頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與甲狀腺乳頭狀癌的治療及預(yù)后

黨紅轉(zhuǎn) 徐書杭 王建華 劉超

·綜述·

頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與甲狀腺乳頭狀癌的治療及預(yù)后

黨紅轉(zhuǎn) 徐書杭 王建華 劉超

頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在甲狀腺乳頭狀癌中較為普遍。盡管頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可獨(dú)立預(yù)測(cè)甲狀腺乳頭狀癌的復(fù)發(fā)，但其對(duì)于腫瘤預(yù)后的影響仍有爭(zhēng)議。預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)對(duì)甲狀腺乳頭狀癌患者的價(jià)值尚不清楚，尤其是術(shù)前無(wú)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床或影像學(xué)證據(jù)時(shí)。對(duì)于存在危險(xiǎn)因素的甲狀腺乳頭狀癌患者，如男性、年齡大于45歲、腫瘤直徑>4 cm、多灶性和甲狀腺外侵犯以及BRAF基因突變陽(yáng)性等，術(shù)前應(yīng)認(rèn)真評(píng)估頸部淋巴結(jié)，必要時(shí)可行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。

甲狀腺乳頭狀癌；淋巴結(jié)；轉(zhuǎn)移；預(yù)后

甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是最常見的甲狀腺惡性腫瘤，其分化程度高，生長(zhǎng)緩慢，預(yù)后好，5年生存率超過(guò)90%。盡管預(yù)后良好，但手術(shù)證實(shí)PTC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象較為普遍。研究表明，頸部尤其是中央?yún)^(qū)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可能與腫瘤的復(fù)發(fā)與疾病特異死亡率相關(guān)。故不少指南推薦，若術(shù)前臨床或影像學(xué)檢查明確存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，需行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)。但對(duì)術(shù)前未發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC患者是否應(yīng)行預(yù)防性頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)(pCND)，一直存有較多爭(zhēng)議。因此，認(rèn)真評(píng)估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)PTC預(yù)后的影響，有助于更合理制定應(yīng)對(duì)的臨床策略。

1 PTC存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)

所有PTC患者都面臨頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。臨床評(píng)估可早期發(fā)現(xiàn)5%～10%的PTC患者在術(shù)前即已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而頸部超聲檢查敏感性更高，可發(fā)現(xiàn)約30%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。報(bào)道顯示，35%的PTC患者存在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中 80%為隱匿轉(zhuǎn)移，即術(shù)前無(wú)法通過(guò)超聲等檢查發(fā)現(xiàn)[1]。局限于單側(cè)甲狀腺內(nèi)的PTC，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移大多在頸部同側(cè)中央?yún)^(qū)，出現(xiàn)對(duì)側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者不到10%，而多灶性及累及峽部的PTC，多數(shù)存在雙側(cè)頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。Smith等[2]對(duì)11 453例PTC患者進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，40.1%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中頸部中央?yún)^(qū)、側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為56.6%、34.1%，另有9.3%為縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。最近一項(xiàng)納入19個(gè)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，男性、年齡小于45歲、腫瘤直徑>5 mm、多灶性和甲狀腺外侵犯是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素[3]。因此，術(shù)前對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危PTC患者頸部淋巴結(jié)進(jìn)行認(rèn)真詳細(xì)的評(píng)估十分重要。

2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在PTC中的意義

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)PTC的復(fù)發(fā)及生存率影響不大。不少分化型甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)評(píng)估模式并沒(méi)有把淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為評(píng)估其預(yù)后的指標(biāo)。但早在2005年SEER(The Surveillance, Epidemiology, and End Results)的數(shù)據(jù)分析就已顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、年齡大于45歲、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤體積大等風(fēng)險(xiǎn)因素與PTC腫瘤預(yù)后差顯著相關(guān)[4]。隨訪14年時(shí)，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC患者生存率為82%，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為 79%。3年后，再次對(duì)3萬(wàn)多例PTC患者進(jìn)行分析研究，結(jié)果表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不影響 45歲以下PTC患者的生存率，而大于 45歲的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)死亡率可增加46%[5]。2012年，SEER的后續(xù)分析結(jié)果顯示，相較于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，年齡大于 45歲、同時(shí)合并頸側(cè)區(qū)/縱隔區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者疾病特異生存率更差，但對(duì)于45歲以下的患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的部位亦并不影響疾病特異生存率[2]?；诖?，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)的TNM分期中，把淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為年齡大于45歲PTC患者術(shù)后分期的因素及預(yù)測(cè)因子，并且貫穿1期到3期。

