瘦素與男性不育癥的關系

張齊 鄭楷 鐘秀宏 楊寧江

·綜述·

瘦素與男性不育癥的關系

張齊 鄭楷 鐘秀宏 楊寧江

瘦素是由肥胖基因編碼的一種蛋白質產物,屬于Ⅰ型細胞因子，瘦素受體廣泛分布于下丘腦、脂肪、睪丸、胎盤等組織,具有不同的生物功能。瘦素需與靶細胞膜上的瘦素受體結合,并通過多種信號轉導途徑才能發(fā)揮多種生物學效應。瘦素缺乏及瘦素受體的異常均可使生殖器官形態(tài)異常和導致與生殖相關的性激素分泌異常,進而引起男性不育癥。目前研究發(fā)現(xiàn)，瘦素水平升高與精索靜脈曲張、慢性前列腺炎、肥胖引起的男性不育，以及免疫相關性不育有關。

瘦素；生殖；男性不育癥

據(jù)調查，全世界約有10%～15%未避孕育齡夫婦因各種因素而不能正常生育，其中男性因素占50%[1]。引起男性不育的主要原因有：精液質量下降、精子生成及成熟障礙、精子運輸通道阻塞等。近年來，隨著人們對生殖生理研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)瘦素在生殖領域扮演著重要的角色，尤其與男性不育癥有著密切的關系。本文將深入探討瘦素與男性不育癥發(fā)病機制的關系。

1 瘦素在生殖領域中的作用

瘦素是由肥胖基因編碼的一種蛋白質產物,屬于Ⅰ型細胞因子，瘦素受體廣泛分布于下丘腦、脂肪、睪丸、胎盤等組織,具有不同的生物功能。瘦素需與靶細胞膜上的瘦素受體結合才能發(fā)揮多種生物學效應。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素主要是與長型瘦素受體結合，通過多種信號轉導途徑，包括信號轉導與轉錄激活因子(STAT)、蛋白酪氨酸磷酸酶和細胞外信號調節(jié)激酶信號通路、胰島素受體底物/磷脂酰肌醇3激酶通路、SH2B銜接因子蛋白1等，發(fā)揮不同的生理作用，如食物的攝取、血糖的調節(jié)、生殖系統(tǒng)的發(fā)育等[2-4]。

1.1 瘦素作為能量代謝信號啟動青春期 Terasawa等[5]的實驗表明，哺乳動物生殖系統(tǒng)的活動多是耗能的過程。青春期啟動的關鍵因素不是年齡的增長，而是機體的營養(yǎng)狀況,所以，人們猜測機體最先表達瘦素。Moschos等[6]發(fā)現(xiàn)，瘦素與其受體結合，作用于下丘腦-垂體-性腺軸(HPG軸)，使促性腺激素釋放激素(GnRH)脈沖式釋放，繼而使黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)分泌，從而調節(jié)性器官的成熟和發(fā)育，啟動青春期。但也有研究結果顯示，是機體首先出現(xiàn)了瘦素缺乏，才促進了上述過程的發(fā)生[7]。鑒于這兩種觀點，人們做了大量的研究，但尚未得出統(tǒng)一的結論。最近進行的一項研究，從反面論證是瘦素缺乏可啟動青春期。該研究通過觀察那些肥胖或是營養(yǎng)過度的青少年，發(fā)現(xiàn)由于這些青少年體內瘦素含量很低，所以他們會比同齡人提前進入青春期[8-9]。但具體機制尚待深入研究。

