脂聯(lián)素及其受體對(duì)脂代謝信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控機(jī)制

孟　博　范芮銘　欒新紅

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，沈陽110866)

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脂聯(lián)素及其受體對(duì)脂代謝信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控機(jī)制

孟博范芮銘欒新紅*

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)畜牧獸醫(yī)學(xué)院，沈陽110866)

脂聯(lián)素(AdipoQ)是一種由脂肪組織分泌的細(xì)胞因子，在調(diào)節(jié)畜禽的脂代謝等方面具有重要作用。AdipoQ主要通過與脂聯(lián)素受體1(AdipoR1)和脂聯(lián)素受體2(AdipoR2)2種受體結(jié)合來調(diào)控腺苷酸活化蛋白激酶α(AMPKα)、p38絲裂原激活蛋白激酶(p38MARK)和過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與機(jī)體內(nèi)的脂代謝途徑。目前對(duì)AdipoQ介導(dǎo)的脂代謝信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究已有了一定進(jìn)展。本文就AdipoQ及其受體的結(jié)構(gòu)，以及AdipoQ及其受體對(duì)脂代謝的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了綜述。

脂聯(lián)素；脂聯(lián)素受體；脂代謝；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

脂肪組織是一種內(nèi)分泌器官，在調(diào)節(jié)多種代謝功能方面起著重要作用，脂聯(lián)素(adiponectin,AdipoQ)就是由其所分泌的一種細(xì)胞因子。AdipoQ以多種形式存在于血漿中，主要通過與脂聯(lián)素受體1(adiponectin receptor 1,AdipoR1)和脂聯(lián)素受體2(adiponectin receptor 2,AdipoR2)2種受體結(jié)合來發(fā)揮多種生物學(xué)作用，可以通過循環(huán)系統(tǒng)以及旁分泌和自分泌等多種渠道對(duì)機(jī)體肝臟、骨骼肌和脂肪組織等脂代謝靶組織產(chǎn)生作用，進(jìn)而達(dá)到調(diào)控機(jī)體脂代謝與維持其平衡的目的。而AdipoQ對(duì)脂代謝的調(diào)控作用主要是通過促進(jìn)脂肪酸氧化和抑制脂肪酸生成2個(gè)方面來實(shí)現(xiàn)的，目前關(guān)于AdipoQ促進(jìn)脂肪酸氧化方面的報(bào)道很多，而關(guān)于AdipoQ抑制脂肪酸生成方面的報(bào)道相對(duì)較少。作為一種在血漿中具有高濃度的脂肪細(xì)胞因子，AdipoQ及其受體對(duì)畜禽的脂代謝調(diào)控具有不可或缺的作用，因此，本文就AdipoQ及其受體的結(jié)構(gòu)，以及AdipoQ及其受體對(duì)脂代謝的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行了綜述。

1　AdipoQ及其受體概述

1.1AdipoQ結(jié)構(gòu)

AdipoQ也被稱為GBP28、Acrp30和apM1，其氨基酸數(shù)量隨物種的不同而略有差異，獼猴AdipoQ由243個(gè)氨基酸構(gòu)成，人、大鼠、雞和犬AdipoQ由244個(gè)氨基酸構(gòu)成，小鼠AdipoQ由247個(gè)氨基酸構(gòu)成[1]。AdipoQ由4個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，分別是N端信號(hào)肽、N端非螺旋功能區(qū)、膠原結(jié)構(gòu)域和C端球形結(jié)構(gòu)域，經(jīng)過翻譯后，修飾成8種不同的同源蛋白質(zhì)。AdipoQ屬于膠原蛋白超家族，以低分子質(zhì)量(LMW)三聚體、中分子質(zhì)量(MMW)六聚體和高分子質(zhì)量(HMW)多聚體3種形式存在于血漿中，在循環(huán)中多數(shù)AdipoQ都是主要以多聚體形式發(fā)揮著各種生理作用[2]。Ramachandran等[3]研究發(fā)現(xiàn)，雞AdipoQ的聚合物存在形式與哺乳動(dòng)物有所不同，其在血漿以及脂肪組織中主要是一種分子質(zhì)量大于669 ku的聚合物，而哺乳動(dòng)物AdipoQ同時(shí)存在3種不同的聚合物。全長(zhǎng)脂聯(lián)素(fAd)和球形脂聯(lián)素(gAd)是AdipoQ的2種活性形式，不同的活性形式發(fā)揮的作用也有所不同。

