特殊人群銀屑病的治療

胡煜 陳敏

綜述

特殊人群銀屑病的治療

胡煜 陳敏

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，病因不明。目前該病的治療方法很多，毒副作用多樣。對(duì)于妊娠婦女應(yīng)關(guān)注治療方案對(duì)妊娠的影響，兒童要注意其安全性，伴乙肝和結(jié)核患者則需考慮其對(duì)原發(fā)疾病的影響。雖然目前尚無根治銀屑病的治療方法，但多數(shù)銀屑病患者經(jīng)有效治療后病情能得到控制。妊娠婦女、兒童、伴乙型肝炎患者及伴結(jié)核銀屑病患者作為特殊人群，需要制定特殊的治療方案，提高療效，減少不良反應(yīng)，為患者爭取最大獲益。

銀屑?。恢委煈?yīng)用；妊娠；兒童；乙型肝炎；結(jié)核

銀屑病的治療方法多種多樣，主要包括局部治療、物理治療、系統(tǒng)治療和生物制劑治療，部分藥物和治療方案并不適用于所有人群。妊娠婦女、兒童患者作為特殊人群在治療上尤其需要注意毒副作用。乙肝和結(jié)核患者伴有銀屑病的患者也較常見，對(duì)于特殊人群治療有其特殊性。主要概述特殊人群尋常性銀屑病的治療。

1 妊娠期銀屑病

妊娠期間，銀屑病患者病情會(huì)有變化，銀屑病會(huì)影響妊娠結(jié)局，癥狀嚴(yán)重的銀屑病孕婦，其低體重兒娩出率明顯高于健康者［1］。妊娠期銀屑病的治療方法如下：

1.1 局部治療：潤膚劑與保濕劑作為簡單安全的外用藥，因其不良反應(yīng)少，故推薦為妊娠期銀屑病患者的常用一線藥物。局部外用糖皮質(zhì)激素（激素）是美國食品藥品管理局（FDA）分類中的C類孕婦用藥。Chi等［2］在包括658675例研究對(duì)象的一篇綜述中報(bào)道，局部外用激素不會(huì)增加胎兒畸形、早產(chǎn)及死胎的風(fēng)險(xiǎn)。Mahé等［3］發(fā)現(xiàn)，外用強(qiáng)效激素會(huì)增加胎兒低出生體重的風(fēng)險(xiǎn)。因此，妊娠婦女應(yīng)避免外用大劑量強(qiáng)效激素。

作者單位：210042 南京，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病研究所皮膚科

1.2 光療：窄譜中波紫外線（NB-UVB）通常認(rèn)為是有效的方法之一。但El-Saie等［4］認(rèn)為，高累積劑量的NB-UVB會(huì)引起葉酸降解，降低銀屑病患者的血清葉酸濃度。而妊娠患者葉酸缺乏會(huì)增加胎兒神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，故在光療期間應(yīng)補(bǔ)充葉酸并定期檢測其濃度。

1.3 生物制劑：作為治療銀屑病的新型藥物，腫瘤壞死因子（TNF）α拮抗劑中益賽普和英夫利西單抗等在FDA分類中屬于B類孕婦用藥。歐洲畸形信息服務(wù)網(wǎng)絡(luò)對(duì)9個(gè)國家2 027例孕婦進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)［5］，在妊娠前3個(gè)月接受過TNF-α拮抗劑治療的孕婦與未接受其治療的孕婦相比，重大出生缺陷、早產(chǎn)的概率升高，嬰兒出生體重明顯降低。因此，需考慮對(duì)新生兒出生后的影響。目前對(duì)于TNF-α拮抗劑在妊娠婦女中應(yīng)用安全性的研究相對(duì)局限，故不建議在銀屑病患者妊娠期內(nèi)使用TNF-α拮抗劑。

1.4 系統(tǒng)治療：環(huán)孢素在FDA分類中屬于C類孕婦用藥。目前妊娠婦女使用環(huán)孢素治療銀屑病的臨床資料較少，大部分來自移植術(shù)后接受免疫抑制治療的患者。一項(xiàng)包括15項(xiàng)研究的Meta分析提示，在孕期使用環(huán)孢素，不會(huì)增加胎兒畸形、早產(chǎn)及低體重兒的風(fēng)險(xiǎn)，但可能會(huì)增加早熟的發(fā)生率［6］。因此，妊娠銀屑病患者孕期系統(tǒng)應(yīng)用環(huán)孢素的安全性尚待更多臨床試驗(yàn)。

