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    奧利司他的療效性及安全性研究進(jìn)展

    2016-03-09 02:29:22張涵易敏陳容平
    海南醫(yī)學(xué) 2016年18期
    關(guān)鍵詞:奧利脂肪酶胃腸道

    張涵,易敏,陳容平

    (1.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院,廣東 廣州 510525;2.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌科,廣東 廣州 510525)

    奧利司他的療效性及安全性研究進(jìn)展

    張涵1,易敏2,陳容平2

    (1.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院,廣東 廣州 510525;2.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌科,廣東 廣州 510525)

    奧利司他是用于減肥的一種強(qiáng)效、專一、長(zhǎng)效的胃腸道脂酶抑制劑。人們對(duì)于奧利司他減重作用的了解日漸充分,但近年國(guó)外不斷有報(bào)道奧利司他在抗腫瘤、抗病毒等方面的療效,同時(shí)其安全性也引起廣泛關(guān)注。本文就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外奧利司他的療效性及安全性研究中的新發(fā)現(xiàn)進(jìn)行綜述。

    奧利司他;療效性;安全性

    肥胖癥(obesity)是一種多因素影響的慢性代謝性疾病,由食欲和能量調(diào)節(jié)紊亂引起,與糖尿病、心血管疾病以及某些腫瘤的發(fā)生有顯著相關(guān)性[1],被WHO列為導(dǎo)致疾病發(fā)生的十大危險(xiǎn)因素之一,目前已成為僅次于吸煙的第二個(gè)可預(yù)防的致死因素。肥胖癥的治療方法繁雜,如飲食行為療法、藥物治療以及手術(shù)治療等,但對(duì)于肥胖患者而言,飲食和行為療法難以堅(jiān)持且療效不明顯,而外科手術(shù)創(chuàng)傷大費(fèi)用較高,故多數(shù)患者首選藥物治療。奧利司他(orlistat)是一種用于減肥的強(qiáng)效、專一、長(zhǎng)效的胃腸道脂酶抑制劑,其主要通過(guò)抑制胃腸胰脂肪酶,減少脂肪吸收,改善胰島素抵抗(insulin resistance,IR)從而發(fā)揮減重效果[2]。近年來(lái),學(xué)者對(duì)于奧利司他的減重作用的了解日漸充分,但近幾年國(guó)外不斷有報(bào)道奧利司他在抗腫瘤、抗病毒以及治療多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)等方面的療效,同時(shí)其安全性也引起人們?nèi)找娴膹V泛關(guān)注,而目前國(guó)內(nèi)尚缺乏針對(duì)此方面的較為全面的綜述。為此有必要對(duì)國(guó)內(nèi)外奧利司他研究中新發(fā)現(xiàn)的一些代表性的成果進(jìn)行綜述。

    1 奧利司他的作用機(jī)制及適應(yīng)證

    1.1 作用機(jī)制 奧利司他是一種長(zhǎng)效的、強(qiáng)效的特異性胃腸道脂肪酶抑制劑,通過(guò)與胃、小腸腔內(nèi)的脂肪酶活性絲氨酸部位形成共價(jià)鍵而使上述兩種酶失去活性,失活的酶不能將食物中的脂肪分解為可以被人體吸收的游離脂肪酸和甘油,從而減少脂肪攝入,發(fā)揮減重作用[3]。另外,有研究發(fā)現(xiàn)奧利司他抑制腸道對(duì)膽固醇的吸收還可通過(guò)抑制尼曼-匹克C1型類似蛋白1(niemann-pick C1-like1,NPC1L1)來(lái)實(shí)現(xiàn)。Alqahtani等[4]對(duì)大鼠進(jìn)行奧利司他腸灌注,探究奧利司他對(duì)空腸吸收膽固醇的影響。結(jié)果顯示與對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組大鼠空腸對(duì)膽固醇的吸收量減少了三分之二。NPC1L1是腸內(nèi)植物甾醇和膽固醇的運(yùn)載體,主要介導(dǎo)小腸對(duì)膽固醇的吸收。目前主要認(rèn)為細(xì)胞核受體通過(guò)作用于NPC1L1啟動(dòng)子區(qū)域進(jìn)而調(diào)控NPC1L1的表達(dá),影響膽固醇的吸收,但其具體機(jī)制還未被詳細(xì)闡述。

