惡性嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤的治療

王芬 童安莉 曾正陪

·綜述·

惡性嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤的治療

王芬 童安莉 曾正陪

嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤是一種少見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其中10%～17%為惡性腫瘤。其死亡率很高，治療上存在很大難度。治療方法包括放射性核素治療、化學(xué)治療、靶向治療等。131I-MIBG治療是應(yīng)用最廣泛的治療方法，能延緩病情進(jìn)展，提高生存時(shí)間，但僅僅對于腎上腺髓質(zhì)顯像陽性的病灶有效；奧曲肽顯像在定位診斷中體現(xiàn)出很大優(yōu)勢，但核素標(biāo)記的生長抑素類似物治療因不良反應(yīng)和經(jīng)驗(yàn)較少卻應(yīng)用不多，目前相關(guān)文獻(xiàn)有限；化學(xué)治療也是一種有效的治療方法，但治療時(shí)間長，不良反應(yīng)中等；蘇尼替尼在靶向治療中顯示出應(yīng)用前景，但仍然需要更多證據(jù)支持。

惡性嗜鉻細(xì)胞瘤；惡性副神經(jīng)節(jié)瘤；治療

嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤(PPGL)大部分為良性腫瘤，手術(shù)完整切除即可治愈。惡性嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤(MPP)占10%～17%，是指在非嗜鉻組織中，如淋巴結(jié)、骨、肝、肺等出現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。目前尚無有效的早期鑒別PPGL良、惡性的方法。腫瘤轉(zhuǎn)移的時(shí)間與首次發(fā)病時(shí)間間隔差異很大，長者可在20年后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。 MPP的治療十分棘手，手術(shù)能減輕瘤負(fù)荷；但MPP常為多發(fā)性、浸潤性生長，無法完全手術(shù)切除。MPP的進(jìn)展速度個(gè)體差異較大，在權(quán)衡治療利弊后，對進(jìn)展緩慢的部分患者可采取密切隨訪。 MPP的非手術(shù)治療包括131I-MIBG治療、化學(xué)治療、靶向治療等。本文將對 MPP的非手術(shù)治療進(jìn)行綜述。

1 MPP的自然病程

1973年梅奧診所觀察了18例僅經(jīng)手術(shù)和姑息治療的 MPP患者的自然病程，結(jié)果顯示患者的5年生存率為44%[1]。同樣，2013年Hescot等[2]回顧性分析了57例 MPP患者的病情進(jìn)展情況。這些患者在隨訪1年內(nèi)如出現(xiàn)病情進(jìn)展即開始系統(tǒng)性治療；若無進(jìn)展，則觀察至1年后才開始治療。中位隨訪時(shí)間為5個(gè)月。研究顯示，1年無進(jìn)展生存率為 46%(95%CI：33%～59%)，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為13.7個(gè)月。診斷后1年、2年、5年的生存率分別是94%、85%、44%。由此可見， MPP患者總體自然生存時(shí)間較長，部分患者的腫瘤進(jìn)展緩慢，對這部分患者可密切隨診觀察。

2 放射性核素治療

2.1131I-MIBG治療 1983年，Sisson等[3]首次采用131I-MIBG治療 MPP，之后陸續(xù)有個(gè)案或小樣本報(bào)道。在這些單中心回顧性研究中，Rutherford 等[4]的研究納入的病例數(shù)較多，該研究觀察22例 MPP患者接受131I-MIBG治療(單次劑量200～270 mCi)的療效，結(jié)果顯示，患者的5年生存率為68%，從 MPP的診斷到死亡的中位生存時(shí)間為17年(7.6，26.4年)，從第1次接受131I-MIBG治療后的中位生存時(shí)間為11.1年(0，22.7年)。盡管這個(gè)研究樣本量不大，但是對于 MPP來說，該研究有力地肯定了131I-MIBG治療對 MPP的療效。2014年，van Hulsteijn等[5]薈萃分析了既往131I-MIBG治療的17項(xiàng)研究共243例患者(不包括Rutherford的研究)的臨床資料?；颊咂骄挲g為25～49歲，平均隨訪時(shí)間24～62個(gè)月，131I-MIBG累積中位劑量為186～1 065 mCi，中位治療次數(shù)為1～7次。131I-MIBG對減小腫瘤體積及減少腫瘤內(nèi)分泌功能的完全有效率、部分有效率、病情穩(wěn)定率、病情進(jìn)展率分別為3%，27%，52%，18%和11%，40%，21%，28%。有兩項(xiàng)研究隨訪時(shí)間較長，顯示患者的5年生存率分別為45%、64%；另外兩項(xiàng)研究報(bào)道了平均無進(jìn)展時(shí)間分別為23.1個(gè)月、28.5個(gè)月[6]。Loh等[7]的研究也顯示，131I-MIBG治療有效率為73%(85/116)，有效組平均生存期較無效組長9個(gè)月。以上研究表明131I-MIBG治療能使73%～82%患者的病情緩解或穩(wěn)定，延長腫瘤的無進(jìn)展時(shí)間，改善5年生存率。然而131I-MIBG治療的完全緩解率十分低，很難治愈 MPP。Loh等[7]分析了5例131I-MIBG治療完全緩解的 MPP病例，隨訪了16～58個(gè)月無復(fù)發(fā)跡象。在完全緩解的患者中，通常腫瘤負(fù)荷較小，只有軟組織存在轉(zhuǎn)移。

