糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

趙　航　馮景輝　吳秀萍

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科

?

糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

趙航馮景輝吳秀萍

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科

【摘要】糖尿病心肌病是一種特異性心肌病，在一定程度上增加了糖尿病患者心力衰竭的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病心肌病的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及多個(gè)方面，包括心肌代謝障礙、氧化應(yīng)激、鈣調(diào)節(jié)異常、線粒體解偶聯(lián)等。該文主要介紹糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展。

【關(guān)鍵詞】糖尿病心肌?。话l(fā)病機(jī)制；心肌代謝；活性氧

糖尿病心肌病是一種不能歸因于高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病和其他心血管疾病的特異性心肌病。組織形態(tài)表現(xiàn)為心肌細(xì)胞的肥大、心肌間質(zhì)膠原沉積和心肌纖維化，臨床上表現(xiàn)為舒張功能障礙早于收縮功能障礙，最后發(fā)展為充血性心力衰竭(心衰)。早期流行病學(xué)研究表明，校正年齡、肥胖、高血脂、冠狀動(dòng)脈疾病后，與對(duì)照組相比，男性和女性糖尿病患者分別增加了2倍和5倍的心衰風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示，1型和2型糖尿病嚙齒類動(dòng)物模型存在心肌舒張功能受損[1-2]，而這些動(dòng)物模型并沒有血管功能障礙或動(dòng)脈粥樣硬化。這表明心功能受損是心肌對(duì)糖尿病的特異性反應(yīng)。糖尿病心肌病發(fā)生和發(fā)展的相關(guān)因素涉及以下多個(gè)方面。

1心肌代謝障礙

心臟是全身需要能量最高的器官之一，它必須不斷產(chǎn)生三磷酸腺苷(ATP)保證心臟收縮功能和離子穩(wěn)態(tài)。葡萄糖和脂肪酸是心肌的兩大主要能源物質(zhì)。正常情況下，能量供給中脂肪酸氧化占60%～80%，只有少部分來自循環(huán)中的葡萄糖。在糖尿病心肌病中，葡萄糖氧化利用率進(jìn)一步降低，脂肪酸攝取量增多，氧化率提高。

1.1葡萄糖代謝異常

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT4)是介導(dǎo)葡萄糖從血漿向心肌細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白，在心肌細(xì)胞中廣泛表達(dá)。正常情況下，心肌GLUT4表達(dá)水平較高。基礎(chǔ)狀態(tài)下GLUT4絕大多數(shù)定位于心肌細(xì)胞中的儲(chǔ)存囊泡內(nèi)，在胰島素誘導(dǎo)下可迅速轉(zhuǎn)移至細(xì)胞膜，通過增加細(xì)胞膜上GLUT4的數(shù)量易化葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。研究表明，GLUT4在糖尿病大鼠模型心肌細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)減少，影響了心肌細(xì)胞的能量代謝過程，導(dǎo)致糖尿病心肌病。

1.2脂肪酸代謝異常

糖尿病心肌病中葡萄糖氧化利用率下降,同時(shí)脂肪酸氧化速率加快。脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(FATP)、脂肪酸結(jié)合蛋白(FABP)和CD36在介導(dǎo)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)到心肌細(xì)胞中發(fā)揮重要作用，其中CD36的作用占50%。敲除CD36基因后脂肪酸吸收受到抑制，可保護(hù)心臟免受年齡和飲食導(dǎo)致的心肌脂肪酸積累和心功能障礙[4-5]。CD36的小分子抑制劑可阻止脂肪酸結(jié)合CD36，減少脂肪酸的攝取。用CD36抑制劑如AP5055或AP5258干預(yù)糖尿病大鼠3周，空腹和餐后血糖水平降低了20%～25%。一旦進(jìn)入細(xì)胞，脂肪酸在長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A合成酶(ACSL)的作用下在胞漿中迅速轉(zhuǎn)化成脂酰輔酶A。隨后脂肪酸有3個(gè)主要去路：直接運(yùn)輸?shù)骄€粒體氧化、酯化成三酰甘油暫時(shí)儲(chǔ)存在細(xì)胞質(zhì)脂滴中、運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核供基因轉(zhuǎn)錄的活化。脂肪酸進(jìn)入線粒體氧化供能需要限速酶肉堿酯酰轉(zhuǎn)移酶(CPT)1的協(xié)助。核過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-α是一個(gè)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，能夠促進(jìn)CPT1、FATP1、CD36等脂肪酸利用相關(guān)基因表達(dá)。另外，除了促進(jìn)脂肪酸的吸收和氧化，PPAR-α也能夠通過增加丙酮酸脫氫酶激酶4(PDK4)的表達(dá),抑制葡萄糖氧化。