    1.2 適應(yīng)證 美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)發(fā)布的《肥胖藥物治療臨床指南》針對(duì)如何處方減肥藥物提出建議:減重藥物治療條件為體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)≥27 kg/m2且至少合并一項(xiàng)肥胖相關(guān)并發(fā)癥(如糖尿病、高血壓等)或BMI≥30 kg/m2。對(duì)于合并高血壓、高脂血癥的肥胖患者,奧利司他聯(lián)合飲食干預(yù)可顯著降低BMI,同時(shí)對(duì)減肥后的體重反彈亦有顯著療效。

    2 奧利司他療效性研究進(jìn)展

    2.1 奧利司他的對(duì)肥胖患者的作用 作為目前唯一被歐盟批準(zhǔn)使用的非處方減肥藥物,全球約有四千萬(wàn)人口服奧利司他后成功減重。既往研究表明,服用奧利司之后實(shí)驗(yàn)組比安慰劑組患者平均體重多減輕了3%[5]。Aldekhail等[6]對(duì)BMI≥25 kg/m2的2型糖尿病患者服用奧利司他后的療效進(jìn)行探討,發(fā)現(xiàn)服藥后患者體重較服藥前顯著降低。另外有研究認(rèn)為奧利司他減重的同時(shí)也可改善糖尿病患者的血壓、血脂以及胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。Olszanecka-Glinianowic等[7]長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)服用奧利司他后患者餐前胰高血糖素樣肽-1、膽囊收縮素的分泌量顯著增加,約為安慰劑組兩倍,同時(shí)患者飽腹感顯著增加。奧利司他可通過(guò)抑制饑餓感的產(chǎn)生,減少能量攝入,發(fā)揮減重作用。

    肥胖和多囊卵巢綜合征密切相關(guān)。2014年,Panidis等[8]觀察奧利司他合并生活干預(yù)對(duì)肥胖伴或不伴PCOS患者的影響,發(fā)現(xiàn)較之于正常排卵周期的肥胖患者,肥胖合并PCOS患者BMI、血清睪酮、甘油三酯和游離雄激素水平均明顯下降,且僅在肥胖伴PCOS患者中存在收縮壓和舒張壓降低的情況。故奧利司他結(jié)合生活方式干預(yù)可顯著減輕PCOS合并肥胖患者體重,改善IR、高雄激素血癥以及減少心腦血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

    2.2 奧利司他的抗腫瘤作用 脂肪酸合成酶在正常細(xì)胞組織中處于低表達(dá)、低活性狀態(tài),但在許多腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達(dá)水平,如黑色素瘤、前列腺癌[9]、卵巢癌[10]等。作為臨床應(yīng)用較為廣泛的脂肪酶抑制劑,近年來(lái)國(guó)外有較多報(bào)道提示奧利司他在體外條件下可以通過(guò)直接作用于脂肪酸合酶、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡以及抑制腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移等方式發(fā)揮抗腫瘤作用。Malvi等[11]發(fā)現(xiàn)肥胖能夠加快黑色素瘤的進(jìn)展,而奧利司他可以逆轉(zhuǎn)這一進(jìn)程。實(shí)驗(yàn)顯示脂肪細(xì)胞因子(如瘦素、抵抗素等)可以通過(guò)激活A(yù)kt信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖。研究發(fā)現(xiàn),服用奧利司他后,患者體內(nèi)各脂肪細(xì)胞因子水平顯著低于正常對(duì)照組,同時(shí)脂肪酸合酶、小窩蛋白-1(Cav-1)和pAkt等腫瘤促進(jìn)因子的表達(dá)也顯著降低。奧利司他可通過(guò)影響Akt信號(hào)通路,下調(diào)促進(jìn)增殖和抑制凋亡的因子從而發(fā)揮抗腫瘤作用。故近年來(lái)有學(xué)者提出可以通過(guò)服用奧利司他減慢肥胖相關(guān)腫瘤的進(jìn)展,進(jìn)而延長(zhǎng)患者生存期。此外,Agostini等[12]探討了奧利司他對(duì)于口舌鱗狀細(xì)胞癌的作用,發(fā)現(xiàn)其可以降低舌部原位腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移。目前看來(lái),脂肪酸合酶作為藥物抗腫瘤的新靶點(diǎn)使得脂肪酶抑制劑—奧利司他具有良好的應(yīng)用前景。

