誘發(fā)和加重銀屑病的藥物研究進(jìn)展

刁玉華 李冰 王剛

·綜述·

誘發(fā)和加重銀屑病的藥物研究進(jìn)展

刁玉華 李冰 王剛

藥物攝入可能是誘發(fā)或加重銀屑病的重要原因，某些藥物可能會直接導(dǎo)致易感個(gè)體發(fā)生銀屑病，也可能引起原有銀屑病病情復(fù)發(fā)或加重。藥物和銀屑病的相關(guān)性可分為：明確可誘發(fā)和加重銀屑病的藥物（如鋰制劑等）；可能與銀屑病發(fā)生和加重的相關(guān)藥物（如干擾素等）。關(guān)于藥物誘發(fā)和加重銀屑病的臨床和組織學(xué)數(shù)據(jù)分析有助于銀屑病發(fā)病機(jī)制的研究，這些可能與銀屑病誘發(fā)或加重的相關(guān)藥物尚需進(jìn)一步的研究，對易感個(gè)體的預(yù)防有重要的意義。

銀屑??；藥用制劑；鋰化合物；抗瘧藥；生物制劑；誘發(fā)；加重

銀屑病是一種病因不明的慢性炎癥性皮膚病，一些藥物可使原有的銀屑病病情加重，或誘發(fā)健康人發(fā)生銀屑病樣皮損。對藥物加重和誘發(fā)銀屑病的臨床和組織學(xué)的分析，可有助于研究銀屑病的病因和發(fā)病機(jī)制，對易感個(gè)體的預(yù)防有重要意義。

1 明確可誘發(fā)和加重銀屑病的藥物

1.1 鋰制劑：早在20世紀(jì)60年代鋰制劑就開始作為精神疾病和抑郁患者的治療用藥，其與用藥量相關(guān)的毒性作用可發(fā)生在甲狀腺、腎臟和消化道等。鋰制劑對皮膚的不良反應(yīng)包括痤瘡、斑丘疹、脫發(fā)等，更為嚴(yán)重的是有誘發(fā)銀屑病的可能。有報(bào)道，銀屑病的誘發(fā)或加重與鋰制劑的使用、增加劑量和停用有著明確的時(shí)間關(guān)聯(lián)［1］?；颊邚拈_始用藥到發(fā)疹或銀屑病加重的潛伏期相對較長，平均為20周。目前，鋰制劑誘發(fā)或加重銀屑病的機(jī)制是肌醇抑制學(xué)說：鋰制劑可能通過肌醇-1-磷酸酶的抑制作用影響細(xì)胞內(nèi)鈣釋放和蛋白激酶-C-肌醇二磷酸通路，從而改變細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞間游離鈣濃度，影響銀屑病皮損表皮增殖的速度，誘發(fā)或加重銀屑?。?］。Wachter等［3］研究證實(shí)，鋰制劑能加速銀屑病患者T細(xì)胞的酪氨酸磷酸化作用，引起角質(zhì)形成細(xì)胞和T細(xì)胞的生化改變，從而誘發(fā)或加重銀屑病。

作者單位：710032西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院

1.2 合成抗瘧藥：常用的包括氨酚喹、氯喹。有報(bào)道，服用氯喹后尋常性銀屑病患者可發(fā)展成紅皮病性銀屑病和膿皰性銀屑病。通過4～12周的觀察，發(fā)現(xiàn)其中由氯喹引發(fā)的病情加重現(xiàn)象更為常見。觀察還發(fā)現(xiàn)，大約30%的患者在停用抗瘧藥后癥狀完全消失，與之對比的是超過60%服用鋰制劑的患者和接近50%服用β受體阻滯劑的患者出現(xiàn)此種情況［4］。這些數(shù)據(jù)說明，抗瘧藥、鋰制劑、β受體阻滯劑均有一定程度加重銀屑病的作用。另有報(bào)道，32例銀屑病患者每日服用氯喹后，其中6例發(fā)生了銀屑病加重，但沒有剝脫性皮炎的病例［5］。

