1例多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內(nèi)感染的治療體會

徐亦農(nóng)　張聞聞　孫吉林　季 猛　張 靖　趙 彤　陳克非　王玉海（.江蘇省泰州市第四人民醫(yī)院，江蘇 泰州 5300；.解放軍第0醫(yī)院神經(jīng)外科，全軍顱腦創(chuàng)傷救治中心，江蘇 無錫 4033）

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1例多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內(nèi)感染的治療體會

徐亦農(nóng)1張聞聞1孫吉林1季 猛1張 靖1趙 彤1陳克非2王玉海2
（1.江蘇省泰州市第四人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300；2.解放軍第101醫(yī)院神經(jīng)外科，全軍顱腦創(chuàng)傷救治中心，江蘇 無錫 214033）

成功救治1例顱腦外傷后多重耐藥鮑曼不動桿菌致顱內(nèi)感染患者，報告如下。

1　病歷簡介

患者男，54歲，因車禍致顱腦損傷于2014年5月1日住我院神經(jīng)外科。入院時格拉斯哥昏迷評分（GCS評分）15分，顱腦CT顯示雙側(cè)額葉腦挫傷。入院第2天，患者GCS評分下降至13分，當日行右側(cè)腦室外引流術（帶顱內(nèi)壓監(jiān)測）。術后第10天拔除腦室引流管，患者恢復好，無發(fā)熱。術后第13天患者將切口抓破，伴切口腦脊液漏，3 d后出現(xiàn)高熱,體溫38.5~39 ℃，頸項強直，腦膜刺激征（+）。血常規(guī)：白細胞計數(shù)(WBC)22.8×109/L。腰穿腦脊液為乳白色渾濁液體。腦脊液檢查：WBC 5 427×106/L，多形核白細胞0.77，葡萄糖 0.7 mmol/L，蛋白2 930 mg/L。連續(xù)3次腦脊液細菌培養(yǎng)均提示多重耐藥鮑曼不動桿菌感染，藥敏試驗顯示對頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他啶、左氧氟沙星、慶大霉素、亞胺培南、美羅培南、替卡西林/克拉維酸鉀、阿米卡星等均耐藥，對頭孢哌酮/舒巴坦鈉、米諾環(huán)素敏感。給予頭孢哌酮/舒巴坦鈉（2:1）3 g/6 h靜脈滴注，并行腰穿腦脊液置換，連續(xù)治療5 d后患者癥狀無改善并繼續(xù)加重，GCS評分降至10分，腦脊液白細胞進行性升高，最高達30 117×106/L; 復查顱腦CT示梗阻性腦積水。于2014年5月23日行左側(cè)腦室外引流術，術中腦脊液為黃色渾濁樣液體；腦脊液常規(guī)：WBC 2 348×106/L，多形核白細胞0.8，葡萄糖 0.7 mmol/L，蛋白>3 000 mg/L，腦脊液培養(yǎng)仍為多重耐藥鮑曼不動桿菌，藥敏試驗顯示與腰穿腦脊液一致。診斷：腦室炎。繼續(xù)予以頭孢哌酮/舒巴坦鈉靜脈滴注，同時鞘內(nèi)及腦室內(nèi)注射頭孢哌酮/舒巴坦鈉，鞘內(nèi)注射劑量為1.5 mg?kg-1?12 h-1,腦室內(nèi)注射劑量為0.75 mg?kg-1?12 h-1，每次腦室內(nèi)注射后夾閉2 h再開放引流。連續(xù)治療10 d后，患者腦脊液逐漸變至無色清亮，實驗室檢查示：WBC （20～50）×106/L，多形核白細胞0.5～0.6，葡萄糖2.0～2.5 mmol/L，蛋白800～1 000 mg/L，腦脊液培養(yǎng)陰性。拔除腦室外引流管后，繼續(xù)靜脈及腰穿治療2周，患者臨床癥狀改善，無發(fā)熱，腦脊液及血常規(guī)均恢復正常，腦脊液連續(xù)3次培養(yǎng)均為陰性。3周后行右側(cè)腦室-腹腔分流術，術后靜脈繼續(xù)給予頭孢哌酮/舒巴坦鈉1周，痊愈出院。術后隨訪至今，患者生活自理。

2　討 論

鮑曼不動桿菌是條件致病菌，近年來其耐藥性不斷增強，已由多重耐藥發(fā)展至對臨床常用抗生素的普遍耐藥[1-2]。2011年中國CHINET細菌耐藥性監(jiān)測的數(shù)據(jù)顯示，鮑曼不動桿菌對亞胺培南及美羅培南的耐藥率均>60%，對頭孢哌酮/舒巴坦和米諾環(huán)素的耐藥率分別為39.1%和27.3%[3]，因此臨床治療可能面臨無藥可用的窘境。

