• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    創(chuàng)傷患者性別相關(guān)的預(yù)后差異機(jī)制研究進(jìn)展

    2016-03-09 02:29:22仲偉喜朱曉光封啟明
    海南醫(yī)學(xué) 2016年18期
    關(guān)鍵詞:毒血癥性別差異多態(tài)性

    仲偉喜,朱曉光,封啟明

    (上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科,上海 200233)

    創(chuàng)傷患者性別相關(guān)的預(yù)后差異機(jī)制研究進(jìn)展

    仲偉喜,朱曉光,封啟明

    (上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科,上海 200233)

    創(chuàng)傷動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn),雌性動(dòng)物發(fā)生膿毒血癥和多功能器官衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于雄性動(dòng)物。而在人類研究中,男性與女性患者在各種急慢性疾病的臨床癥狀、并發(fā)癥及預(yù)期壽命上也各有不同,同時(shí)大量臨床研究數(shù)據(jù)也顯示創(chuàng)傷患者預(yù)后存在顯著性別差異。本文主要通過對創(chuàng)傷后患者預(yù)后性別差異現(xiàn)象及其可能潛在機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為創(chuàng)傷研究提供新的科研思維和治療途徑。

    創(chuàng)傷;預(yù)后;性別;激素;基因

    盡管近年來醫(yī)學(xué)技術(shù)及診療水平不斷提高,但創(chuàng)傷帶來的致命性危害依然是全球性問題,而性別因素在創(chuàng)傷患者預(yù)后中扮演的角色也引起了越來越多的研究者關(guān)注[1]。大量動(dòng)物研究證實(shí)創(chuàng)傷動(dòng)物預(yù)后結(jié)局存在明顯的性別差異,雌性動(dòng)物發(fā)生膿毒血癥和多功能器官衰竭(multiple organ failure,MOF)的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于雄性動(dòng)物[2-3]。雌激素在創(chuàng)傷動(dòng)物的機(jī)體免疫及炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著保護(hù)細(xì)胞的作用,提示性激素水平可能是影響創(chuàng)傷預(yù)后差異的潛在原因。同時(shí)前期實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)雌激素和睪酮在調(diào)節(jié)傷后機(jī)體代謝功能、心血管功能及免疫功能中發(fā)揮重要作用,為嚴(yán)重創(chuàng)傷后女性患者預(yù)后結(jié)局優(yōu)于男性的假設(shè)提供了基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)依據(jù)[4]。而臨床研究也顯示育齡期女性肺炎、膿毒血癥、MOF及死亡發(fā)生率明顯低于同齡男性群體[5-6]。最近更有學(xué)者將目光集中到X染色體相關(guān)基因差異性研究上,發(fā)現(xiàn)基因多態(tài)性與創(chuàng)傷患者預(yù)后性別差異密切相關(guān)[7]。

    本文主要討論創(chuàng)傷患者預(yù)后的性別差異現(xiàn)象和潛在影響機(jī)制,探索創(chuàng)傷后機(jī)體生理功能反應(yīng)之間存在的性別差異,以期為創(chuàng)傷治療提供新的途徑,從而改善嚴(yán)重創(chuàng)傷患者生存預(yù)后。

    1 性別差異現(xiàn)象

    雖然目前醫(yī)學(xué)界對創(chuàng)傷患者預(yù)后與性別聯(lián)系的研究尚未得到確鑿統(tǒng)一的結(jié)論,但國際上大多數(shù)研究都支持創(chuàng)傷患者預(yù)后存在嚴(yán)重性別差異的觀點(diǎn)[6,8-10]。Haider等[11]通過對國家創(chuàng)傷數(shù)據(jù)庫(NTDB)內(nèi)符合標(biāo)準(zhǔn)的86萬創(chuàng)傷患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,結(jié)果顯示:(1)嚴(yán)重創(chuàng)傷的女性患者預(yù)期生存時(shí)間多于同等損傷程度的男性;(2)與同等損傷程度的同齡男性相比,女性發(fā)生致命并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降低;(3)伴有急性呼吸窘迫綜合征、器官衰竭、肺栓塞和腹腔膿腫等嚴(yán)重并發(fā)癥的女性患者發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)高于男性。不同性別人群對創(chuàng)傷的應(yīng)激反應(yīng)程度及結(jié)局大相徑庭,女性患者預(yù)后結(jié)局優(yōu)于同期男性。創(chuàng)傷打擊可造成機(jī)體免疫功能紊亂,引起機(jī)體抵抗力下降,從而導(dǎo)致機(jī)體對院內(nèi)感染及膿毒血癥的易感性增加。男性人群在創(chuàng)傷后發(fā)生感染性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,其中尿路感染和肺炎尤為突出[12]。而臨床研究也發(fā)現(xiàn)男性患者院內(nèi)感染乃至膿毒血癥的發(fā)生率顯著高于女性[6],更有文章指出男性是膿毒血癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。嚴(yán)重創(chuàng)傷和失血性休克是MOF發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[5],而女性患者對休克的耐受力強(qiáng)于男性,對于相同程度的創(chuàng)傷損害,女性機(jī)體生理功能發(fā)揮出更強(qiáng)大的耐受作用[6]。尤其是育齡期女性,其在創(chuàng)傷損害后各項(xiàng)器官功能得到更加有效的保護(hù)。在中國人群中,筆者也發(fā)現(xiàn)相同的現(xiàn)象,女性創(chuàng)傷患者的死亡率明顯低于男性,而且這種差異性在<50歲的年輕患者中更明顯[8,14]。然而,對于嚴(yán)重創(chuàng)傷患者來說,創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征(post-traumatic stress disorder,PTSD)是一個(gè)不可忽視的長期預(yù)后問題,而有數(shù)據(jù)顯示女性患者發(fā)生PTSD的風(fēng)險(xiǎn)是同期男性的兩倍[15]。