目前認(rèn)為，抗瘧藥加重銀屑病的作用機(jī)制為：其化學(xué)結(jié)構(gòu)與轉(zhuǎn)糖苷酶抑制劑丹希丁二胺十分類似，而轉(zhuǎn)糖苷酶參與了銀屑病的病理性表皮分化過程，因此抗瘧藥會抑制皮膚的轉(zhuǎn)糖苷酶，從而影響細(xì)胞分化而加重銀屑病［6］。

1.3 β受體阻滯劑：是最常見的誘發(fā)銀屑病藥物，服用β受體阻滯劑后發(fā)生銀屑病加重現(xiàn)象或者誘發(fā)銀屑病的反應(yīng)時(shí)間平均幾天至48周。其中，新發(fā)膿皰性銀屑病和原有銀屑病惡化的患者服用β受體阻滯劑后發(fā)生病情加重現(xiàn)象的反應(yīng)時(shí)間相對較短，其反應(yīng)時(shí)間不等的機(jī)制尚不明確。鹽酸安他唑啉和普萘洛爾是最早使用的β受體阻滯劑，其中作為心臟選擇性的普萘洛爾，被證實(shí)能在豚鼠中誘發(fā)與銀屑病患者類似的組織學(xué)改變［7］。有報(bào)道，能誘發(fā)發(fā)生銀屑病樣皮損的非心臟選擇性β受體阻滯劑包括納多洛爾、氧烯洛爾等［8］。早在20世紀(jì)80年代就有多位學(xué)者報(bào)道，在β受體阻滯劑美托洛爾、阿替洛爾的治療中，出現(xiàn)銀屑病病情加重的病例。Puig等［9］發(fā)現(xiàn)，眼科為治療慢性原發(fā)性開角型青光眼而局部應(yīng)用噻嗎洛爾可誘發(fā)銀屑病，并且還能促使尋常性銀屑病轉(zhuǎn)變?yōu)榧t皮病性銀屑病。其作用機(jī)制可能是由于β受體阻滯劑通過結(jié)膜，鼻黏膜或眼色素層循環(huán)旁路進(jìn)入體循環(huán)所導(dǎo)致。

β受體阻滯劑加重或誘發(fā)銀屑病的機(jī)制可能為：作用于角質(zhì)形成細(xì)胞后，引起cAMP和細(xì)胞內(nèi)鈣減少，從而促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖并抑制其分化。β受體阻滯劑還可增加角質(zhì)形成細(xì)胞間的游離鈣濃度（與銀屑病皮損的表皮增殖速度相關(guān)），從而誘發(fā)或加重銀屑病。

2 可能誘發(fā)或加重銀屑病的藥物

2.1 非甾體類抗炎藥：目前關(guān)于非甾體類抗炎藥是否能誘發(fā)或加重銀屑病是有爭議的。在一項(xiàng)研究中，試驗(yàn)組462例銀屑病患者中，僅有6例患者在口服非甾體類抗炎藥（分別為吲哚美吩和布洛芬）后出現(xiàn)了銀屑病病情加重，并且持續(xù)時(shí)間很短（＜2周）［10］。非甾體類抗炎藥誘發(fā)或加重銀屑病的可能作用機(jī)制為：通過環(huán)氧合酶旁路抑制花生四烯酸的代謝，導(dǎo)致炎癥介質(zhì)白三烯聚集，從而誘發(fā)銀屑病。

2.2 干擾素（IFN）：有報(bào)道，應(yīng)用干擾素后銀屑病的誘發(fā)和加重現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生。實(shí)驗(yàn)證實(shí)在一些特殊病例中即使停用干擾素，銀屑病癥狀仍持續(xù)存在［11］，銀屑病癥狀的嚴(yán)重程度與干擾素的用藥劑量呈正相關(guān)。干擾素誘發(fā)和加重銀屑病的作用機(jī)制尚不明確。