在TNM分期中，未區(qū)分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是微轉(zhuǎn)移還是大轉(zhuǎn)移，也未細(xì)分是頸中央?yún)^(qū)還是頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。事實(shí)上，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的大小、部位和比例與術(shù)后復(fù)發(fā)率有一定的關(guān)聯(lián)。相對(duì)于微小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，較大淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移(大于2 mm)顯著增加了PTC術(shù)后復(fù)發(fā)率[6]。最新的研究顯示，頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與無(wú)復(fù)發(fā)生存率相關(guān)，而中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移卻并無(wú)相關(guān)性，但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量(不少于3個(gè))仍可能與之相關(guān)[7]。2013年，德國(guó)學(xué)者對(duì)1980—2011年2 011例分化型甲狀腺癌患者的資料進(jìn)行回顧性研究，除部分孤立性微小PTC患者外，絕大部分患者均行甲狀腺全切術(shù)并術(shù)后輔以131I治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，除診斷時(shí)年齡不小于45歲并同時(shí)伴有甲狀腺周圍侵犯、頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者外，其余 86%的患者并未出現(xiàn)顯著降低的生存率[8]。轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)比例亦可能影響術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)度。多變量的分析研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)比例超過(guò)40%是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[9]。同年，有研究者對(duì)SEER的數(shù)據(jù)庫(kù)中10 955例PTC患者平均 25個(gè)月的隨訪結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)比例≥0.42者其疾病特異死亡率顯著高于<0.42者(1.72%vs. 0.65%)，且與所有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者相比，該死亡率增加了77%[10]。

3 pCND是否必要

2012年，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)等共同推出的《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》中推薦，對(duì)PTC患者，可選擇性應(yīng)用全/近全甲狀腺切除術(shù)或甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)，并在有效保留甲狀旁腺和喉返神經(jīng)情況下，行病灶同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)[11]。其主要依據(jù)是PTC患者大部分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移都出現(xiàn)于中央?yún)^(qū)，而且其中約1/3的患者在術(shù)前并未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。但對(duì)術(shù)前臨床或影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC患者而言，這一指導(dǎo)意見存在較多爭(zhēng)議。

支持對(duì)未發(fā)現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC患者行pCND的原因主要有4個(gè)。首先，PTC患者出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較為常見，即使術(shù)前臨床和超聲并未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其次，循證醫(yī)學(xué)依據(jù)表明，如對(duì)未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的PTC患者不行pCND，可增加腫瘤復(fù)發(fā)及相關(guān)死亡率。有學(xué)者總結(jié)了比較甲狀腺切除伴或不伴pCND的一類臨床研究，結(jié)果pCND可顯著降低局部復(fù)發(fā)率[12]。2010年，一項(xiàng)薈萃分析顯示，無(wú)論雙側(cè)或單側(cè)pCND，都較非pCND組顯著降低復(fù)發(fā)率[13]。另外，在術(shù)后隨訪中，pCND患者刺激后血清甲狀腺球蛋白的水平更低，提示腫瘤復(fù)發(fā)率較低。第三，如前所述，常規(guī)的灰階超聲對(duì)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的識(shí)別相對(duì)困難，故易遺漏。事實(shí)上，超聲檢查對(duì)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷較困難。因?yàn)轭i中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)位于氣管前，緊貼甲狀腺組織，這增加了識(shí)別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的難度，降低了超聲與CT的靈敏度[14]。故此，美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)在2014年甲狀腺癌術(shù)前影像學(xué)評(píng)估的聲明中強(qiáng)調(diào)，要通過(guò)超聲識(shí)別出患者中央?yún)^(qū)所有異常的淋巴結(jié)似乎并非首選，但只要發(fā)現(xiàn)一個(gè)異常淋巴結(jié)，就足以行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[15]。最后，pCND可有效減少再次手術(shù)率，因?yàn)橄啾嚷?lián)合pCND的首次手術(shù)，未行pCND而再次手術(shù)時(shí)出現(xiàn)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯更高。