1.2AdipoQ受體結(jié)構(gòu)

AdipoQ主要通過AdipoR1和AdipoR2這2種受體發(fā)揮生物學(xué)功能。AdipoR1和AdipoR2是在2003年被首次發(fā)現(xiàn)的，Yamauchi等[4]通過基因工程技術(shù)在Ba/F3細(xì)胞中提取出了AdipoR1和AdipoR2的cDNA。AdipoR1和AdipoR2是同型異構(gòu)體，通過研究發(fā)現(xiàn)，它們蛋白質(zhì)序列的同源性達(dá)到了67.5%，在結(jié)構(gòu)上高度相似。AdipoR1和AdipoR2是跨膜蛋白，包含7次跨膜結(jié)構(gòu)域，但與G蛋白偶聯(lián)受體家族相比，其拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)剛好相反，N端存在于細(xì)胞內(nèi)，C端存在于細(xì)胞外，人類和小鼠的AdipoR1和AdipoR2基因的同源性分別為96.80%和95.52%[5]。

T-鈣黏蛋白(T-cadherin，T-cad)是另一種AdipoQ受體，由Hug等[6]在2004年研究發(fā)現(xiàn)，它可以與AdipoQ中分子質(zhì)量六聚體和高分子質(zhì)量多聚體結(jié)合，但是不能與低分子質(zhì)量三聚體和球形結(jié)構(gòu)域結(jié)合。T-鈣黏蛋白沒有跨膜區(qū)，借助糖基磷脂酰肌醇(GPI)附著于細(xì)胞膜上，屬于糖基磷脂酰肌醇錨定蛋白[7]。T-鈣黏蛋白在很多組織中都有表達(dá)，在心血管系統(tǒng)中表達(dá)量最高[8]。

2　AdipoQ及其受體對(duì)脂代謝信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控

AdipoQ及其受體在調(diào)節(jié)動(dòng)物機(jī)體脂代謝方面具有重要作用，AdipoQ及其受體對(duì)脂代謝信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控主要是通過調(diào)控脂肪酸氧化與合成通路來實(shí)現(xiàn)的。AdipoQ受體可與脂代謝通路中的磷酸酪氨酸銜接蛋白(adaptor protein containing PH domain,PTB domain and leucine zipper motif 1,APPL1)、激活的蛋白激酶C受體1(receptor for activated C kinase 1,RACK1)、酪蛋白激酶2(casein kinase 2,CK2)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白46(endoplasmic reticulum protein 46,ERp46)結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)AdipoQ對(duì)脂代謝的調(diào)控作用。

2.1AdipoQ相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)接蛋白

2.1.1APPL1

APPL1由709個(gè)氨基酸構(gòu)成，是最早被發(fā)現(xiàn)的能夠與AdipoQ受體相結(jié)合并發(fā)揮作用的轉(zhuǎn)接蛋白[9]。APPL1含有多個(gè)調(diào)節(jié)組件，含有BAR(bin-amphiphysin-rvsdomain)、PH(pleck-strinhomologydomain)和PTB(phospho-tyrosinebind-ingdomain)3個(gè)功能域。APPL1作為信號(hào)分子，參與多種細(xì)胞信號(hào)通路的介導(dǎo)，當(dāng)與AdipoQ受體結(jié)合后，具有調(diào)節(jié)血糖平衡與脂代謝等生物學(xué)功能[10]。AdipoQ與AdipoR羧基端的相互結(jié)合可進(jìn)一步促進(jìn)AdipoR氨基端與APPL1的PTB功能域之間的相互結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)AdipoQ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中下游分子的活性。除此之外，APPL1與AdipoR之間的相互結(jié)合能夠加強(qiáng)腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK)和p38絲裂原激活蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK)等下游信號(hào)分子磷酸化，促使骨骼肌的脂肪酸氧化速度加快，加速葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4(glucose transporter 4，GLUT4)向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)位和葡萄糖的攝取。