2.3 抗生素：尤其是鹽酸多西環(huán)素，可能與銀屑病誘發(fā)或加重相關(guān)。但有關(guān)青霉素的報(bào)道顯示，其與銀屑病的誘發(fā)加重并無明顯的關(guān)聯(lián)性。另有報(bào)道，1例37歲的咽炎患者連續(xù)每天2次服用500 mg的克拉霉素，在第3天的組織病理檢查中發(fā)現(xiàn)了典型的尋常性銀屑病皮損改變，但該患者出現(xiàn)銀屑病皮損的誘因尚不能排除為咽部感染所致［12］。目前認(rèn)為，抗生素誘發(fā)或加重銀屑病可能是由于表皮cAMP增加所致。

2.4 腫瘤壞死因子拮抗劑：腫瘤壞死因子拮抗劑是新型銀屑病靶向治療藥物，但有文獻(xiàn)報(bào)道，在一些特殊病例中，英夫利西單抗可以使銀屑病病情加重［13］。另有報(bào)道［14］，腫瘤壞死因子α拮抗劑誘發(fā)了74例新發(fā)銀屑病患者，并使25例原有銀屑病患者病情加重，此報(bào)道中發(fā)現(xiàn)3種腫瘤壞死因子α拮抗劑均可誘發(fā)或者加重銀屑?。浩渲?3例患者由英夫利西單抗誘發(fā)或加重，37例由依那西普引起，26例由阿達(dá)木單抗引起。在47例患者停用腫瘤壞死因子α拮抗劑后，21例銀屑病癥狀完全減輕，20例部分減輕，3例患者的病情趨于穩(wěn)定。

3 與銀屑病誘發(fā)和加重有關(guān)的藥物

3.1 精神類疾病治療藥物：除鋰制劑外，有病例對照研究發(fā)現(xiàn)，苯二氮 類藥物與銀屑病加重相關(guān)，其他與銀屑病發(fā)病有關(guān)的精神藥物還包括氟西?。?5］、卡馬西平和奧氮平等。

3.2 抗真菌藥：作為丙烯胺家族的一員，特比萘芬經(jīng)常用于治療皮膚真菌病。但文獻(xiàn)報(bào)道，有個(gè)別患者在系統(tǒng)使用特比萘芬后出現(xiàn)泛發(fā)性膿皰性銀屑病樣皮損改變［16］。

3.3 文獻(xiàn)報(bào)道的藥物：咪喹莫特、甲氰咪胍、碘化鉀、鈣拮抗劑、吉非羅奇、血小板抑制劑氯吡格雷、生物制劑優(yōu)特克單抗均可能加重銀屑病的病情［17-18］。