1.2 瘦素直接作用于大腦激活HPG軸 Elias和Purohit[10]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素通過作用于HPG軸的各個層次，調節(jié)促性腺激素的釋放，從而促進生殖器官的發(fā)育和成熟。但在體內和體外的研究中已證實，瘦素并不是直接作用于HPG軸發(fā)揮作用，而是作用于大腦來激活HPG軸，促使性激素釋放[11]。Elias[12]采用基因工具(Cre-LoxP重組酶系統(tǒng))，使用3類轉基因鼠模型(LepRneo/neo、LepRflox/flox、LepRloxTB/loxTB)和相關病毒載體進行實驗研究，發(fā)現(xiàn)在大腦初級運動區(qū)(PMV)區(qū)域存在瘦素作用的解剖位點，即表達瘦素受體基因(KISS-1基因)的神經細胞，尤其是在機體負能量平衡時KISS-1基因可以編碼出kisspeptin(一種肽類激素), kisspeptin可以促進GnRH釋放，繼而促進生殖器官的成熟和生殖系統(tǒng)的發(fā)育。Donato等[13]手術切斷成年雌性ob/ob小鼠的PMV兩側神經細胞，人為阻斷內源性瘦素受體信號轉導通路，同時補充外源瘦素，待手術恢復后發(fā)現(xiàn)，雌鼠的生殖系統(tǒng)發(fā)育延遲，并且急性補充瘦素并沒有使與發(fā)育相關的LH等激素水平升高。因此，瘦素與大腦PMV內kisspeptin受體結合，進而激活HPG軸，發(fā)揮對生殖系統(tǒng)的作用。

1.3 瘦素對睪丸功能的調節(jié) Yuan等[14]用谷氨酸鈉誘導代謝綜合征小鼠模型，觀察內源性高瘦素血癥對模型鼠生殖系統(tǒng)發(fā)育的影響，并測得衡量生殖系統(tǒng)發(fā)育情況的相關參數(shù)：睪酮、睪丸體積和重量、曲細精管的直徑、精原細胞數(shù)量、精母細胞、精子、睪丸間質細胞等，發(fā)現(xiàn)高濃度的瘦素抑制睪丸內分泌活動和生殖系統(tǒng)的生長發(fā)育，但低濃度瘦素卻可以促進睪酮分泌；并推測高濃度瘦素抑制睪丸的生長發(fā)育可能是因為高濃度的瘦素可以抑制細胞因子信號3和磷酸化STAT3的表達。瘦素與其相應受體結合，通過信號轉導途徑，不但可以直接損害睪丸的生精細胞影響精子生成，還可以損害睪丸間質細胞，使睪酮分泌減少，導致睪酮與睪丸間質的支持細胞的結合率下降，從而破壞了生精細胞分化的內環(huán)境，使精子發(fā)生障礙，造成男性不育[15-16]。

2 瘦素參與男性不育癥發(fā)病機制

瘦素和(或)瘦素受體基因突變造成機體瘦素低表達，導致身體發(fā)育遲緩和青春期到來延遲[17]。研究發(fā)現(xiàn)，瘦素導致不育的原因可歸結為兩方面：一是瘦素異常高表達使生殖器官形態(tài)異常。如前列腺和睪丸等體積縮小，容易導致炎性反應發(fā)生，從而使精液環(huán)境質量下降，導致精子的發(fā)生和成熟障礙；二是瘦素增多會導致機體生理功能紊亂。主要體現(xiàn)在與生殖相關的性激素分泌異常，如GnRH、LH、FSH和胰島素等[18-19]。

2.1 精索靜脈曲張(VC)相關性不育 精索靜脈是指精索內蔓狀靜脈叢。由于左側精索內靜脈瓣膜缺損和靜脈壓力增高，故左側精索靜脈比右側更易發(fā)生曲張。目前公認的精索靜脈曲張導致不育的假說主要有:睪丸局部溫度的增高導致精液質量下降；睪丸微循環(huán)障礙導致精子發(fā)生及成熟障礙。

Wang等[20]通過檢測臨床上不育夫婦的血清，發(fā)現(xiàn)在患有VC的樣本中，其瘦素、腫瘤壞死因子-α和活性氧簇的含量比未患有VC的高，據(jù)此推測，患有VC的夫婦發(fā)生不育的機制可能是由血清瘦素水平升高導致。VC時睪丸內靜脈回流不暢，導致陰囊內睪丸及附睪血液淤積，進而導致睪丸與附睪缺氧，而缺氧和低氧誘導因子-1過度表達又可引起睪丸內瘦素的高表達[21]。高濃度瘦素導致不育的機制前面已敘述。