    2.3 奧利司他的抗寄生蟲(chóng)作用 賈第蟲(chóng)病是由十二指腸賈第鞭毛蟲(chóng)引起的胃腸道疾病,目前主要采用以甲硝唑?yàn)橹鞯南趸溥蝾愃幬镞M(jìn)行治療,但失敗率高達(dá)20%,因此迫切需要尋找有效可行的其他治療方案。Hahn等[13]的研究對(duì)比了體外培養(yǎng)條件下奧利司他和甲硝唑?qū)τ贕.duodenalis菌株的抑制作用,發(fā)現(xiàn)奧利司他是一種強(qiáng)效G.duodenalis菌株生長(zhǎng)抑制劑并且在治療肥胖的劑量?jī)?nèi)可有效殺死十二指腸內(nèi)的寄生蟲(chóng)。研究顯示奧利司他可能還具有抗布氏錐蟲(chóng)的作用[14],其抗寄生蟲(chóng)機(jī)制可能與其抑制脂肪酶活性有關(guān)。因此奧利司他可作為治療寄生蟲(chóng)病的的新型藥物進(jìn)行更深一步研究。

    2.4 其他 國(guó)外研究表明,奧利司他可以有效治療氯氮平引起的肥胖和便秘[15]。Yu等[16]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),奧利司他可有效改善青少年血管內(nèi)皮功能。由此推測(cè),如果這種療效可以長(zhǎng)期維持,奧利司他將成為治療肥胖患者心血管系統(tǒng)疾病的新方向。目前,有關(guān)奧利司他的諸多作用仍值得進(jìn)一步探索。

    3 奧利司他安全性研究進(jìn)展

    3.1 消化系統(tǒng)

    3.1.1 胃腸道反應(yīng) 胃腸道不良反應(yīng)是服用奧利司他后常見(jiàn)不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為便秘、腹痛、腹瀉、頭暈、月經(jīng)紊亂、皮疹等,這與其抑制胃腸道脂肪酶活性的機(jī)制密切相關(guān)。

    3.1.2 肝臟損害 截至2010年12月31日,我國(guó)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)奧利司他不良反應(yīng)的病例報(bào)告120余例,其中肝膽系統(tǒng)損害6例,肝功能異常4例,肝區(qū)疼痛1例,藥物性肝炎1例。國(guó)外Sall等[17]曾報(bào)道1名54歲的非洲裔美國(guó)婦女服用奧利司他后并發(fā)爆發(fā)性肝功能衰竭的病例。該患者服用奧利司他2個(gè)月后逐漸出現(xiàn)黃疸、易疲勞、神志不清等癥狀,體格檢查發(fā)現(xiàn)鞏膜黃染,黃疸,撲翼樣震顫。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示肝功能和凝血明顯異常,急性病毒感染和自身免疫的血清學(xué)陰性,肝活檢顯示壞死的肝實(shí)質(zhì)可能繼發(fā)于藥物毒性。歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)在完成了對(duì)含奧利司他的藥品可能存在的重度肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估后,得出結(jié)論認(rèn)為:奧利司他治療BMI≥28 kg/m2的超重或肥胖患者的獲益仍大于風(fēng)險(xiǎn)。Morris等[18]臨床回顧性分析也得出相同結(jié)論。故建議醫(yī)師和藥師應(yīng)按說(shuō)明書(shū)指導(dǎo)患者正確用藥,注意患者是否在用藥時(shí)發(fā)生與嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)的癥狀,一經(jīng)發(fā)現(xiàn)應(yīng)及時(shí)進(jìn)行檢查和治療。

