淺論阿片類藥物在治療慢性中重度癌性疼痛方面的研究進展

劉雅娟 曹譯丹 劉 鑫

（吉林大學第一醫(yī)院藥學部 吉林 長春 130021）

癌性疼痛是癌癥患者在其病情的進展期及其腫瘤細胞轉(zhuǎn)移期常見的臨床癥狀。國內(nèi)外的研究結果表明，在癌癥晚期患者中，大約有75%的患者存在慢性癌性疼痛[1]。在這些慢性癌性疼痛患者中，有40%～50%的患者存在中度疼痛，有25%～30%的患者存在重度疼痛。與采用非藥物療法相比，臨床上使用藥物療法對慢性中、重度癌性疼痛患者進行鎮(zhèn)痛治療的效果更好。目前，臨床上多使用阿片類藥物對慢性中、重度癌性疼痛患者進行鎮(zhèn)痛治療。本文參考國內(nèi)外的相關資料并結合個人的臨床實踐，對阿片類藥物的作用機制及使用此類藥物治療慢性中、重度癌性疼痛的現(xiàn)狀進行分析和闡述。

1 阿片類藥物的作用機制

阿片類藥物屬于麻醉性鎮(zhèn)痛藥物(narcotic analgesics，NA)，其作用機制主要包括以下幾個方面[2]：①可作用于大腦和腦干的疼痛中樞，且可阻滯傳導疼痛的通路。②可與感覺神經(jīng)元上的阿片受體相結合，從而抑制興奮性遞質(zhì)的釋放。③通過與外周阿片受體結合，對外周感覺神經(jīng)元起到止痛的作用。有研究證實，使用此類藥物對患者進行鎮(zhèn)痛治療，對降低其疼痛的程度、緩解其因疼痛而出現(xiàn)的不良情緒具有重要的意義。

2 阿片類藥物的種類

臨床上根據(jù)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果可分為弱阿片藥和強阿片藥。雙氫可待因、可待因都是弱阿片藥。哌替啶、雷米芬太尼、舒芬太尼、芬太尼和嗎啡均為強阿片藥。阿片類藥物按照其藥理作用又可分為拮抗藥（如：納洛酮）、激動藥（如：哌替啶、芬太尼、嗎啡）、部分激動藥（如：丁丙諾啡）和激動-拮抗藥（如：納布啡、噴他佐辛等）。阿片類藥物具有鎮(zhèn)痛效果好、無最高使用劑量限制的優(yōu)點。此類藥物的鎮(zhèn)痛效果可隨其使用劑量的增加而增強，且不存在最大或最佳使用劑量的情況。需要注意的，對于使用純激動藥進行鎮(zhèn)痛治療的患者，不可將純激動藥直接換成部分激動藥或激動-拮抗藥繼續(xù)進行治療，以免其發(fā)生戒斷反應。但是對于使用部分激動藥或激動-拮抗藥進行鎮(zhèn)痛治療的患者，則可直接將部分激動藥或激動-拮抗藥換成純激動藥繼續(xù)進行治療，且不會使其發(fā)生戒斷反應，故安全性較高。

3 阿片類藥物在治療癌性疼痛方面的臨床意義

Joranson等人[3]的研究結果顯示，癌癥患者若存在慢性中、重度癌性疼痛，其睡眠質(zhì)量、社交及工作均會受到影響。臨床實踐證實，使用阿片類藥物對癌性疼痛患者進行鎮(zhèn)痛治療，可有效地降低其疼痛的程度，緩解其不良情緒，改善其生活質(zhì)量，延長其生存期。可見，臨床上使用阿片類藥物對癌性疼痛患者進行鎮(zhèn)痛治療，對提高其生存質(zhì)量、延長其生存期具有重要的意義。