對于131I-MIBG治療采用的劑量，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。Loh等[7]發(fā)現(xiàn)1997年之前的研究常采用的劑量為單次100～200 mCi。之后的研究多采用單次劑量150～300 mCi。2009年Gonias等[8]采用了單次中位治療劑量為818 mCi(492～1 160 mCi)的方案治療49例 MPP患者，治療次數(shù)1～3次，累積治療劑量為492～3 191 mCi。腫瘤體積評估方面，5例(10%)患者完全緩解，10例(20%)部分緩解，16例(33%)輕度緩解，3例(6%)病情穩(wěn)定，15例(31%)病情進(jìn)展。而在用較小劑量[(145±5.0 )mCi]治療的 MPP患者中，未見1例完全緩解[9]。大劑量131I-MIBG的完全緩解率明顯高于小劑量組(10%vs. 0～3%)。當(dāng)轉(zhuǎn)移灶腫瘤體積較小，同時(shí)適合131I-MIBG治療時(shí)，提前保存外周血干細(xì)胞，采取大劑量131I-MIBG治療是值得考慮的一種治療方式。

在van Hulsteijn等[5]對243例患者的薈萃分析中，骨髓抑制是131I-MIBG治療最常見的不良反應(yīng)，87%的患者出現(xiàn)3～4級中性粒細(xì)胞減少，83%的患者出現(xiàn)血小板減少。在Rutherford等[4]研究的22例患者中，惡心、嘔吐為最常見的不良反應(yīng)；5～6次131I-MIBG治療后9%(2例)的患者出現(xiàn)卵巢功能衰竭；13.6%(3例)的患者在2～5次治療后出現(xiàn)甲狀腺功能減退。131I-MIBG治療的不良反應(yīng)隨治療劑量增加而增加。在較大累積劑量(756.7～1 324.3 mCi)的治療中還有患者出現(xiàn)血液系統(tǒng)腫瘤(骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病、慢性髓系白血病)和肺部疾病(閉塞性細(xì)支氣管炎、急性呼吸窘迫綜合征)[8, 10]。在輸注131I-MIBG治療藥物時(shí)患者可出現(xiàn)高血壓發(fā)作，多發(fā)生在開始注射0.5～2 h，服用硝苯地平可控制血壓。

總體來說，131I-MIBG治療對部分緩解或穩(wěn)定 MPP的病情有幫助，可增加患者的5年生存率，但完全緩解率低，腫瘤體積較小時(shí)完全緩解率增加，增加131I-MIBG的劑量可能提高完全緩解率。131I-MIBG治療的大部分不良反應(yīng)是可耐受和可逆性的，如消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。當(dāng)治療劑量大于800 mCi時(shí)，呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥及血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生率明顯上升。