2 兒童銀屑病

兒童銀屑病的臨床表現(xiàn)與成人有所差異，皮損多見于面部和屈側(cè)，點(diǎn)滴狀皮損是其特征性表現(xiàn)，易伴瘙癢，斑片狀皮損相對(duì)較薄，鱗屑少［7］。兒童銀屑病的治療，既要根據(jù)患兒性別、年齡、誘因、皮損部位等選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒?，更要考慮患兒心理發(fā)育的階段與依從性。

2.1 局部治療：激素是兒童銀屑病局部治療的首選藥物，其抗炎和抗增殖作用能夠減輕瘙癢、鱗屑等癥狀。該類藥物起效快，但長期使用會(huì)引起皮膚萎縮、多毛、毛細(xì)血管擴(kuò)張、痤瘡樣皮疹等不良反應(yīng)。因此，可間歇使用或與其他非激素類藥物合用。

維生素D類似物包括卡泊三醇、骨化三醇和他卡西醇，其機(jī)制為抑制角質(zhì)形成細(xì)胞DNA合成和增殖［8］。該類藥物最常見的不良反應(yīng)是局部刺激和瘙癢，故應(yīng)避免在顏面部、生殖器和褶皺部位使用，與激素合用能夠提高療效、減少刺激。研究表明，維生素D類似物安全有效、耐受性良好，適用于輕中度斑塊狀銀屑病患兒［8-9］。

外用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑主要有他克莫司軟膏和吡美莫司乳膏，其作用機(jī)制是抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增殖。該類藥物已被FDA批準(zhǔn)作為間歇用法的二線藥物治療兒童特應(yīng)性皮炎，吡美莫司和0.03%他克莫司適用于＞2歲的兒童，0.1%他克莫司適用于 ＞ 15 歲的兒童［10］。Wang 和 Lin［11］認(rèn)為，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療兒童銀屑病安全有效，特別適用于面部、腹股溝及間擦部位，但需更多研究證實(shí)其作用機(jī)制。

2.2 光療：對(duì)于局部用藥治療無效的年齡稍大的銀屑病患兒，光療是一種安全有效的方法，特別適用于皮損面積占體表15%～20%以上的中重度銀屑病以及局限性掌跖膿皰性銀屑病患兒［12］。NB-UVB能夠有效治療點(diǎn)滴狀銀屑病和斑塊狀銀屑病，也因其療效優(yōu)于寬譜UVB，安全性高于PUVA，已成為銀屑病首選的光療方法。

2.3 系統(tǒng)治療：維A酸類藥物能夠影響細(xì)胞代謝、表皮分化和凋亡，推薦用于嚴(yán)重斑塊狀、膿皰性以及紅皮病性銀屑?。?2］。長期應(yīng)用會(huì)引起骨骺提前閉合和韌帶骨化，部分患者三酰甘油和肝酶會(huì)升高。因此，患兒在用藥期間應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能和血脂，用藥 ＞1年的患兒還需行長骨和脊柱的X線檢查［13］。

甲氨蝶呤能夠通過可逆地抑制二氫葉酸還原酶，從而干擾 DNA 的合成。de Jager等［9］對(duì) 1980—2008年兒童銀屑病的治療進(jìn)行回顧，作者認(rèn)為，甲氨蝶呤是中重度兒童銀屑病系統(tǒng)治療的首選藥物，其常見不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐及食欲下降，長期使用會(huì)引起骨髓抑制、肺纖維化及肝損傷，患兒應(yīng)監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能，并補(bǔ)充葉酸以減輕胃腸道癥狀。

環(huán)孢素在治療嚴(yán)重兒童銀屑病時(shí)有較好的療效，并在2周內(nèi)快速起效［12］。成人應(yīng)用環(huán)孢素的主要不良反應(yīng)為腎毒性和高血壓，故治療期間應(yīng)監(jiān)測血壓、腎功能。環(huán)孢素治療兒童銀屑病的研究較少，其有效性和安全性尚需進(jìn)一步研究。