2.1.2RACK1

RACK1屬于細(xì)胞內(nèi)連接蛋白，分子質(zhì)量為36 ku，具有7個(gè)WD40重復(fù)序列，這也使其能夠調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)之間的相互作用，將不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的信息進(jìn)行整合。RACK1是繼APPL1后發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)能夠與AdipoR1直接結(jié)合的蛋白質(zhì)，尚沒有研究表明其結(jié)合的具體位點(diǎn)。但是，有研究表明，通過RNAi技術(shù)將HepG2細(xì)胞中RACK1敲除后，因?yàn)檫B接蛋白的減少，AdipoQ的下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受到了抑制，提示RACK1對(duì)AdipoQ介導(dǎo)的肝細(xì)胞葡萄糖代謝具有顯著意義[11]。

2.1.3CK2

CK2是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細(xì)胞調(diào)控方面具有重要作用，由2個(gè)催化亞基和2個(gè)調(diào)節(jié)亞基組成，是被發(fā)現(xiàn)的第3個(gè)能夠與AdipoR1相互結(jié)合的轉(zhuǎn)接蛋白。許多不同的基因研究表明，基因敲除小鼠只要擁有1種CK2催化亞基，其代謝活動(dòng)就能正常進(jìn)行，換言之，基因敲除小鼠與其他基因型小鼠相比，體內(nèi)脂肪代謝發(fā)生了改變，CK2在脂肪代謝調(diào)控方面具有一定的作用[12]。

2.1.4ERp46

ERp46是除APPL1、RACK1和CK2外又一個(gè)可以與AdipoR1合作的轉(zhuǎn)接蛋白，研究表明，ERp46能夠抑制HeLa細(xì)胞中AdipoQ與AdipoR1之間的相互作用，調(diào)控AdipoQ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。ERp46表達(dá)受到抑制后導(dǎo)致AdipoR1的吞噬作用下降，AdipoR1在細(xì)胞膜表面大量停留，然而經(jīng)過AdipoQ刺激后，AMPK磷酸化加強(qiáng)，提示AdipoQ參與的體內(nèi)代謝可能被ERp46所影響[13]。

2.2AdipoQ及其受體對(duì)脂代謝信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控

2.2.1AdipoQ對(duì)脂肪酸氧化通路的調(diào)控作用

研究表明，在人類與其他哺乳動(dòng)物體內(nèi)，AdipoQ與肥胖、Ⅱ型糖尿病和代謝綜合征等疾病存在一定的聯(lián)系，表明AdipoQ在脂代謝方面具有重要作用。在機(jī)體的一些組織中，AdipoQ能夠通過AdipoR、APPL1、AMPKα、p38MARK和過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator activated receplor-α，PPARα)等通路來參與脂代謝，促進(jìn)脂肪酸氧化[14]。AdipoQ與AdipoR的C末端結(jié)合后，募集APPL1，加強(qiáng)AMPKα和p38MAPK等下游信號(hào)分子磷酸化。AMPKα磷酸化抑制了核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)通路與磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol kinase 3-kinase，PI3K)通路，促進(jìn)脂肪分解。活化的p38MAPK激活PPARα通路，促使骨骼肌的脂肪酸氧化速度加快。Yamauchi等[15]發(fā)現(xiàn)，在骨骼肌中，fAd和gAd能夠刺激AMPKα磷酸化，而在肝細(xì)胞中，只有fAd能夠刺激AMPKα磷酸化，即使給予更高劑量的gAd，其對(duì)肝細(xì)胞中AMPKα磷酸化也是沒有作用的。AdipoQ通過激活A(yù)MPK來調(diào)節(jié)脂肪酸的氧化，而AMPK通過PPARα元件來介導(dǎo)脂代謝信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。PPARα是一種核受體，其靶基因中含有多個(gè)和脂代謝相關(guān)的基因，能夠促進(jìn)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(fatty acid transport protein，F(xiàn)ATP)和脂肪酸轉(zhuǎn)位酶(fatty acid translocase，F(xiàn)AT/CD36)的表達(dá)，并以此來增強(qiáng)脂肪酸的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，是脂肪酸氧化基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄所必需的，所以，AdipoQ將PPARα激活可能促進(jìn)脂肪酸氧化過程。在骨骼肌中，丙二酰輔酶A含量降低對(duì)AdipoQ調(diào)控的AMPKα活化與磷酸化也具有一定作用[16]。