神經(jīng)外科患者的顱內(nèi)感染幾乎都與侵襲性操作有關，一般發(fā)生在顱腦術后3個月[4]。鮑曼不動桿菌導致的醫(yī)源性細菌性腦膜炎的發(fā)生率為3.6%～11.2%，致死率可達33%[5-6]。診斷鮑曼不動桿菌所致術后顱內(nèi)感染應符合以下條件[7]：①腦脊液細菌培養(yǎng)出鮑曼不動桿菌。 ② 腦脊液實驗室檢查提示白細胞明顯升高、葡萄糖降低、蛋白質(zhì)升高。③體溫≥38 ℃, 患者出現(xiàn)頭痛、嘔吐、意識障礙、腦膜刺激征等。④患者3個月內(nèi)有腦部手術史。術后發(fā)生感染的中位時間為12 d（1～40 d）[8]，危險因素包括腦脊液漏、切口感染、手術時間及腦室外引流時間過長、竇腔開放、原發(fā)疾病的嚴重程度以及反復手術[9-10]，術前使用廣譜抗生素及術后入住神經(jīng)外科重癥監(jiān)護病房也是重要的因素[11]。本例患者鮑曼不動桿菌感染發(fā)生在腦室外引流術后。

對于耐藥性鮑曼不動桿菌，氨芐西林/舒巴坦或多黏菌素成為目前僅有的可供選擇的抗生素[12]。 多黏菌素類抗生素因其神經(jīng)毒性及腎毒性大，逐漸被淘汰，目前大多采用鞘內(nèi)及腦室內(nèi)局部給藥，但國內(nèi)有報道應用多黏菌素治療鮑曼不動桿菌所致腦膜炎效果不顯著[13]。

舒巴坦為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，不僅能直接殺菌，還可以抑制多種β內(nèi)酰胺酶[14]；與β-內(nèi)酰胺酶類抗生素結(jié)合后在體外能增強對不動桿菌的抑制作用，目前是鮑曼不動桿菌出現(xiàn)多重耐藥后少有的可供選擇的抗生素之一[12]。β-內(nèi)酰胺酶類抗生素及舒巴坦對血腦屏障的通透率很低，靜脈注射的舒巴坦只有1%可以通過，因此臨床靜脈單用治療顱內(nèi)鮑曼不動桿菌感染效果不佳。β-內(nèi)酰胺酶類抗生素與舒巴坦的結(jié)合制劑對機體的毒性相對較低，推薦的靜脈用量相對較大,如氨芐西林/舒巴坦，氨芐西林為16 g/d，舒巴坦為8 g/d[15]。

本例患者腦脊液培養(yǎng)出的多重耐藥鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦鈉、米諾環(huán)素敏感。米諾環(huán)素是治療多重耐藥鮑曼不動桿菌感染的比較有效的藥物，但全程使用口服劑型治療（63 d），鮑曼不動桿菌未見清除[16]。本例患者雖然藥敏結(jié)果顯示對頭孢哌酮/舒巴坦敏感，但靜脈治療無效并且病情繼續(xù)加重；因此，在家屬同意的情況下，我們采取鞘內(nèi)及腦室內(nèi)注射頭孢哌酮/舒巴坦。由于β-內(nèi)酰胺酶類抗生素鞘內(nèi)或腦室注射在動物實驗中可導致癲癇發(fā)作，所以鞘內(nèi)或腦室局部給藥的方式不被推薦[17]，國內(nèi)外幾乎沒有鞘內(nèi)或腦室局部給藥的報道，現(xiàn)在所有的鞘內(nèi)及腦室內(nèi)的給藥大多根據(jù)臨床醫(yī)師的經(jīng)驗及對抗生素的了解，缺乏數(shù)據(jù)的支持[18]。在目前細菌多重耐藥日益嚴重且沒有其他有效治療方案的情況下，鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注射可以避開血腦屏障，使藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)迅速達到有效的藥物濃度，因此鞘內(nèi)及腦室內(nèi)的給藥方式應被考慮[19]。我們在治療時選擇了較小的劑量，每次腦室內(nèi)注射后夾閉2 h再開放引流,以保證局部藥物濃度，避免過度引流使局部藥物稀釋。在治療過程中，患者未出現(xiàn)癲癇等相關并發(fā)癥，癥狀或體征消失； 連續(xù)兩次腦脊液檢查結(jié)果均為陰性，符合臨床及細菌學治愈標準[7,20]。

綜上所述，本例多重耐藥鮑曼不動桿菌顱內(nèi)感染的治愈得益于腦脊液引流通暢和合理選擇抗生素及有效的腦室藥物濃度。由于本例為個案，對于頭孢哌酮/舒巴坦鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射的安全性及可靠性，還需要進一步的研究。

參考文獻

［1］Peleg AY，Seifert H，Paterson DL．Acinetobacter baumannii：emergence of a successful pathoge[J]．J Clin Microbiol Rev，2008，21：538-582.