2.4 生物制劑：用于兒童銀屑病的生物制劑主要有兩類：TNF-α拮抗劑（依那西普、英夫利西單抗及阿達(dá)木單抗）和IL-12/23拮抗劑（ustekinumab）。Paller等［14］針對(duì)依那西普治療兒童中重度斑塊狀銀屑病的安全性和有效性開展了為期48周的臨床研究，納入211例患兒，前12周隨機(jī)給予依那西普0.8 mg/kg（最大劑量50 mg）每周1次皮下注射或等量的安慰劑治療，12周時(shí)依那西普治療組57%的患兒PASI評(píng)分較基線下降75%，對(duì)照組為11%。第13～36周兩組均接受每周1次的依那西普治療，至第36周時(shí)兩組患者PASI評(píng)分下降75%的比例分別為69%和62%。第37～49周再次進(jìn)行的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)中，先前用依那西普治療的患者在使用安慰劑治療后42%的患者復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)的患者重新接受4～8周的依那西普治療后再次獲得滿意療效。基于該研究的另一項(xiàng)持續(xù)264周的開放式臨床試驗(yàn)顯示，在140例患兒中，依那西普有著良好的安全性和耐受性，進(jìn)一步表明，依那西普在治療兒童中重度斑塊狀銀屑病耐受性及療效良好［15］。其他生物制劑，如英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗及ustekinumab等在兒童銀屑病的治療方面的研究較少，其適應(yīng)證、安全性和有效性尚待更多研究證實(shí)。

3 伴慢性乙型肝炎銀屑病

免疫抑制劑誘導(dǎo)的乙型肝炎病毒（HBV）感染再激活以及肝毒性藥物引起的肝損傷是影響慢性乙型肝炎患者銀屑病治療的主要因素。

3.1 局部治療：盡管外用激素及光療引起的HBV感染再激活的風(fēng)險(xiǎn)尚未評(píng)估，但Strober等［16］認(rèn)為，UVB和外用激素是伴慢性乙型肝炎患者銀屑病治療的優(yōu)先選擇。

3.2 系統(tǒng)治療：Laohapand等［17］對(duì)15歲以上且用甲氨蝶呤達(dá)＞24周的風(fēng)濕病患者進(jìn)行橫斷面研究，認(rèn)為對(duì)暴露于HBV的患者長期使用甲氨蝶呤是安全的，不會(huì)引起爆發(fā)性肝炎。雖然對(duì)甲氨蝶呤是否引起爆發(fā)性肝炎尚無明確認(rèn)識(shí)，但由于其潛在的肝毒性，結(jié)合美國國家銀屑病基金會(huì)醫(yī)學(xué)委員會(huì)在2012年提出的共識(shí)［18］，甲氨蝶呤不應(yīng)用于此類人群。

阿維A作為銀屑病系統(tǒng)治療中非免疫抑制劑，是治療肝功能正常的伴慢性乙肝銀屑病患者的重要方法。近期有研究發(fā)現(xiàn)，阿維A不僅使轉(zhuǎn)氨酶升高，導(dǎo)致急性肝功能損傷，而且會(huì)引起以γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶升高為主的膽汁淤積性肝功能損傷［19］。因此，在應(yīng)用阿維A治療期間應(yīng)定期檢測肝功能。

盡管有研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素能通過阻止HBV進(jìn)入肝細(xì)胞，從而達(dá)到抑制HBV復(fù)制的作用［20］。但環(huán)孢素作為一種廣譜免疫抑制劑，會(huì)增加慢性感染（包括病毒性肝炎）的風(fēng)險(xiǎn)，因此，不推薦該類患者使用環(huán)孢素［16］。

3.3 生物制劑：TNF-α拮抗劑通常無直接的肝毒性，僅在少數(shù)情況下會(huì)引起肝酶升高，而人體內(nèi)源性TNF-α對(duì)HBV復(fù)制有抑制作用。因此，TNF-α拮抗劑引起HBV再激活是治療中的主要考慮因素。Temel等［21］對(duì)TNF-α拮抗劑使用＞36周的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行回顧性分析，認(rèn)為可能使用TNF-α拮抗劑的銀屑病患者均需篩查乙型肝炎病毒表面抗原、表面抗體和核心抗體。美國國家銀屑病基金會(huì)醫(yī)學(xué)委員會(huì)提出的共識(shí)認(rèn)為［22］，慢性HBV感染者應(yīng)接受進(jìn)一步檢查（如HBV DNA定量、HBeAb、HBeAg）進(jìn)行再分型，且抗病毒藥物預(yù)防性治療是有效的治療方案。