2.2 慢性前列腺炎(CP)相關性不育 近年來CP的發(fā)病率越來越高，約占泌尿外科門診患者的8%～25%，且CP已成為男性不育的主要病因之一。劉積平等[22]測定了CP不育癥患者的血清瘦素水平，即在忽略體重的影響下，發(fā)現(xiàn)CP不育癥患者血清瘦素水平顯著升高。Shang等[23]研究顯示，CP可以降低精子活力、精子總活力和活動精子百分率，使精子質量下降，導致男性不育。

2.3 與肥胖相關性不育 瘦素是機體能量代謝與生殖系統(tǒng)之間的連接信號[24]。Fernandez等[25]通過用高脂的食物喂養(yǎng)Sprauge-Dawley大鼠，發(fā)現(xiàn)大鼠血漿瘦素水平升高、生殖器官體積增大和精子計數(shù)增多，但精子活力卻下降，從而認為肥胖會損傷大鼠的生育能力。Katib[26]則進一步將這歸結為體重指數(shù)增加，使體內高表達瘦素，高濃度瘦素一方面使精子濃度和血清睪酮水平下降，而另一方面卻使雌二醇含量上升，即肥胖導致體內高表達的瘦素抑制了睪丸的生長發(fā)育，引起男性不育。

2.4 免疫相關性不育 精子作為機體的一種異物，當與機體的免疫細胞(如CD4+T細胞、CD8+T細胞等)接觸時，便會產生抗精子抗體，導致精子數(shù)目和質量的下降，引發(fā)不育。目前認為，男性生殖道感染是引起免疫性不育的主要原因。某些微生物如沙眼衣原體、解脲支原體、大腸桿菌和淋球菌等感染生殖系統(tǒng)，可以引起生殖器官炎性反應。湯湘柳等[27]通過對不育患者的精液白細胞相關因子含量變化檢測和分析，發(fā)現(xiàn)白細胞和其分泌的炎性介質不但可以反映生殖系統(tǒng)免疫狀態(tài)，還與男性不育密切相關。研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應可使瘦素分泌增多，而增多的瘦素一方面可以與精子分泌的瘦素受體結合，誘導單核巨噬細胞分泌多種炎性細胞因子(如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-2和C反應蛋白)等，繼而產生抗精子抗體；另一方面，瘦素還可以誘導T細胞增殖，促進免疫應答。因此，瘦素參與了免疫性不育癥的發(fā)病機制。

綜上所述，瘦素已成為機體能量代謝和生殖系統(tǒng)之間的紐帶，繼續(xù)深入研究其在生殖領域和能量代謝方面發(fā)揮的作用，可以找出不育發(fā)生的具體病因，為男性不育的預防和治療提供新思路。

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Relationshipbetweenleptinandmaleinfertility

ZhangQi,ZhengKai,ZhongXiuhong,YangNingjiang.

DepartmentofPathology,JilinMedicalCollege,Jilin132013,China

Correspondingauthor:ZhongXiuhong,Email:xhzhong0611@163.com

Leptin is a protein product encoded by the obese gene, belonging to the type Ⅰcytokine. It has been confirmed that leptin receptor is distributed in the hypothalamus, fat, testis and placenta tissue widely with different biological functions. Leptin showed a variety of biological effects with the target of leptin receptors on the cell membrane through a variety of signal transduction pathways. Deficiency of leptin or abnormality of leptin receptor can cause abnormality of reproductive organs and hormone secretion related to reproduction, thus resulting in male infertility. The present study showed that the increase of leptin levels was associated with male infertility induced by varicocele, chronic prostatitis, obesity and immune response.

Leptin; Reproduction; Male infertility

吉林省教育廳課題[吉教科合字(2012)第495號]；吉林省社科聯(lián)資助課題(1123-2)；吉林醫(yī)藥學院專項教改課題(ZX2015-YB014)

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.04.17

132013 吉林，吉林醫(yī)藥學院病理教研室

鐘秀宏，Email:xhzhong0611@163.com

FoundprogramSubject of Jilin Province Department of Education(2012)No.495;Project Supported by Jilin Province SheKeLian(1123-2); Jilin Medical College Specialized Educational Reform of the subject(ZX2015-YB014)

2015-07-20)