1.3過多脂質(zhì)積累

雖然糖尿病動(dòng)物模型心肌中脂肪酸氧化率(FAO)增高，但是心肌內(nèi)的脂質(zhì)累積過多，脂肪酸的攝取遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過機(jī)體利用能力。脂肪酸攝取和利用間的不平衡導(dǎo)致心肌細(xì)胞中脂肪酸以三酰甘油的形式或轉(zhuǎn)化成其他有害脂質(zhì)中間物累積。過度的心肌脂質(zhì)累積被稱為心肌脂肪變性，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化、左心室肥大、舒張充盈和收縮功能受損。這種脂毒性并不是由三酰甘油累積引起，而是由脂質(zhì)中介產(chǎn)物，如神經(jīng)酰胺、二酰甘油、長(zhǎng)鏈脂酰輔酶A、酰基肉堿等引起。糖尿病心肌病嚙齒類動(dòng)物心肌內(nèi)的神經(jīng)酰胺和二酰甘油水平增加，與心功能障礙有關(guān)。抑制絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶可降低心肌組織神經(jīng)酰胺水平和棕櫚酸鹽氧化率，恢復(fù)葡萄糖氧化率和心功能。

2氧化應(yīng)激

活性氧(ROS)產(chǎn)生過多和內(nèi)皮抗氧化屏障失衡導(dǎo)致了氧化應(yīng)激的產(chǎn)生。研究表明，1型糖尿病和2型糖尿病中ROS的產(chǎn)生均增加，增加的ROS加速了糖尿病心肌病的進(jìn)展。心臟中ROS的主要來源是線粒體呼吸鏈、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和解偶聯(lián)的內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)。單胺氧化酶A和B也能促進(jìn)ROS產(chǎn)生[10-11]。

研究表明,線粒體內(nèi)膜電位升高超過正常水平時(shí)，ROS產(chǎn)生過多,線粒體內(nèi)膜電位下降導(dǎo)致細(xì)胞器ROS的清除能力受損，促進(jìn)ROS積累[12]。在最佳的氧化還原環(huán)境下，ROS產(chǎn)生才是最少的，在高度還原或者高度氧化的環(huán)境下，ROS積累過多。在還原的細(xì)胞環(huán)境下，呼吸鏈緩慢的電子流動(dòng)有利于超氧化物的產(chǎn)生，而在氧化的細(xì)胞環(huán)境中，ROS清除能力受損，導(dǎo)致ROS累積[13]。NADPH氧化酶是心肌細(xì)胞主要的ROS來源，在糖尿病伴有心肌肥大和心肌纖維化的心肌組織中表達(dá)增加。糖尿病動(dòng)物模型中氧化還原和一氧化氮產(chǎn)生之間發(fā)生解偶聯(lián)，會(huì)導(dǎo)致超氧化物產(chǎn)生和氧化應(yīng)激[14]。

ROS能夠?qū)е绿悄虿⌒募【€粒體結(jié)構(gòu)損傷，同時(shí)通過誘導(dǎo)粒體內(nèi)膜通透性孔道的開放進(jìn)一步損害線粒體功能。正常情況下，線粒體通過電子轉(zhuǎn)移產(chǎn)生跨膜的電化學(xué)梯度，在ATP合酶的作用下產(chǎn)生ATP。為了保持膜電位和產(chǎn)生ATP的能力，線粒體內(nèi)膜幾乎是不通透離子的。膜通透性孔道對(duì)ROS十分敏感，糖尿病時(shí)體內(nèi)ROS產(chǎn)生過多，膜通透性孔道開放，導(dǎo)致膜電位去極化，引起ATP合酶逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，使線粒體從ATP“生產(chǎn)者”轉(zhuǎn)變?yōu)锳TP“消費(fèi)者”[15]，迅速耗盡了細(xì)胞能量，導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡。ROS也能夠使線粒體內(nèi)膜通透性孔道對(duì)鈣離子(Ca2+)敏感，導(dǎo)致鈣超載，進(jìn)一步加劇膜通透性。糖尿病患者和動(dòng)物模型心肌線粒體的膜通透性孔道更加敏感[16]。抑制線粒體內(nèi)膜通透性孔道的開放對(duì)心臟有保護(hù)作用[17]。

