網(wǎng)膜素對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

鄭輝 葛煥琦

·綜述·

網(wǎng)膜素對(duì)心血管系統(tǒng)的影響

鄭輝 葛煥琦

脂肪組織分泌的脂肪因子在包括冠心病、慢性心力衰竭等心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。近期大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素是具有心血管保護(hù)作用的少數(shù)脂肪因子之一。網(wǎng)膜素具有抗炎、保護(hù)內(nèi)皮、抗氧化應(yīng)激等多重心血管益處，同時(shí)對(duì)高血壓、糖尿病、高血脂等心血管危險(xiǎn)因素表現(xiàn)出有益作用。

網(wǎng)膜素；心血管系統(tǒng)；脂肪因子

眾所周知，脂肪組織是一個(gè)巨大的腺體，能夠生成內(nèi)分泌和旁分泌的激素，即脂肪因子。根據(jù)它們對(duì)心血管的作用可分為健康的脂肪因子和非健康的脂肪因子。網(wǎng)膜素(omentin)是近期發(fā)現(xiàn)的由內(nèi)臟脂肪組織分泌的具有心血管保護(hù)作用的健康脂肪因子，本文重點(diǎn)闡述了網(wǎng)膜素與動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病危險(xiǎn)因素的關(guān)系及其心血管保護(hù)作用的可能機(jī)制。

1 網(wǎng)膜素概述

Yang等于2006年從網(wǎng)膜脂肪cDNA庫中通過表達(dá)序列標(biāo)簽分析發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素選擇性高表達(dá)于網(wǎng)膜脂肪組織。網(wǎng)膜素是一種由1 269個(gè)堿基對(duì)的cDNA編碼的蛋白質(zhì)，含313個(gè)氨基酸，基因位于染色體1q22-q23。它有兩個(gè)異構(gòu)體，網(wǎng)膜素-1是人體內(nèi)主要的異構(gòu)體，女性血清水平高于男性。網(wǎng)膜素是一種分泌型的蛋白，主要由脂肪組織內(nèi)的血管基質(zhì)細(xì)胞合成，在內(nèi)臟脂肪組織中的表達(dá)量超過皮下脂肪組織的150倍。網(wǎng)膜素在人的小腸、肺和心臟中有少量表達(dá)，在肌肉和腎臟中微量表達(dá)，而在其他組織中不表達(dá)。大鼠的小腸中網(wǎng)膜素呈高表達(dá)。

2 網(wǎng)膜素對(duì)心血管事件的影響

2.1 網(wǎng)膜素對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響 網(wǎng)膜素與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。大量的臨床研究顯示，網(wǎng)膜素在不同人群中均表現(xiàn)出抗動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用。Shibata等[1]發(fā)現(xiàn)，在78例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診冠心病的男性患者中，血清網(wǎng)膜素水平較對(duì)照組顯著下降[(102.8±69.0)ng/mlvs.(454.7±128.6)ng/ml]，且網(wǎng)膜素水平下降與冠心病發(fā)生呈獨(dú)立正相關(guān)關(guān)系。Shang等[2]在對(duì)175例代謝綜合征患者的研究中發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素不僅與冠心病的發(fā)生有關(guān)，而且與冠心病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。Zhong等[3]也發(fā)現(xiàn)，急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血清網(wǎng)膜素-1水平較穩(wěn)定性心絞痛患者顯著下降[(113.08±61.43)ng/mlvs.(155.41±66.89)ng/ml]。這一結(jié)果在絕經(jīng)期后女性中也得到證實(shí)[4]。而一項(xiàng)針對(duì)冠心病合并心力衰竭患者小規(guī)模的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，無論在穩(wěn)定性還是不穩(wěn)定性心絞痛患者中，網(wǎng)膜素水平均較對(duì)照組顯著下降，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與該研究中患者合并心功能異常有關(guān)[5]。因此，血清網(wǎng)膜素水平可能成為新的預(yù)測冠心病發(fā)生和發(fā)展的生物學(xué)標(biāo)志物。

在針對(duì)外周血管的臨床研究中也發(fā)現(xiàn)，無論在健康人群、2型糖尿病患者，還是代謝綜合征患者，血清網(wǎng)膜素水平均與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度呈負(fù)相關(guān)[6-8]。Yoo等[9]針對(duì)2型糖尿病患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)網(wǎng)膜素水平升高的患者，隨訪1年后動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率下降，表明網(wǎng)膜素能預(yù)測外周動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