不支持對(duì)此類患者行pCND的原因主要包括以下幾個(gè)方面。最常見的反對(duì)原因是pCND有可能導(dǎo)致甲狀旁腺的損傷和功能減退，以及喉返神經(jīng)損傷。pCND可顯著增加一過(guò)性甲狀旁腺功能減退癥發(fā)生率，但似乎并不增加永久性甲狀腺功能減退癥的可能[12]。另外，大部分研究中pCND并不增加喉返神經(jīng)損傷幾率。其次，不少中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)體積較小，目前的研究尚未證實(shí)，此類微小或“亞臨床”轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)能增加腫瘤復(fù)發(fā)幾率，故行pCND的獲益有限。第三，pCND可改善腫瘤特異性生存率的證據(jù)較少。部分樣本量有限的研究顯示，與單獨(dú)的甲狀腺全切相比，甲狀腺全切聯(lián)合pCND并沒(méi)有很大程度上降低其術(shù)后復(fù)發(fā)的幾率[16]。最后，pCND可發(fā)現(xiàn)部分術(shù)前未發(fā)現(xiàn)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可提高腫瘤的TNM分期，故術(shù)后行同位素治療時(shí)pCND患者放射劑量更大，但這并未改善復(fù)發(fā)率。因此，不少學(xué)者認(rèn)為對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)的PTC患者并不必要行常規(guī)的pCND。

因此，2014年英國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)的新指南不推薦對(duì)尚無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移臨床或影像學(xué)證據(jù)的PTC患者進(jìn)行常規(guī)的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，但必須全部滿足病理類型為經(jīng)典型、小于45歲、單病灶、≤4 cm、超聲未發(fā)現(xiàn)有甲狀腺外侵犯這幾個(gè)條件[17]。遺憾的是，迄今為止，仍缺乏設(shè)計(jì)良好、樣本量較大、隨訪時(shí)間足夠長(zhǎng)的臨床隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)pCND對(duì)改善最終結(jié)局的影響。

PTC患者也可出現(xiàn)側(cè)頸部(Ⅱ-Ⅴ區(qū))和前縱隔(Ⅶ區(qū))淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，Ⅰ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較為少見。一旦出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除可降低腫瘤的復(fù)發(fā)率和死亡率，按分區(qū)清掃效果更佳。但對(duì)于術(shù)前未發(fā)現(xiàn)側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者而言，是否應(yīng)進(jìn)行側(cè)區(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性清掃，更多取決于對(duì)于中央?yún)^(qū)是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。如并未發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不需行預(yù)防性側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。而已證實(shí)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，預(yù)防性側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃是否有足夠獲益，仍無(wú)定論[17]。有研究顯示，對(duì)于45歲以下PTC患者，不同頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移似乎不影響疾病特異生存率[2]。

4 分子診斷是否可指導(dǎo)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診治

相對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量、大小等因素，腫瘤特異性的生物學(xué)行為可能對(duì)預(yù)后的影響更具有決定因素。目前，已有多種分子標(biāo)志物(如BRAF和RAS點(diǎn)突變以及RET/PTC基因重排等)與PTC相關(guān)，針對(duì)其開展的分子診斷技術(shù)，為甲狀腺癌的早期診斷、合理治療及預(yù)后評(píng)估提供了有力幫助。

早在2005年，就有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，BRAF突變與甲狀腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤TNM分期更高有顯著相關(guān)性，即BRAF突變陽(yáng)性者更易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等腫瘤進(jìn)展的表現(xiàn)[18]。2013年，在一項(xiàng)對(duì)7個(gè)國(guó)家13個(gè)中心進(jìn)行的多中心研究中，研究者們對(duì)1 849例PTC患者進(jìn)行了平均33個(gè)月的隨訪觀察后發(fā)現(xiàn)，BRAF V600E突變陽(yáng)性組的死亡率顯著高于陰性組(5.3%vs. 1.1%)，而在出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中，BRAF V600E突變陽(yáng)性組預(yù)后更差[19]。另外，BRAF突變與PTC的再次手術(shù)率相關(guān)，因?yàn)樵俅问中g(shù)的PTC患者中BRAF突變率更高(可達(dá)到78%～95%)，通常多見于中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。