4 用阿片類藥物治療慢性中、重度癌性疼痛的現(xiàn)狀

4.1 阿片類藥物的給藥途徑

阿片類藥物的給藥途徑包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、透皮外貼和口服。臨床上常用的非注射阿片類藥物有嗎啡緩釋片、嗎啡控釋片和芬太尼透皮貼劑。嗎啡控釋片經(jīng)口服進入到疼痛患者的體內(nèi)后，可在8～12h內(nèi)緩慢地釋放，使其癌性疼痛得到控制。CarterNJ[4]等人的研究結果顯示，使用硫酸嗎啡控釋片對慢性中、重度癌性疼痛患者進行鎮(zhèn)痛治療，可明顯地降低其疼痛的程度，其接受鎮(zhèn)痛治療的總有效率為91.6%。筆者的研究結果顯示，部分慢性中、重度癌性疼痛患者在服用一個療程的嗎啡控釋片后，其鎮(zhèn)痛的療效穩(wěn)定，且其接受鎮(zhèn)痛治療的效果與其疼痛的類型、癌癥的種類、年齡、性別等因素均無關，這與國外文獻報道的使用硫酸嗎啡控釋片治療慢性中、重度癌性疼痛的療效相似。有實驗表明，使用芬太尼透皮貼劑對慢性中、重度癌性疼痛患者進行鎮(zhèn)痛治療時，在將貼劑直接貼在患者的皮膚表面后，其血藥的濃度明顯上升且其藥效保持穩(wěn)定持續(xù)的時間為72h。與采用口服給藥的方式相比，使用阿片類藥物的透皮貼劑對慢性中、重度癌性疼痛患者進行鎮(zhèn)痛治療，具有操作簡單、鎮(zhèn)痛效果穩(wěn)定持久、患者便秘的發(fā)生率低、不良反應少的優(yōu)點。因此，容易被用藥依從性較差或無法進行主動吞咽的癌性疼痛患者所接受。不過國外的報道還指出，部分慢性中、重度癌性疼痛患者在貼敷芬太尼透皮貼劑后出現(xiàn)死亡的情況。因此，國家藥品不良反應檢測中心提醒慢性中、重度癌性疼痛患者應慎重、合理地使用芬太尼透皮貼劑[5]，以免其發(fā)生不良事件。使用無創(chuàng)療法進行鎮(zhèn)痛治療無效的慢性中、重度癌性疼痛患者，采取單次或持續(xù)的硬膜外給藥和靜脈給藥的方式進行鎮(zhèn)痛治療，可取得較好的效果。

4.2 為慢性中、重度癌性疼痛患者使用阿片類藥物進行治療時用藥劑量的問題

在為慢性中、重度癌性疼痛患者使用阿片類藥物進行鎮(zhèn)痛治療時，應根據(jù)其對藥物的耐受性及其發(fā)生不良反應的情況為其選擇合理的使用劑量。例如：①使用嗎啡控釋片對慢性中、重度癌性疼痛患者進行治療的方法是：在進行治療的第1天，10～30 mg/次,每12個小時用藥1次。次日患者疼痛程度下降的幅度若較小或其疼痛的癥狀未緩解,則應逐漸增加使用的劑量，增加的劑量應為前一次使用劑量的30%～50%，直至其癌性疼痛程度的分級下降至2級以下或其疼痛的癥狀消失。②使用嗎啡即釋片對慢性中、重度癌性疼痛患者進行治療的方法是：在進行治療的第1天，5～10mg/次，每4個小時用藥1次?；颊咛弁吹陌Y狀若未緩解，可在兩次用藥之間按照解救量（2.5～5mg/次）對其進行治療，每4個小時用藥1次。從次日起，將患者前一日的總使用劑量作為次日的總固定使用劑量，分6次口服。根據(jù)患者疼痛的程度為其酌情調(diào)整此藥的使用劑量。當患者疼痛的癥狀消失或其疼痛程度的分級在2級以下時，可讓其服用嗎啡控釋片繼續(xù)進行治療。③將嗎啡轉(zhuǎn)換成多瑞吉對慢性中、重度癌性疼痛患者進行治療的方法是：在使用嗎啡對患者進行治療時，當嗎啡每日的使用劑量達到恒定后,可用多瑞吉貼劑代替嗎啡對其進行治療。多瑞吉貼劑使用方法是： 每72h用藥1次，劑量是嗎啡每日恒定劑量的1/2。