2.2 網(wǎng)膜素對(duì)心功能的影響 網(wǎng)膜素在心外膜脂肪組織中大量表達(dá)，直接影響心臟功能。臨床研究表明，網(wǎng)膜素對(duì)心臟收縮及舒張功能均有改善作用。Greulich等[10]對(duì)78例男性2型糖尿病患者的研究表明，血清網(wǎng)膜素-1水平下降與左心室舒張功能異常有關(guān)，而且血清網(wǎng)膜素-1水平升高與舒張功能改善程度呈正相關(guān)。他們同時(shí)進(jìn)行了體外研究，發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素能阻止心肌收縮功能障礙的發(fā)生。研究者認(rèn)為網(wǎng)膜素水平的下降也許是2型糖尿病患者心功能異常的發(fā)病機(jī)制之一。Wang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，心功能紐約分級(jí)等級(jí)越高，網(wǎng)膜素-1水平越低。網(wǎng)膜素水平下降與心功能嚴(yán)重程度相關(guān)。研究者推測網(wǎng)膜素是通過阻斷細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶/核因子-κB途徑，抑制腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的血管細(xì)胞黏附因子-1的表達(dá)來保護(hù)冠心病合并心力衰竭患者的心臟功能的，但這仍需進(jìn)一步研究。

3 網(wǎng)膜素對(duì)心血管疾病危險(xiǎn)因素的作用

3.1 網(wǎng)膜素與血壓 大量臨床研究發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素與收縮壓呈負(fù)相關(guān)，高血壓患者血清網(wǎng)膜素水平下降。網(wǎng)膜素也是肺動(dòng)脈高壓的標(biāo)志，在右心室收縮壓升高的患者，網(wǎng)膜素水平也升高[12]。在一項(xiàng)動(dòng)物研究中，網(wǎng)膜素 (0.06～18 μg/kg)不能改變Wistar大鼠的血壓，但網(wǎng)膜素(18 μg/kg) 能夠抑制去甲腎上腺素 (2 μg/kg)誘導(dǎo)的收縮壓升高以及血管緊張素Ⅱ(1 μg/kg) 和多巴胺 (3 mg/kg)誘導(dǎo)的舒張壓升高。而當(dāng)給予一氧化氮合酶抑制劑后，網(wǎng)膜素上述作用消失，推測網(wǎng)膜素的降壓作用依賴于一氧化氮的產(chǎn)生[13]。網(wǎng)膜素對(duì)血壓的影響與它抑制血管炎性反應(yīng)、收縮活性和血管重構(gòu)有關(guān)。

3.2 網(wǎng)膜素與肥胖 腹型肥胖以及內(nèi)臟脂肪蓄積是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。在超重和肥胖人群中血清網(wǎng)膜素水平下降，而通過運(yùn)動(dòng)及控制飲食使體重下降，則網(wǎng)膜素水平會(huì)隨之升高。Saremi等[14]對(duì)18例超重和肥胖患者進(jìn)行為期12周的有氧運(yùn)動(dòng)發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)后網(wǎng)膜素水平顯著升高，伴隨著多種心血管危險(xiǎn)因素包括腰圍、體重指數(shù)、空腹血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)和收縮壓等均明顯下降。Wilms等[15]對(duì)13名肥胖婦女進(jìn)行為期6周的耐力訓(xùn)練觀察發(fā)現(xiàn)，即使單純增加運(yùn)動(dòng)不降低體重，也能夠使血網(wǎng)膜素水平升高10.4%，提示骨骼肌脂肪組織可能參與網(wǎng)膜素的調(diào)節(jié)。Zhang等[16]在對(duì)80例新診斷糖尿病患者的研究中，根據(jù)患者體重指數(shù)將其分為正常體重、超重和肥胖組，與正常對(duì)照組相比，隨著體重的增加，網(wǎng)膜素水平逐漸下降，體重指數(shù)是網(wǎng)膜素水平的獨(dú)立影響因素。Auguet等[17]一項(xiàng)針對(duì)40例非糖尿病的肥胖女性患者研究發(fā)現(xiàn)，血漿和內(nèi)臟脂肪組織中網(wǎng)膜素表達(dá)水平下降，按照代謝綜合征的程度分組，程度最低組的網(wǎng)膜素水平是最高組的90倍。