2.2 核素標(biāo)記的生長抑素類似物治療 PPGL主要表達(dá)生長抑素受體2A和3[11-12]。對于腹腔外的PPGL病灶，生長抑素受體顯像陽性率高于腎上腺髓質(zhì)顯像。對于生長抑素受體顯像陽性的患者可考慮使用肽受體放射性核素治療(PRRT)。2006年van Essen等[13]觀察了12例接受177Lu-Octreotate治療的PPGL(其中9例為 MPP)患者；平均單次劑量273.8 mCi，累積劑量821.4～1 095.2 mCi，中位隨訪時(shí)間13個(gè)月(4～30個(gè)月)。根據(jù)基線情況將患者分為病情進(jìn)展組(4例)、病情穩(wěn)定組(5例)和不能評價(jià)組(3例)。177Lu-Octreotate治療后，病情進(jìn)展組有2例患者病情緩解，1例穩(wěn)定，1例進(jìn)展；病情穩(wěn)定組有2例患者病情進(jìn)展，2例病情穩(wěn)定，1例因缺乏數(shù)據(jù)無法評估；不能評價(jià)組病情均穩(wěn)定。總體而言，16.7%的患者出現(xiàn)病情緩解，50%的患者病情穩(wěn)定。提示PRRT治療對 MPP存在一定幫助。2008年Forrer等[14]觀察了28例接受2～4次放射性核素標(biāo)記的生長抑素類似物治療的患者，平均隨訪時(shí)間(19±14.6)個(gè)月，2例患者部分緩解，5例輕度緩解，13例病情穩(wěn)定。PRRT治療對于腎上腺髓質(zhì)顯像陰性而生長抑素受體顯像陽性的 MPP患者而言存在很大優(yōu)勢，但目前相關(guān)文獻(xiàn)不多，以上兩項(xiàng)研究均提示有部分療效。PRRT的不良反應(yīng)主要包括腎功能不良及骨髓抑制。

3 化學(xué)治療

常用化學(xué)治療包括CVD(環(huán)磷酰胺、長春新堿和達(dá)卡巴嗪)和EP(依托泊苷和順鉑)方案。CVD方案由Keiser等[15]在1985年首次提出，目前共有數(shù)十項(xiàng)關(guān)于CVD治療 MPP的研究。2014年，Niemeijer等[16]薈萃分析了4項(xiàng)CVD方案治療 MPP的研究，納入共50例患者，平均年齡30～40歲，平均化學(xué)治療療程1～22次。腫瘤消失率4%(95%CI：1%～15%)，部分緩解率37%(95%CI：25%～51%)，無明顯變化者占4%(95%CI：7%～27%)。Huang等[17]對18例采用CVD方案治療的 MPP患者進(jìn)行長達(dá)22年的隨訪，化學(xué)治療應(yīng)答組中位生存時(shí)間為3.8年，而無應(yīng)答組為1.8年；10例完全及部分緩解的患者中有9例是在治療2～4個(gè)療程后起效。以上研究表明，CVD方案治療MPP有一定療效，也有治愈的可能，病情緩解或穩(wěn)定的患者占45%，較131I-MIBG治療低。但化學(xué)治療起效較快，對于病情進(jìn)展迅速的 MPP患者，更推薦采取化學(xué)治療。

化學(xué)治療的不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變、胃腸道反應(yīng)、肝功能不良、低血壓。Tanabe等[18]根據(jù)不良反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)劃分了不良反應(yīng)分級，包括 2～3級的胃腸道反應(yīng)，2級的骨髓抑制和肝功能不良，也有嚴(yán)重骨髓抑制的報(bào)道[19]。在Huang等[17]研究的18例患者中，2例出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變(分別為3、25次化學(xué)治療療程后)，1例出現(xiàn)心源性休克；而另外2例接受了36～43次化學(xué)治療療程的患者并未出現(xiàn)顯著的不良反應(yīng)。說明周圍神經(jīng)病變可能與個(gè)體差異有關(guān)。

4 靶向治療

部分PPGL的分子機(jī)制較清楚，與致病基因突變有關(guān)，根據(jù)激活的信號通路將其分為兩類，第一類與缺氧機(jī)制有關(guān)，共同途徑為使缺氧誘導(dǎo)因子產(chǎn)生增加，促進(jìn)下游的靶基因表達(dá)，最終導(dǎo)致腫瘤形成，如VHL、SDH基因突變；第二類與RET、NF1、MAX和TMEM127等基因突變有關(guān)，導(dǎo)致絲裂原活化蛋白激酶或哺乳動物雷帕酶素靶蛋白通路的過度激活，促進(jìn)腫瘤形成。針對目前闡明的分子機(jī)制，部分靶向治療藥物近幾年被應(yīng)用到 MPP中，如依維莫司、蘇尼替尼等。