［2］Munoz-Price L S，Weinstein RA．Acinetobacter infection[J]．N Eng J Med，2008，358：1271-128.

［3］白國強,李昂,段美麗.鮑曼不動桿菌的耐藥機制及抗生素治療研究進展[J].山東醫(yī)藥,2014,54(4):87-90

［4］Chang CJ, Ye JJ, Yang CC, Huang PY, Chiang PC , Lee MH. Influence of third-generation cephalosporin resistance on adult inhospital mortality from post-neurosurgical bacterial meningitis[J]. J Microbiol Immunol Infect 2010,43: 301-309.

［5］Cascio A，Conti A，Sinardi L，Laria C，Angileri FF．Postneurosurgical multidmg-resistant Acinetobacter baumannii meningitis successfully treated with intratheeal colistin:a new case and a systematic review of the literature[J]．Int J Infect Dis, 2010，14：572-579．

［6］Metan G, Alp E, Aygen B, Sumerkan B. Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii:an emerging threat for patients with post-neurosurgical meningitis[J]. Int J Antimic-rob Agents，2007，29:112–130.

［7］Khan FY, Abukhattab M , Baager K. Nosocomial postneurosurgical Acinetobacter baumannii meningitis: a retrospective study of six cases admitted to Hamad General Hospital,Qatar[J]. J Hosp Infect, 2012, 80: 176-179.

［8］Siegmanigra Y, Baryosef S, Gorea A, Avram J. Nosocomial acinetobacter meningitis secondary to invasive procedures: report of 25 cases and review[J]. Clin Infect Dis，1993，17:843–849.

［9］Korinek AM, Baugnon T, Golmard JL, Van ER, Coriat P. Risk factors for adult nosocomial meningitis after craniotomy: role of antibiotic prophylaxis[J]. Neurosurgery，2006，59:126–133.

［10］Federico G, Tumbarello M, Spanu T, Rosell R, Lacoangeli M. Risk factors and prognostic indicators of bacterial meningitis in a cohort of 3580 postneurosurgical patients[J]. Scand J Infect Dis，2001,33:533–537.

［11］Michalopoulos A, Falagas ME. Treatment of Acinetobacter infections[J]. Expert Opin Pharmacother，2010,11:779–788.

［12］Mahgoub S, Ahmed J, Glatt AE. Completely resistant Acinetobacter baumannii strains[J]. Infect Control Hosp Epidemiol，2002，23: 477–479.

［13］黃曉潔，劉云. 院內(nèi)鮑曼不動桿菌性腦膜炎40例臨床分析[J].中華傳染病雜志, 2012, 30(7):425-428.

［14］Levin AS,Levry CE,Manrique AE,Medeiros EAS, Costa SF. Severe nosocomial infections with imipenem-resistant Acinetobacter baumannii treated with ampicillin/sulbactam[J]. Int J Antimicrob Agents, 2003,21 (1): 58-62.

［15］Cawley MJ, Suh C, Lee S, Ackerman BH. Nontraditional dosing of ampicillin-sulbactam for multidrug-resistant Acinetobacter baumannii meningitis[J].Pharmacotherapy, 2002， 22: 527–532.

［16］馬旭竹，呂媛，李耘，劉健，枸薇薇，薛峰.頭孢哌酮/舒巴坦（2：1，1：1）聯(lián)合米諾環(huán)素對亞胺培南耐藥鮑曼不動桿菌的體外抗菌作用[J].中國臨床藥理學雜志，2010，26（3）：167-170.

［17］De Sarro A , D. Ammendola M. Zappala,et al.Relationship between structure and convulsant properties of some beta-lactam antibiotics following intracerbr-oventricular microinjection in rats[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1995，39:232–237.

［18］Karaiskos I, Galani L, Baziaka F,Giamarellou H. Intraventricular and intrathecal colistin as the last therapeutic resort for the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii ventriculitis and meningitis: a literature review[J]. Int J Antimicrob Agents, 2013，41:499-508.

［19］Nau R, S?rgel F, Eiffert H. Penetration of drugs through the blood-cerebrospinal fluid/blood-brain barrier for treatment of central nervous system infection[J]. Clin Microbiol Rev, 2010，23:858-883.

［20］Jimenez-Mejias ME, Pachon J, Becerril B, Palomino-Nicas J, Rodriguez-Cobacho A , Revuelta M. Treatment of multidrugresistant. Acinetobacter baumannii Meningitis with Ampicillin/ Sulbactam[J]. Clin Infect Dis, 1996, 24:932-935.

DOI:10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 01. 016

(收稿日期：2016-01-25)