3.3 網(wǎng)膜素與糖尿病 大規(guī)模長期隨訪的流行病學(xué)研究證實(shí)，糖尿病患者患心肌梗死或者卒中的危險(xiǎn)性增加2～3倍。由增大的脂肪組織分泌的脂肪因子作為促炎性因子與糖代謝異常有關(guān)，而網(wǎng)膜素是具有保護(hù)作用的脂肪因子[18]。與正常糖耐量組相比，糖耐量異常和2型糖尿病患者的血清網(wǎng)膜素水平下降[19]。相同的情況也發(fā)生在1型糖尿病患者。妊娠婦女網(wǎng)膜素水平下降，可能為妊娠糖尿病的預(yù)測因子[20]。2型糖尿病一級(jí)親屬的血清網(wǎng)膜素水平下降[6.18 (4.06～11.52)μg/Lvs. 10.50 (4.30～20.60)μg/L]，這對(duì)于一級(jí)親屬患糖尿病的幾率升高的意義仍需進(jìn)一步研究[21]。在糖尿病合并肥胖患者中血清網(wǎng)膜素水平會(huì)進(jìn)一步下降。德國的一項(xiàng)納入1 092名社區(qū)居民的橫斷面研究顯示,血清網(wǎng)膜素水平與胰島素敏感性、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)呈正相關(guān)，與負(fù)荷后2 h血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)呈負(fù)相關(guān)[22]。埃及一項(xiàng)研究納入75例2型糖尿病患者和15名健康對(duì)照組，無論是否合并缺血性心臟病，血清網(wǎng)膜素水平均較對(duì)照組顯著下降，2型糖尿病合并與不合并缺血性心臟病兩組之間無明顯差異[23]。Kim等[24]在研究合并或者不合并冠心病的糖尿病患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素水平在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。糖尿病狀態(tài)可能抹殺了冠心病與網(wǎng)膜素之間的關(guān)系。

在體外研究中發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素通過激活絲/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)/蛋白激酶B而增加胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)人脂肪組織中胰島素依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。因此網(wǎng)膜素或許通過旁分泌或者內(nèi)分泌作用調(diào)節(jié)胰島素敏感性。

3.4 網(wǎng)膜素與血脂 網(wǎng)膜素作為由內(nèi)臟脂肪組織分泌的脂肪因子，與脂代謝密切相關(guān)。Zhang等[16]在對(duì)80例新診斷糖尿病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，血清網(wǎng)膜素水平與甘油三酯呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C呈正相關(guān)。Vu等[25]針對(duì)93例非糖尿病的代謝綜合征患者的研究也發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素水平與HDL-C呈正相關(guān)，這一相關(guān)性在合并代謝綜合征的男性患者中更加明顯。Wang等[5]發(fā)現(xiàn)，在冠心病患者中HDL-C影響血清網(wǎng)膜素水平,網(wǎng)膜素可能通過Akt途徑影響脂代謝。Urbanová等[26]發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜素與低密度脂蛋白-膽固醇、甘油三酯呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C呈正相關(guān)。Panagiotou 等[27]在對(duì)39例患有糖尿病或者兩種其他心血管危險(xiǎn)因素患者的研究中發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素與極低密度脂蛋白呈正相關(guān)。KORA F4橫斷面調(diào)查研究也顯示，排除年齡、性別和生活方式等影響因素后，血清網(wǎng)膜素水平與HDL-C呈正相關(guān)，與甘油三酯呈負(fù)相關(guān)。該研究還測定了脂聯(lián)素水平，當(dāng)消除脂聯(lián)素影響后，網(wǎng)膜素與血脂的相關(guān)性也隨之消失，推測網(wǎng)膜素可能通過上調(diào)脂聯(lián)素水平影響脂代謝。其影響脂代謝的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

4 網(wǎng)膜素對(duì)心血管系統(tǒng)影響的可能機(jī)制

4.1 網(wǎng)膜素與炎性反應(yīng) 網(wǎng)膜素能抑制體內(nèi)的炎性反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征患者血清網(wǎng)膜素與C反應(yīng)蛋白呈負(fù)相關(guān)，經(jīng)過二甲雙胍治療后網(wǎng)膜素水平下降。在體外研究中發(fā)現(xiàn)，它通過抑制平滑肌細(xì)胞中p38和c-Jun氨基末端激酶(JNK)磷酸化，進(jìn)而抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)誘導(dǎo)的血管細(xì)胞黏附因子的表達(dá)[28]。網(wǎng)膜素也能通過抑制TNF-α誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)氧化酶-2表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用[29]。網(wǎng)膜素還能通過激活A(yù)MPK來抑制E選擇素的激活和白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。因此，網(wǎng)膜素表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。