4 伴潛伏結(jié)核銀屑病

伴潛伏結(jié)核的銀屑病患者治療上的難點(diǎn)主要在于，需考慮是否會(huì)引起結(jié)核感染再激活。

4.1 局部治療：局部外用激素作為銀屑病最常用的治療藥物，尚未有引起結(jié)核感染激活的相關(guān)報(bào)道。其他局部治療如卡泊三醇、他扎羅汀、地蒽酚、水楊酸甚至光療均不會(huì)引起結(jié)核感染再激活［23］。

4.2 系統(tǒng)治療：環(huán)孢素通過抑制T淋巴細(xì)胞起到免疫抑制作用。雖然尚無低劑量環(huán)孢素（最高每天5 mg/kg）在治療皮膚病時(shí)，引起潛伏結(jié)核感染再激活的報(bào)道，但仍建議用藥前，對(duì)伴潛伏結(jié)核患者進(jìn)行結(jié)核感染的篩查［23］。結(jié)核感染篩查包括評(píng)估個(gè)人史和結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)或干擾素釋放試驗(yàn)，對(duì)于結(jié)核感染篩查陽性的患者，需行胸部X線檢查排除活動(dòng)性結(jié)核［24］。同樣，對(duì)于該類患者使用甲氨蝶呤治療前是否需要進(jìn)行結(jié)核感染的篩查，多項(xiàng)研究建議在用藥前進(jìn)行結(jié)核感染篩查［23，25］。維A酸作為銀屑病系統(tǒng)治療中的非免疫抑制劑，暫無其引起結(jié)核感染再激活的報(bào)道，故維A酸類藥物在該類人群中相對(duì)安全。

4.3 生物制劑：TNF-α拮抗劑通過抑制TNF-α來治療銀屑病，而TNF-α在結(jié)核感染中起到了重要的免疫防御作用［26］，因此TNF-α拮抗劑可能引起結(jié)核感染再激活。

伴潛伏結(jié)核的銀屑病患者在使用TNF-α拮抗劑前，需接受預(yù)防性抗結(jié)核治療。對(duì)于預(yù)防性抗結(jié)核治療多久后可以使用TNF-α拮抗劑意見并不統(tǒng)一。Sivamani等［27］推薦在預(yù)防性抗結(jié)核治療完成后予以生物制劑治療。Amerio等［28］則認(rèn)為，在臨床條件需要的情況下，免疫治療可在預(yù)防性抗結(jié)核治療開始后1～2個(gè)月內(nèi)進(jìn)行。

5 結(jié)語

妊娠婦女可首選局部治療，潤膚劑和保濕劑以及中低效激素局部外用是安全的，NB-UVB光療也是可選擇的治療手段。兒童銀屑病，可首選局部外用激素和維生素D3衍生物，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑常用于面部及間擦部位，當(dāng)患兒對(duì)外用藥物治療抵抗時(shí)，可選擇UVB光療，重癥時(shí)可選用系統(tǒng)治療和生物制劑。對(duì)于慢性乙型肝炎患者來說，可優(yōu)先選擇UVB光療和局部外用激素，在使用系統(tǒng)治療或生物制劑時(shí)，必須監(jiān)測肝功能、篩查乙型肝炎5項(xiàng)，必要時(shí)進(jìn)一步評(píng)估是否需抗病毒治療；伴潛伏結(jié)核患者局部用藥和維A酸類藥物都是相對(duì)安全的，在需要使用免疫抑制劑或生物制劑時(shí)，必須先進(jìn)行結(jié)核感染篩查，若證實(shí)伴潛伏結(jié)核，則需提前接受預(yù)防性抗結(jié)核治療。

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Treatment of psoriasis in special populations

Hu Yu,Chen Min.Department of Dermatology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

Psoriasis is a common chronic inflammatory skin disease with unclear etiology.Currently,there are many treatment options for psoriasis,but they often have various side effects.Many issues should be considered in the treatment of psoriasis in special populations,such as effect of treatment on pregnancy in pregnant women,safety in children,and influence on primary diseases in patients complicated with hepatitis B or tuberculosis.Although psoriasis cannot be cured,it can be controlled by effective treatment in most patients.For pregnant women,children and patients complicated with hepatitis B or tuberculosis,special treatment protocols should be developed to improve therapeutic effects,reduce adverse reactions,and provide the greatest benefits for patients.

Psoriasis;Therapeutic uses;Pregnancy;Child;Hepatitis B;Tuberculosis

Chen Min,Email:drchenmin@126.com

2015-07-01）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.03.006

陳敏，Email:drchenmin@126.com