因此，是否對(duì)BRAF陽(yáng)性的PTC患者進(jìn)行pCND，值得思考?；贐RAF突變可能與腫瘤復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后較差相關(guān)，行pCND以預(yù)防BRAF突變陽(yáng)性的PTC患者復(fù)發(fā)似乎較為合理。另外，即使對(duì)于體積較小的微小乳頭狀癌，BRAF突變亦可預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、甲狀腺外侵犯和腫瘤進(jìn)展相關(guān)。有研究顯示，術(shù)前甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查獲取標(biāo)本后行BRAF突變檢測(cè)，該基因突變對(duì)術(shù)前中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別達(dá)到47%和91%，提示BRAF突變陽(yáng)性可獨(dú)立預(yù)測(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[20]。故此，盡管目前尚無(wú)足夠證據(jù)支持對(duì)于<5 mm、單病灶而無(wú)其他危險(xiǎn)因素的低風(fēng)險(xiǎn)PTC應(yīng)常規(guī)行pCND，但毫無(wú)疑問(wèn)，對(duì)于傳統(tǒng)意義上定義為低至中危的PTC而言，BRAF突變是另一個(gè)考慮是否可行pCND的重要因素。由于BRAF突變對(duì)于傳統(tǒng)低風(fēng)險(xiǎn)PTC復(fù)發(fā)的陰性預(yù)測(cè)值較高，如術(shù)前BRAF突變檢測(cè)為陰性，此類患者似乎行腺葉切除后不需另行pCND，且亦可能適用于無(wú)其他高危因素、直徑在1.0～2.0 cm的PTC[21]。

5 總結(jié)

頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是臨床處理PTC時(shí)必須考慮和面對(duì)的問(wèn)題。盡管不同的研究中，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)PTC復(fù)發(fā)和疾病特異生存率的影響存在差異，但毫無(wú)疑問(wèn)，對(duì)于存在危險(xiǎn)因素的PTC患者，如男性、年齡大于45歲、腫瘤直徑>4 cm、多灶性和甲狀腺外侵犯以及BRAF基因突變陽(yáng)性等，應(yīng)考慮術(shù)前認(rèn)真評(píng)估頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能，尤其是中央?yún)^(qū)。考慮術(shù)前超聲對(duì)發(fā)現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度相對(duì)較低，應(yīng)充分權(quán)衡患者病情的程度，考慮手術(shù)的范圍和淋巴結(jié)清掃的范圍?？傮w而言，對(duì)大部分存在危險(xiǎn)因素的PTC患者仍應(yīng)考慮是否需要行pCND，以防止腫瘤復(fù)發(fā)及再次手術(shù)，繼而影響患者生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。

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Treatmentandprognosisofpapillarythyroidcancerwithcervicallymphnodemetastasis

DangHongzhuan*,XuShuhang,WangJianhua,LiuChao.

*DepartmentofEndocrinology,HongzeHospitalofTraditionalChineseMedicine,Huai′an223100,China

Correspondingauthor:XuShuhang,Email:shuhangxu@163.com

Lymph nodes metastasis in the neck is common in papillary thyroid cancer. Although the presence of lymph nodes metastasis is an independent predictor for recurrence, its significance is controversial and may have little prognostic significance. The role of prophylactic central neck dissection (pCND) for patients with papillary thyroid cancer is unclear, particularly when there are no clinical or radiological evidence of cervical lymph node metastasis. In patients who are deemed high risk including male sex, age >45 years, tumour diameter greater than 4 cm, extracapsular, extrathyroidal disease, or positive BRAF mutation, a comprehensive evaluation of cervical lymph node should be considered, and pCND may be performed if necessary.

Papillary thyroid cancer; Lymph node; Metastasis; Prognosis

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.04.16

223100 淮安，洪澤縣中醫(yī)院內(nèi)分泌科(黨紅轉(zhuǎn))；210028 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(江蘇省中醫(yī)藥研究院)，內(nèi)分泌科(徐書杭，劉超)，普外科(王建華)

徐書杭，Email：shuhangxu@163.com

2015-07-20)