4.2 網(wǎng)膜素與動(dòng)脈鈣化 動(dòng)脈鈣化發(fā)生在動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)之上，彈性纖維降解導(dǎo)致動(dòng)脈彈性下降，動(dòng)脈鈣化加重表明硬化的程度更嚴(yán)重。網(wǎng)膜素具有防止動(dòng)脈鈣化的作用。Duan等[30]發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素通過磷脂酰肌醇3激酶/Akt信號(hào)途徑抑制鈣化的血管平滑肌細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，而肥胖患者血清網(wǎng)膜素水平降低，動(dòng)脈血管容易形成鈣化。Xie等[31]也發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素能通過核因子-κB受體激動(dòng)因子配體信號(hào)途徑減輕動(dòng)脈鈣化。網(wǎng)膜素能抑制血管平滑肌細(xì)胞核因子-κB配體受體激活因子的產(chǎn)生，進(jìn)而減輕動(dòng)脈鈣化。但是對(duì)于冠狀動(dòng)脈鈣化的作用褒貶不一，因此，還需要進(jìn)一步闡明網(wǎng)膜素抑制動(dòng)脈鈣化的形成對(duì)心血管事件是否有益。

4.3 網(wǎng)膜素與內(nèi)皮功能 內(nèi)皮細(xì)胞功能異常通過增加白細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在皮下組織的黏附聚集，促進(jìn)動(dòng)脈硬化的形成。網(wǎng)膜素具有內(nèi)皮依賴性血管舒張功能。Moreno-Navarrete等[32]首次進(jìn)行橫斷面研究網(wǎng)膜素與血管功能，他們對(duì)248名男性白種人血清網(wǎng)膜素進(jìn)行測定，結(jié)果顯示，無論糖耐量是否異常，超重及肥胖者網(wǎng)膜素水平均下降，且網(wǎng)膜素水平與內(nèi)皮依賴的血管舒張功能有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素能夠直接誘導(dǎo)主動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈的內(nèi)皮依賴型血管舒張作用，這一作用與誘導(dǎo)內(nèi)皮產(chǎn)生一氧化氮有關(guān)。它通過激活內(nèi)皮AMPK介導(dǎo)的一氧化氮合酶磷酸化而產(chǎn)生一氧化氮，而與磷脂酰肌醇3激酶/Akt和酪氨酸激酶無關(guān)。這可能是肥胖引起高血壓的機(jī)制之一。

網(wǎng)膜素還能改善內(nèi)皮功能，促進(jìn)缺血狀態(tài)下的血運(yùn)重建。在體內(nèi)研究中，網(wǎng)膜素過度表達(dá)通過增加內(nèi)皮細(xì)胞型一氧化氮合酶和Akt磷酸化，恢復(fù)大鼠缺血肢體的血流和增加毛細(xì)血管密度，促進(jìn)新生血管生成；其還能促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞分化成血管樣結(jié)構(gòu)，減少凋亡[33]。體外研究中，在分離的大鼠主動(dòng)脈和腸系膜動(dòng)脈中，網(wǎng)膜素能夠直接誘導(dǎo)一氧化氮介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴的動(dòng)脈舒張，表明網(wǎng)膜素主要作用于阻力血管。

4.4 網(wǎng)膜素與氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要機(jī)制之一，目前對(duì)于網(wǎng)膜素與氧化應(yīng)激關(guān)系的研究較少。Kazama等[34]發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)膜素可以通過抑制線粒體內(nèi)的氧化應(yīng)激，減輕藥物的心肌細(xì)胞毒性作用。網(wǎng)膜素具有潛在的抗氧化應(yīng)激的作用，仍需更多的研究給予闡明。

總之，目前的證據(jù)表明，網(wǎng)膜素是為數(shù)不多的具有心血管保護(hù)作用的脂肪因子，仍需大樣本的臨床研究明確網(wǎng)膜素對(duì)心血管疾病的預(yù)測作用，并為疾病治療提供新的方向。目前網(wǎng)膜素受體尚未發(fā)現(xiàn)，明確網(wǎng)膜素受體有利于對(duì)網(wǎng)膜素作用機(jī)制的研究。

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Effectsofomentinoncardiovascularsystem

ZhengHui,GeHuanqi.

DepartmentofEndocrinology,TEDAInternationalCardiovascularDiseaseHospital，Tianjin300457,China

Correspondingauthor:GeHuanqi,Email:gehuanqi@163.com

Adipokines，secreted by adipose tissue, play important roles in the pathogenesis and development of cardiovascular diseases, including coronary heart disease, chronic heart failure, etc. Recently, a large number of clinical studies have found that omentin is one of a few numbers of adipokines with cardiovascular protective effects. Omentin has multiple cardiovascular benefits, such as anti-inflammatory, protecting endothelial,anti-oxidative stress, etc. At the same time, omentin shows beneficial effects on hypertension, diabetes, high blood lipids and other cardiovascular risk factors.

Omentin; Cardiovascular system; Adipokines

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.04.12

300457 天津，泰達(dá)國際心血管病醫(yī)院內(nèi)分泌科

葛煥琦，Email:gehuanqi@163.com

2015-07-03)