    3.1.3 胰腺損害 近年來(lái),有學(xué)者報(bào)道了服用奧利司他并發(fā)胰腺炎的案例[19]。Kose等[20]報(bào)道1例54歲男性服用奧利司他7 d后出現(xiàn)急性腹痛伴惡心、嘔吐。該患者血清淀粉酶顯著升高,腹部CT提示胰周脂肪組織水腫。患者入院后停用奧利司他,予以禁食、止痛和血清療法后,臨床癥狀有所緩解,該患者最終診斷為水腫型胰腺炎。

    3.2 腎損傷 奧利司他引起的高草酸尿癥和草酸鹽腎病在臨床上較為少見(jiàn)[21]。其機(jī)制可能與其抑制胃腸道脂肪酶有關(guān)。脂肪吸收障礙導(dǎo)致腸道中未被人體吸收的脂肪和結(jié)合鈣增加,游離草酸的含量增加且被人體吸收,造成高草酸尿癥和草酸鹽腎病。Weir等[22]在953例服用奧利司他的患者中研究奧利司他與急性腎損傷的關(guān)系,結(jié)果顯示服用奧利司他一年期間有2%的患者經(jīng)歷過(guò)急性腎損傷。盡管可能存在其他導(dǎo)致急性腎損傷的因素,在臨床工作中,醫(yī)生仍需考慮奧利司他作為誘發(fā)急性腎損傷的因素。

    3.3 致癌風(fēng)險(xiǎn) 長(zhǎng)期以來(lái),奧利司他被認(rèn)為有引發(fā)結(jié)腸癌的危險(xiǎn),其原因?yàn)閵W利司他可使異常隱窩灶(AGF)的發(fā)生率明顯增加,而AGF通常被認(rèn)為是結(jié)腸癌的早期階段。在體外,Cioccoloni等[23]發(fā)現(xiàn)奧利司他對(duì)大鼠結(jié)腸癌癌前病變有明顯的誘導(dǎo)作用。2013年,Hong等[24]研究了近十年中共計(jì)33 625例大于18歲服用奧利司他的患者,以此來(lái)觀察服用奧利司他誘發(fā)結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示奧利司他使用初期并未增加結(jié)腸癌的發(fā)病率,由于受隨訪時(shí)間的限制,本研究并不能排除長(zhǎng)期服用奧利司他對(duì)患結(jié)腸癌的不利影響。

    4 展望

    隨著肥胖癥及其相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率的逐年上升,奧利司他作為非中樞抑制性減肥藥仍是臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)。與此同時(shí),其降脂減重以外其他的療效也逐漸受到重視。在臨床工作中,應(yīng)充分了解奧利司他的適應(yīng)證和不良反應(yīng),合理使用以提高臨床用藥的有效性和安全性。

    [1]Obesity:preventing and managing the global epidemic.Report of a WHO consultation[J].World Health Organ Tech Rep Ser,2000,894: 1-253.

    [2]Ballinger A,Peikin SR.Orlistat:its current status as an anti-obesity drug[J].Eur J Pharmacol,2002,440(2-3):109-117.

    [3]Lekkerkerker JF,Diemont WL,Koopmans PP.Orlistat and weight loss[J].Lancet,1998,352(9138):1473-1474.

    [4]Alqahtani S,Qosa H,Primeaux B,et al.Orlistat limits cholesterol intestinal absorption by Niemann-pick C1-like 1(NPC1L1)inhibition [J].Eur J Pharmacol,2015,762(5):263-269.

    [5]Halpern B,Halpern A.Safety assessment of FDA-approved(orlistat and lorcaserin)anti-obesity medications[J].Expert Opin Drug Saf, 2015,14(2):305-315.

    [6]Aldekhail NM,Logue J,Mcloone P,et al.Effect of orlistat on glycaemic control in overweight and obese patients with type 2 diabetes mellitus:a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].Obes Rev,2015,16(12):1071-1080.