5 對慢性中、重度癌性疼痛患者使用阿片類藥物進行治療后其發(fā)生不良反應情況的分析

5.1 對慢性中、重度癌性疼痛患者使用阿片類藥物進行治療后其對藥物耐受性的分析

對藥物的耐受性是指人體對藥物反應性降低的一種狀態(tài)。患者在長期使用阿片類藥物進行治療后其鎮(zhèn)痛的效果明顯降低，故必須通過增加用藥次數(shù)或用藥劑量來達到更佳的鎮(zhèn)痛效果。臨床實踐證實，慢性中、重度癌性疼痛患者對阿片類藥物產(chǎn)生耐受性的原因可能與其病情的加重及其疼痛程度的上升有關。zen[7]認為，用藥不合理是患者對阿片類藥物產(chǎn)生耐受性的主要原因之一。例如，患者疼痛反復發(fā)作或用藥的間隔時間不固定，需增加阿片類藥物的使用劑量以提高其鎮(zhèn)痛的效果，這就會使其對藥物產(chǎn)生耐受性。近年來，大量的研究結果表明，癌性疼痛患者的機體對阿片類藥物耐受性的形成與其體內(nèi)興奮性氨基酸水平的升高有關。因此，臨床上應根據(jù)患者對阿片類藥物的耐受力為其制定鎮(zhèn)痛治療的方案。

5.2 對慢性中、重度癌性患者使用阿片類藥物進行治療后其出現(xiàn)藥物成癮性的分析

有學者認為，慢性中、重度癌性癌性疼痛患者若增加阿片類藥物的使用劑量，就會出現(xiàn)藥物成癮的情況。實際上，患者長期合理地使用阿片類藥物進行治療其機體對藥物產(chǎn)生的依賴性在藥理學中屬于正常現(xiàn)象，不同于其濫用阿片類藥物而產(chǎn)生的精神依賴成癮性。因此，根據(jù)患者的實際情況為其酌情選擇透皮貼劑、緩釋片、控釋片等劑型進行治療或為其定時服藥，均可避免其血藥的濃度過高，同時可使其血液中藥物的活性保持恒定，從而降低其藥物成癮的發(fā)生率[6]。

5.3 對慢性中、重度患者使用阿片類藥物進行治療后其發(fā)生中樞神經(jīng)毒性反應情況的分析

有研究證實，使用哌替啶對慢性中、重度癌性疼痛患者進行鎮(zhèn)痛治療，部分患者可出現(xiàn)驚厥、激動和肌痙攣的戒斷癥狀。有的患者還可發(fā)生哮喘及心律失常。與硫酸嗎啡相比，哌替啶鎮(zhèn)痛的效力較低，且其藥效持續(xù)的時間僅為2～4h?；颊呷糸L期服用該藥就會因體內(nèi)蓄積藥物而發(fā)生中樞神經(jīng)毒性反應。因此，臨床上應為慢性中、重度癌性疼痛患者慎重地使用哌替啶進行鎮(zhèn)痛治療。

6 結束語

阿片類藥物在治療慢性中、重度癌性疼痛方面具有非常重要的臨床價值，是此病患者接受鎮(zhèn)痛治療的優(yōu)選藥物。因此，臨床上為慢性中、重度癌性疼痛患者合理地使用阿片類藥物進行鎮(zhèn)痛治療，對緩解其疼痛的程度、延長其生存期、提高其生活質(zhì)量具有重要的意義。

[1]王楠婭,劉玉梅,趙恒軍,何華,李薇. 影響慢性中重度癌痛患者疼痛治療效果的相關因素分析[J]. 中國腫瘤臨床,2014,10:655-658.

[2]侯睿,林進. 阿片類藥物為主聯(lián)合治療慢性骨癌痛的臨床進展[J]. 中國臨床醫(yī)生雜志,2015,08:23-25.

[3]Joranson DE,Ryan KM,Glison AM,et al.Trends in medical use and abuse of opioid ahalgesics[J].JAMA,2000,283(13):1710.

[4]CarterNJ, Keating GM. OROS hydromorphone prolonged release:a review of its use in the management of chronic,moderate to severe pain.CNSDrugs, 2010, 24:337～ 361.

[5]李玲,鄭玲,胡敬國. 芬太尼透皮貼劑在癌性疼痛治療的研究進展[J]. 現(xiàn)代臨床醫(yī)學,2012,04:243-246.

[6]王劍,潘宏銘,王凱峰. 阿片類藥物滴定在癌癥疼痛治療中的研究進展[J]. 全科醫(yī)學臨床與教育,2013,01:52-55.

[7]ZenzM.Morphinemyths:sedation,tolerance,addiction[J].Post gradMedJ,1991,67(Suppl2):S100-S1