2.2.2AdipoQ對(duì)脂肪酸合成通路的調(diào)控作用

AdipoQ不僅能夠促進(jìn)脂肪酸的氧化，還能抑制脂肪酸的合成，可以通過介導(dǎo)AdipoR1、肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)、AMPKα和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c(SREBP-1c)等通路來實(shí)現(xiàn)。Awazawa等[17]通過瘦素受體基因敲除小鼠證實(shí)了AdipoQ在肝臟中對(duì)脂代謝的作用，并探明AdipoQ是通過AdipoR1活化AMPKα來抑制SREBP-1c表達(dá)，SREBP-1c能夠參與脂肪的合成，并對(duì)維持正常非脂肪組織脂肪含量的穩(wěn)定具有一定作用。試驗(yàn)中，Awazawa等[17]首先采用腹腔注射方法向小鼠注射重組AdipoQ，4 h后發(fā)現(xiàn)肝臟中SREBP-1c表達(dá)量明顯降低，8 h后乙酰輔酶A羧化酶α(acetyl-CoA carboxylase α,ACCα)和硬脂酰輔酶A去飽和酶-1(stearoyl CoA desaturase 1,SCD1)mRNA的表達(dá)量也受到影響，開始降低，而且重組AdipoQ注射帶來的這些表達(dá)抑制作用與血清中胰島素和葡萄糖的濃度沒有任何關(guān)系。他們還通過試驗(yàn)驗(yàn)證了AdipoR1和AdipoR2這2種受體中到底哪種受體抑制SREBP-1c的表達(dá)，結(jié)果表明，AdipoQ對(duì)SREBP-1c的抑制作用是通過其功能性受體來實(shí)現(xiàn)的，而且是AdipoR1所發(fā)揮的作用。AdipoQ與AdipoR1結(jié)合使AMPKα激活，AMPKα使SREBP-1c在肝細(xì)胞中的表達(dá)受到抑制，而AMPKα的主要上游激酶LKB1的破壞致使AMPKα在肝細(xì)胞中的磷酸化作用消失以及脂肪合成基因的含量增加，表明AdipoQ能夠通過AdipoR1、LKB1和AMPKα等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)脂肪酸的合成起到抑制作用，并由此來調(diào)控脂代謝。

3　小　結(jié)

AdipoQ作為一種具有多種生物學(xué)效應(yīng)的脂肪細(xì)胞因子，通過與其受體結(jié)合在機(jī)體中發(fā)揮著重要的作用，AdipoQ的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中還有許多待解決的問題，尤其是在調(diào)節(jié)脂代謝方面。深入研究AdipoQ對(duì)脂代謝信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控機(jī)制，不僅對(duì)人工干預(yù)動(dòng)物生產(chǎn)具有重要作用，而且對(duì)一些疾病的治療具有重要意義。

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(責(zé)任編輯武海龍)

Regulation Mechanism of Adiponectin and Its Receptors on Lipid Metabolism Signal Transduction Pathways

MENG BoFAN RuimingLUAN Xinhong*

(College of Veterinary and Animal Science, Shenyang Agricultural University, Shenyang 110866, China)

Adiponectin (AdipoQ) is one of cytokines secreted by adipose tissue, which plays an important role in regulating lipid metabolism of livestock and poultry. AdipoQ regulates adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase α (AMPKα), p38 mitogen-activated protein kinase (p38MARK) and peroxisome proliferator activated receplor-α (PPARα)to participate their signal transduction pathways mainly through binding adiponectin receptor 1 (AdipoR1) and adiponectin receptor 2 (AdipoR2), which is associated with regulating lipid metabolism. At present, there has been some progress in the research on the lipid metabolism signaling transduction pathways mediated by AdipoQ. In this paper, the structures of AdipoQ and its receptors, as well as the regulation mechanism of lipid metabolism mediated by AdipoQ and its receptors were reviewed.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2016, 28(10)：3059-3063]

adiponectin; adiponectin receptor; lipid metabolism; signal transduction pathway

, professor, E-mail： xhluan@163.com

10.3969/j.issn.1006-267x.2016.10.006

2016-05-12

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31372395)

孟博(1992—)，女，遼寧沈陽人，碩士研究生，從事動(dòng)物生理學(xué)與生殖內(nèi)分泌學(xué)研究。E-mail： 569807254@qq.com

欒新紅，教授，碩士生導(dǎo)師，E-mail： xhluan@163.com

S811.3

A

1006-267X(2016)10-3059-05