    [7]Olszanecka-Glinianowicz M,Dabrowski P,Kocelak P,et al.Long-term inhibition of intestinal lipase by orlistat improves release of gut hormones increasing satiety in obese women[J].Pharmacol Rep,2013,65 (3):666-671.

    [8]Panidis D,Tziomalos K,Papadakis E,et al.The role of orlistat combined with lifestyle changes in the management of overweight and obese patients with polycystic ovary syndrome[J].Clin Endocrinol (Oxf),2014,80(3):432-438.

    [9]Fujiwara J,Sowa Y,Horinaka M,et al.The anti-obesity drug orlistat promotes sensitivity to TRAIL by two different pathways in hormone-refractory prostate cancer cells[J].Int J Oncol,2012,40(5): 1483-1491.

    [10]Huang HQ,Tang J,Zhou ST,et al.Orlistat,a novel potent antitumor agent for ovarian cancer:proteomic analysis of ovarian cancer cells treated with Orlistat[J].Int J Oncol,2012,41(2):523-532.

    [11]Malvi P,Chaube B,Pandey V,et al.Obesity induced rapid melanoma progression is reversed by orlistat treatment and dietary intervention: role of adipokines[J].Mol Oncol,2015,9(3):689-703.

    [12]Agostini M,Almeida LY,Bastos DC,et al.The fatty acid synthase inhibitor orlistat reduces the growth and metastasis of orthotopic tongue oral squamous cell carcinomas[J].Mol Cancer Ther,2014,13 (3):585-595.

    [13]Hahn J,Seeber F,Kolodziej H,et al.High sensitivity of Giardia duodenalis to tetrahydrolipstatin(orlistat)in vitro[J].PLoS One,2013,8 (8):e71597.

    [14]Yang PY,Wang M,Liu K,et al.Parasite-based screening and proteome profiling reveal orlistat,an FDA-approved drug,as a potential anti Trypanosoma brucei agent[J].Chemistry,2012,18(27): 8403-8413.

    [15]Chukhin E,Takala P,Hakko H,et al.In a randomized placebo-controlled add-on study orlistat significantly reduced clozapine-induced constipation[J].Int Clin Psychopharmacol,2013,28(2):67-70.

    [16]Yu CC,Li AM,Chan KO,et al.Orlistat improves endothelial function in obese adolescents:a randomised trial[J].J Paediatr Child Health,2013,49(11):969-975.

    [17]Sall D,Wang J,Rashkin M,et al.Orlistat-induced fulminant hepatic failure[J].Clin Obes,2014,4(6):342-347.

    [18]Morris M,Lane P,Lee K,et al.An integrated analysis of liver safety data from orlistat clinical trials[J].Obes Facts,2012,5(4):485-494.

    [19]Ahmad FA,Mahmud S.Acute pancreatitis following orlistat therapy: report of two cases[J].JOP,2010,11(1):61-63.

    [20]Kose M,Emet S,Akpinar TS,et al.An unexpected result of obesity treatment:Orlistat-related acute pancreatitis[J].Case Rep Gastroenterol,2015,9(2):152-155.

    [21]Kwan TK,Chadban SJ,Mckenzie PR,et al.Acute oxalate nephropathy secondary to orlistat-induced enteric hyperoxaluria[J].Nephrology(Carlton),2013,18(3):241-242.

    [22]Weir MA,Beyea MM,Gomes T,et al.Orlistat and acute kidney injury:an analysis of 953 patients[J].Arch Intern Med,2011,171(7): 703-704.

    [23]Cioccoloni G,Bonmassar L,Pagani E,et al.Influence of fatty acid synthase inhibitor orlistat on the DNA repair enzyme O6-methylguanine-DNA methyltransferase in human normal or malignant cells in vitro[J].Int J Oncol,2015,47(2):764-772.

    [24]Hong JL,Meier CR,Sandler RS,et al.Risk of colorectal cancer after initiation of orlistat:matched cohort study[J].BMJ,2013,347: f5039.

    R979.1+2

    A

    1003—6350(2016)18—3026—03

    10.3969/j.issn.1003-6350.2016.18.035

    2016-03-20)

    陳容平。E-mail:156195758@qq.com

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