3鈣調(diào)節(jié)異常

心肌細(xì)胞收縮高度依賴細(xì)胞內(nèi)的Ca2+和ATP。Ca2+從細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到肌質(zhì)網(wǎng)主要由ATP依賴的肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶2a(SERCA2a)介導(dǎo)。在1型和2型糖尿病中，心功能障礙與肌質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的鈣調(diào)節(jié)異常有關(guān)。SERCA2a表達(dá)降低、其與鈣的親和力下降、其抑制蛋白受磷蛋白增多，均可造成SERCA2a泵活性降低[17]。敲除心肌細(xì)胞SERCA2a基因的小鼠出現(xiàn)左心室功能障礙[18]，在鏈脲佐菌素(STZ)導(dǎo)致的糖尿病模型中過表達(dá)SERCA2a可改善心臟收縮和舒張功能。

研究發(fā)現(xiàn)，1型和2型糖尿病患者存在交感神經(jīng)系統(tǒng)活性受損，與糖尿病心肌病的進(jìn)展有關(guān)[19]。2型糖尿病小鼠中交感神經(jīng)的超活化和高血糖可能導(dǎo)致ROS水平增高和線粒體呼吸受損，進(jìn)一步導(dǎo)致鈣調(diào)節(jié)異常和興奮收縮偶聯(lián)障礙，造成心臟收縮功能障礙[20]。

線粒體具有鈣調(diào)節(jié)作用，產(chǎn)生ATP的同時(shí)儲(chǔ)存鈣。Ca2+由鈣單向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白復(fù)合體介導(dǎo)，通過鈉鈣交換進(jìn)入線粒體基質(zhì)，使線粒體成為Ca2+的緩沖器,阻止細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)Ca2+的超負(fù)荷[21]。糖尿病動(dòng)物模型的心肌細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中的鈉離子水平升高，提示可能存在線粒體Ca2+的吸收障礙。

4線粒體解偶聯(lián)

解偶聯(lián)是指氧化反應(yīng)正常進(jìn)行，但不能進(jìn)行磷酸化而不能產(chǎn)生ATP。糖尿病時(shí)心肌耗氧量增加，心肌能量產(chǎn)生效率降低，與線粒體解偶聯(lián)和解偶聯(lián)蛋白(UCP)有關(guān)。在糖尿病嚙齒類動(dòng)物模型的心臟中存在線粒體解偶聯(lián)[22]。糖尿病時(shí)體內(nèi)ROS升高可能活化線粒體UCP，導(dǎo)致質(zhì)子梯度不恰當(dāng)?shù)膿p耗，降低ATP產(chǎn)生，損害心功能。抑制UCP后，線粒體質(zhì)子梯度恢復(fù)到正常水平。線粒體解偶聯(lián)可能是2型糖尿病特有的特征，因?yàn)樵?型糖尿病動(dòng)物模型中并沒有發(fā)現(xiàn)心臟工作效率降低或者線粒體解偶聯(lián)[23]。

定位于線粒體內(nèi)膜的載脂蛋白O(ApoO)可引起線粒體解偶聯(lián)，增加耗氧量和ROS產(chǎn)生[24]。在糖尿病患者和高脂喂養(yǎng)9周的嚙齒類動(dòng)物模型的心臟中ApoO高表達(dá),導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)障礙和心肌收縮功能受損。

5結(jié)語(yǔ)

糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及心肌代謝、線粒體功能、氧化應(yīng)激等。線粒體功能障礙在糖尿病心肌病的發(fā)病過程中發(fā)揮多種作用，包括ROS產(chǎn)生、鈣調(diào)節(jié)異常、解偶聯(lián)，找到三者作用的交叉點(diǎn)，對(duì)恢復(fù)線粒體功能有一定作用。

參考文獻(xiàn)

[1]Huynh K, Kiriazis H, Du XJ, et al. Coenzyme Q10 attenuates diastolic dysfunction, cardiomyocyte hypertrophy and cardiac fibrosis in the db/db mouse model of type 2 diabetes. Diabetologia, 2012, 55(5): 1544-1553.

[2]Ritchie RH, Love JE, Huynh K, et al. Enhanced phosphoinositide 3-kinase (p110α) activity prevents diabetes-induced cardiomyopathy and superoxide generation in a mouse model of diabetes. Diabetologia, 2012, 55(12): 3369-3381.

[3]Glatz JF, Luiken JJ, Bonen A. Membrane fatty acid transporters as regulators of lipid metabolism: implications for metabolic disease. Physiol Rev, 2010, 90(1): 367-417.

[4]Koonen DP, Febbraio M, Bonnet S, et al. CD36 expression contributes to age-induced cardiomyopathy in mice. Circulation, 2007, 116(19): 2139-2147.

[5]Sung MM, Koonen DP, Soltys CL, et al. Increased CD36 expression in middle-aged mice contributes to obesity-related cardiac hypertrophy in the absence of cardiac dysfunction. J Mol Med, 2011, 89(5): 459-469.