依維莫司在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的治療中發(fā)揮著一定作用。近幾年來，依維莫司也被試用于 MPP的治療。2009年Druce等[20]報(bào)道了4例對化學(xué)治療、化學(xué)治療聯(lián)合131I-MIBG治療不敏感的MPP患者采取依維莫司10 mg qd治療，其中有2例聯(lián)合達(dá)卡巴嗪/替莫唑胺治療，3～6個(gè)月后4例患者病情均進(jìn)展，3例患者在治療后近期死亡。常見不良反應(yīng)(包括口腔潰瘍、血小板減少和高血糖等)可耐受，但1例患者出現(xiàn)非細(xì)菌性肺炎。2012年Oh等[21]觀察了7例 MPP患者使用依維莫司(10 mg qd)的情況。中位疾病無進(jìn)展時(shí)間為3.8個(gè)月，4個(gè)月的疾病無進(jìn)展率為42.9%。上述研究提示依維莫司的臨床療效有限。

與依維莫司相比，蘇尼替尼顯示出更好的治療前景。2009年Joshua等[22]觀察了3例接受蘇尼替尼治療的 MPP患者，這3例患者分別采用CVD、EP、生長抑素類似物治療后疾病均出現(xiàn)進(jìn)展，隨后用蘇尼替尼(50 mg qd，服藥28 d，休息14 d為一療程)治療，1例患者在6個(gè)療程后接近完全緩解，2例患者在2～3個(gè)療程后出現(xiàn)病情緩解。

2012年Ayala-Ramirez等[23]回顧性研究了17例用蘇尼替尼治療的MPP患者，采用影像學(xué)評估，21.4%的患者部分緩解，35.7%病情穩(wěn)定；43%高血壓減輕，11.7%減停降壓藥物。中位無進(jìn)展生存期為4.1個(gè)月(95%CI：1.4個(gè)月～11.0個(gè)月)，中位生存時(shí)間為26.7個(gè)月。不良反應(yīng)方面，有3例患者分別因不能耐受的乏力、痛性骨轉(zhuǎn)移、較嚴(yán)重的手足綜合征停藥，其他常見如血壓升高、腹瀉、口腔潰瘍、乏力均在可耐受范圍之內(nèi)。

5 其他治療

其他對于MPP的治療包括放射治療、射頻消融術(shù)、冷凍消融術(shù)、酒精注射、栓塞，證據(jù)不多，病例數(shù)量也較少。栓塞治療主要適用于肝臟轉(zhuǎn)移灶，對減輕瘤負(fù)荷有一定幫助。但總體來說對生存時(shí)間改善不明顯。

綜上所述， MPP的治療十分棘手，缺乏很有效的治療方法；患者的病情及腫瘤進(jìn)展情況個(gè)體差異較大，因此治療選擇上要因人而異。對于進(jìn)展緩慢的患者也可密切觀察；手術(shù)可以減輕瘤負(fù)荷，但不影響患者的最終生存期；131I-MIBG治療、PRRT、化學(xué)治療對延緩疾病進(jìn)展均有幫助，但治愈率低；核素治療因僅僅對核素顯像陽性的病變部位有效，存在一定局限性。依維莫司治療效果有限，而蘇尼替尼雖顯示出良好的治療前景，但目前未獲得美國食品藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)治療 MPP的適應(yīng)證。由于 MPP很少見，病例數(shù)少，目前對其治療尚缺乏前瞻性研究，期待今后的研究能提供 MPP治療的更高級別的證據(jù)。

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Treatmentofmalignantpheochromocytomasandparagangliomas

WangFen,TongAnli,ZengZhengpei.

DepartmentofEndocrinology,KeyLaboratoryofEndocrinology,NationalHealthandFamilyPlanningCommission,PekingUnionMedicalCollegeHospital,PekingUnionMedicalCollege,ChineseAcademyofMedicalScience，Beijing100730，China

TongAnli，Email：tonganli@hotmail.com

Pheochromocytoma and paraganglioma(PPGL) are rare neuroendocrine tumors. Malignant PPGL, accounting for 10%-17% of all PPGL, has a high mortality rate. And its treatment is challenging. Several therapies are available nowadays including radionuclide therapy, chemotherapy, target therapy, etc.131MIBG radiotherapy is the most widely applied method which is effective in delaying disease progression and elevating survival time in positive MIBG scintigraphy. Somatostatin receptor scintigraphy is important in detecting metastasis lesions while radiolabeled octreotide derivatives are seldom employed because of side effects and less experience. Chemotherapy is also an effective method with a moderate side effect. But it needs to be employed monthly. Sunitinib seems to be promising, but evidence at present is limited.

Malignant pheochromocytoma；Malignant paraganglioma；Therapy

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.03.11

100730 北京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

童安莉，Email：tonganli@hotmail.com

2015-07-11)