4 銀屑病誘發(fā)和加重與藥物關(guān)系的探討

越來越多的文獻(xiàn)證實(shí)一些藥物與銀屑病的誘發(fā)或加重之間的關(guān)聯(lián)僅是一種巧合。一項(xiàng)來自瑞士的大樣本病例對照研究發(fā)現(xiàn)［19］，關(guān)于β受體阻滯劑的應(yīng)用與銀屑病誘發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加之間并無明確關(guān)聯(lián)。該研究沒有找到關(guān)于其他降壓藥能誘發(fā)或加重銀屑病的有力證據(jù)。另一項(xiàng)研究顯示，一些經(jīng)常被認(rèn)為能誘發(fā)皮炎的藥物與銀屑病誘發(fā)或加重之間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在該研究中，熱那亞大學(xué)皮膚病中心將85例新確診的銀屑病患者（男52例，女33例；平均年齡53歲）和85例配對對照者收入門診，以評價(jià)藥物攝取對銀屑病患者病情加重是否有明顯的影響，結(jié)果顯示，兩組被觀察者服用抗高血壓藥物后，病情變化并無明顯差異［20］。另外臨床上有越來越多關(guān)于這些藥物是否真正誘發(fā)或加重銀屑病的爭論。事實(shí)上，一些患者出現(xiàn)的皮膚改變并不是典型的銀屑病皮損，而是類銀屑病樣皮損。在這些藥物引起的類銀屑病樣皮損的患者中，膝部和肘部并無明顯的皮膚改變，與典型銀屑病患者的皮損好發(fā)部位有很大區(qū)別。另一個(gè)問題是，之前認(rèn)為是由于各種刺激因素和藥物不良反應(yīng)所引起的銀屑病患者出現(xiàn)的新發(fā)皮損，近來認(rèn)為，可能是由于銀屑病患者自身的同形反應(yīng)。越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道，銀屑病的誘發(fā)或加重可能是由于其他原因而非藥物本身所引起。例如，之前研究發(fā)現(xiàn)，抗生素可誘發(fā)或加重銀屑病，但現(xiàn)已證實(shí)，誘發(fā)或加重銀屑病的是，注射操作本身，而非使用抗生素藥物引起。值得注意的是，感染尤其是鏈球菌引起的感染是誘發(fā)或加重銀屑病病情明確誘因之一，銀屑病的誘發(fā)或加重可能是感染本身，而非抗生素的使用引起。

5 結(jié)語

目前，尚無強(qiáng)有力的證據(jù)支持或者駁斥一些藥物的攝入與銀屑病誘發(fā)與加重之間的關(guān)系。研究已證實(shí)，與銀屑病誘發(fā)和加重有關(guān)的藥物有鋰制劑（誘發(fā)與加重都相關(guān)），β受體阻滯劑（誘發(fā)與加重都相關(guān)），抗瘧藥（與加重相關(guān)）。據(jù)報(bào)道這些藥物在應(yīng)用后分別有不同的潛伏時(shí)間（幾周到幾個(gè)月不等），其發(fā)病機(jī)制各不相同（免疫機(jī)制和非免疫機(jī)制），這其中許多有爭議的問題尚待解決，需要更加關(guān)注那些需要聯(lián)合用藥和對常規(guī)用藥療效不理想的銀屑病患者。研究藥物與銀屑病的關(guān)系有助于臨床醫(yī)生對于可疑藥物相關(guān)的銀屑病患者的治療。鑒于銀屑病的誘因眾多并且其活動性通常很難預(yù)測，臨床上關(guān)于藥物誘發(fā)與加重銀屑病研究很難開展。關(guān)于藥物誘發(fā)和加重的銀屑病的臨床和組織學(xué)的數(shù)據(jù)分析（包括從用藥到出現(xiàn)皮疹的的潛伏時(shí)間和藥物的新陳代謝的分析）均有助于銀屑病發(fā)病機(jī)制的研究。

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Drugs inducing or exacerbating psoriasis

Diao Yuhua,Li Bing,Wang Gang.Department of Dermatology,Xijing Hospital,Fourth Military Medical University,Xi′an 710032,China

Drug ingestion may play an important role in the induction and exacerbation of psoriasis.Drugs may directly induce the occurrence of psoriasis in susceptible individuals,or cause the recurrence or exacerbation of preexisting psoriasis.In view of their relationship with psoriasis,drugs can be classified as follows:drugs that are definitely able to induce or exacerbate psoriasis （e.g.,lithium）,and drugs that are possible to induce or exacerbate psoriasis （e.g.,interferon）.Clinical and histological studies on drug-induced or-exacerbated psoriasis are helpful to investigate into the pathogenesis of psoriasis.Further studies are still needed for drugs that are possible to induce or exacerbate psoriasis,which may be of great importance for the prevention of psoriasis in susceptible individuals.

Psoriasis;Pharmaceutical preparations;Lithium compounds;Antimalarials;Biological agents;Provoke;Exacerbate

Wang Gang,Email:xjwgang@fmmu.edu.cn

2015-10-19）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.04.006

王剛，Email:xjwgang@fmmu.edu.cn