9及PARP-1在大鼠受損脊髓神經(jīng)元中的表達(dá)，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減輕脊髓繼發(fā)性損傷，從而起到促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的作用［23-25］。艾灸療法具有溫經(jīng)通絡(luò)、扶正祛邪、調(diào)節(jié)臟腑功能等多重作用，屬中醫(yī)辨證治療SCI的適宜方法技術(shù)［26］。劉若蘭［27］研究發(fā)現(xiàn)艾灸能夠上調(diào)大鼠Bcl-2家族和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)酶中抗調(diào)亡因子含量，下調(diào)促調(diào)亡因子含量，促進(jìn)14-3-3蛋白的表達(dá)，從而達(dá)到抑制神經(jīng)元細(xì)胞調(diào)亡、保護(hù)神經(jīng)的作用。萬博鵬［28］研究顯示艾灸能夠抑制JNK信號(hào)通路，下調(diào)大鼠海馬區(qū)p-JNK、Bax、Caspase-3的表達(dá)，上調(diào)Bcl-2的表達(dá)，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，起到保護(hù)神經(jīng)元的作用。筆者初步觀察壯藥艾條對(duì)脊髓損傷患者穴位灸療的臨床效果，結(jié)果顯示其對(duì)不完全性SCI的運(yùn)動(dòng)及感覺康復(fù)效果較好，相關(guān)作用機(jī)制有待我們繼續(xù)深入研究。

5 結(jié)語

綜上所述，目前研究顯示中藥有活血化瘀作用，可通過改善脊髓血液循環(huán)、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡從而減小脊髓繼發(fā)性損傷。而凋亡參與脊髓損傷后的繼發(fā)性損傷，其啟動(dòng)和抑制受多種信號(hào)通路調(diào)控，而推拿、針刺及艾灸等中醫(yī)藥治療可通過影響細(xì)胞凋亡而對(duì)受損脊髓起到一定的保護(hù)作用，但是其抑制細(xì)胞凋亡的明確作用靶點(diǎn)尚不清楚。深入研究中醫(yī)藥對(duì)脊髓損傷的細(xì)胞凋亡等作用機(jī)制將有可能找到治療脊髓損傷的新途徑。

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（編輯 弓艷玲）

R682.22

A

2095-4441（2016）04－0067－03

2016－10－15

廣西壯族自治區(qū)中醫(yī)藥科技專項(xiàng)（編號(hào)：GZZJ14-02）

許建文，E-mail：149173283@qq.com