[6]Geloen A, Helin L, Geeraert B, et al. CD36 inhibitors reduce postprandial hypertriglyceridemia and protect against diabetic dyslipidemia and atherosclerosis. PLoS One, 2012, 7(5): e37633-e37633.

[7]Brindley DN, Kok BP, Kienesberger PC, et al. Shedding light on the enigma of myocardial lipotoxicity: the involvement of known and putative regulators of fatty acid storage and mobilization. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2010, 298(5): E897-E908.

[8]Ussher JR, Folmes CD, Keung W, et al. Inhibition of serine palmitoyl transferase I reduces cardiac ceramide levels and increases glycolysis rates following diet-induced insulin resistance. PLoS One, 2012, 7(5): e37703- e37703.

[9]王庸晉, 劉 暢, 曹文君,等. 糖毒性對(duì)心肌細(xì)胞損傷的研究初探.國(guó)際心血管雜志, 2015, 42(3): 183-185.

[10]Kaludercic N, Carpi A, Nagayama T, et al. Monoamine oxidase B prompts mitochondrial and cardiac dysfunction in pressure overloaded hearts. Antioxid Redox Signal, 2014, 20(2): 267-280.

[11]Kaludercic N, Takimoto E, Nagayama T, et al. Monoamine oxidase A-mediated enhanced catabolism of norepinephrine contributes to adverse remodeling and pump failure in hearts with pressure overload. Circ Res, 2010, 106(1): 193-202.

[12]Aon MA, Cortassa S, O’Rourke B. Redox-optimized ROS balance: a unifying hypothesis. Biochim Biophys Acta, 2010, 1797(6-7): 865-877.

[13]Cortassa S, O’Rourke B, Aon MA. Redox-optimized ROS balance and the relationship between mitochondrial respiration and ROS. Biochim Biophys Acta, 2014, 1837(2): 287-295.

[14]Faria AM, Papadimitriou A, Silva KC, et al. Uncoupling endothelial nitric oxide synthase is ameliorated by green tea in experimental diabetes by re-establishing tetrahydrobiopterin levels. Diabetes, 2012, 61(7): 1838-1847.

[15]Sivitz WI, Yorek MA. Mitochondrial dysfunction in diabetes: from molecular mechanisms to functional significance and therapeutic opportunities. Antioxid Redox Signal, 2010, 12(4): 537-577.

[16]Williamson CL, Dabkowski ER, Baseler WA, et al. Enhanced apoptotic propensity in diabetic cardiac mitochondria: influence of subcellular spatial location. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2010, 298(2): H633-H642.

[17]Piot C, Croisille P, Staat P, et al. Effect of cyclosporine on reperfusion injury in acute myocardial infarction. N Engl J Med, 2008, 359(5): 473-481.

[18]Dong F, Zhang X, Yang X, et al. Impaired cardiac contractile function in ventricular myocytes from leptin-deficient ob/ob obese mice. J Endocrinol, 2006, 188(1): 25-36.

[19]Dimitropoulos G, Tahrani AA, Stevens MJ. Cardiac autonomic neuropathy in patients with diabetes mellitus. World J Diabetes, 2014, 5(1): 17-39.

[20]Tocchetti CG, Caceres V, Stanley BA, et al. GSH or palmitate preserves mitochondrial energetic/redox balance, preventing mechanical dysfunction in metabolically challenged myocytes/hearts from type 2 diabetic mice. Diabetes, 2012, 61(12): 3094-3105.

[21]Duncan JG. Mitochondrial dysfunction in diabetic cardiomyopathy. Biochim Biophys Acta, 2011, 1813(7): 1351-1359.

[22]Boudina S, Sena S, Theobald H, et al. Mitochondrial energetics in the heart in obesity-related diabetes direct evidence for increased uncoupled respiration and activation of uncoupling proteins. Diabetes, 2007, 56(10): 2457-2466.

[23]Bugger H, Boudina S, Hu XX, et al. Type 1 diabetic akita mouse hearts are insulin sensitive but manifest structurally abnormal mitochondria that remain coupled despite increased uncoupling protein 3. Diabetes, 2008, 57(11): 2924-2932.

[24]Turkieh A, Caubère C, Barutaut M, et al. Apolipoprotein O is mitochondrial and promotes lipotoxicity in heart. J Clin Invest, 2014, 124(5): 2277-2286.

(收稿：2015-09-29修回：2015-12-08)

(本文編輯：梁英超)

doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.01.005

基金項(xiàng)目：哈爾濱市科技創(chuàng)新人才研究專項(xiàng)資金項(xiàng)目(2012RFXXS050)

通信作者：吳秀萍，Email：Jenny0135@qq.com