    2 性別差異潛在機(jī)制

    2.1 激素機(jī)制 當(dāng)談及創(chuàng)傷患者預(yù)后性別差異時(shí),年齡是一個(gè)不可避免的話題。絕經(jīng)期女性機(jī)體分泌雌激素水平顯著下降,而雄激素的水平相對穩(wěn)定。50歲通常作為粗略估計(jì)絕經(jīng)期的分界點(diǎn),一些研究顯示<50歲的女性傷后死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[8,16]。在嚴(yán)重感染及休克的患者中,女性的免疫系統(tǒng)發(fā)揮更加有效的抵抗作用,從而改善臨床預(yù)后。這些結(jié)論來源于動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),顯示性激素水平可能是引起傷后免疫系統(tǒng)功能、器官功能及生存率差異的重要原因[17]。創(chuàng)傷早期大量集聚的促炎因子可引起器官的損傷,甚至引發(fā)多器官功能障礙綜合征。而受抑制的免疫反應(yīng)往往是導(dǎo)致感染性并發(fā)癥甚至膿毒血癥元兇。機(jī)體免疫細(xì)胞可以表達(dá)性激素受體,表明性激素在調(diào)節(jié)宿主免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。雌性動(dòng)物機(jī)體內(nèi)雌激素水平高,當(dāng)其受到創(chuàng)傷刺激時(shí),迅速啟動(dòng)固有免疫反應(yīng),有效殺死侵襲機(jī)體的病原微生物,隨后出現(xiàn)免疫麻痹,導(dǎo)致機(jī)體對二次感染的免疫應(yīng)答反應(yīng)性降低,減輕“二次打擊”的損害[18]。然而臨床研究卻發(fā)現(xiàn)雌激素水平增高與嚴(yán)重創(chuàng)傷患者較差預(yù)后相關(guān)[19-20]。危重癥患者在出現(xiàn)鈍性創(chuàng)傷、腹部大手術(shù)、術(shù)后膿毒血癥,感染性休克等應(yīng)激狀態(tài)下血漿雌激素水平顯著升高。雌激素作為類固醇激素,通過核啟動(dòng)的基因組模式和膜啟動(dòng)的非基因組模式進(jìn)行類固醇信號(hào)傳導(dǎo),調(diào)節(jié)細(xì)胞的免疫功能。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)基因遺傳變異性在調(diào)節(jié)機(jī)體性激素生理功能反應(yīng)中發(fā)揮作用[21]。盡管嚴(yán)重創(chuàng)傷患者外周血液中雌激素水平增加的原因尚未可知,但有研究認(rèn)為雄激素通過增加芳香酶活性促進(jìn)雌激素生成[19]。這可能是男性患者和絕經(jīng)期女性患者雌激素的重要來源。Zolin等[20]研究顯示傷后短期(6 h)內(nèi),血液中雄激素高水平的患者發(fā)生院內(nèi)感染的風(fēng)險(xiǎn)是低水平患者的2倍,MOF的風(fēng)險(xiǎn)是低水平患者的5倍多。而在傷后24 h時(shí)患者血液中雌激素水平與MOF發(fā)生率密切相關(guān),高水平雌激素患者發(fā)生MOF風(fēng)險(xiǎn)是低水平的4倍。作為一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑,雌激素能改變單核及巨噬細(xì)胞的生理功能和生存周期,調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的生存代謝,影響巨噬細(xì)胞凋亡。此外,雌激素還能通過促進(jìn)單核細(xì)胞粘附內(nèi)皮細(xì)胞減少E-選擇素表達(dá)。雌激素能調(diào)控淋巴細(xì)胞數(shù)量,促進(jìn)B型淋巴細(xì)胞分化,減少機(jī)體脾臟、胸腺和淋巴結(jié)內(nèi)CD8+表達(dá)水平。這些反應(yīng)都可能引起過度表達(dá)的炎癥反應(yīng),最后引起MOF,甚至出現(xiàn)死亡。創(chuàng)傷種類是影響PTSD發(fā)病率性別差異的重要因素,尤其是災(zāi)難和嚴(yán)重事故[15]。Glover等[15]研究發(fā)現(xiàn)在女性人群中低水平雌激素患者PTSD的臨床癥狀更加明顯。然而低水平雌激素患者發(fā)生PTSD比例沒有明顯高于高水平人群,推測僅僅雌激素水平降低不能有效推動(dòng)PTSD形成。當(dāng)然鑒于研究設(shè)計(jì)的局限性,也可能存在PTSD引起機(jī)體性激素代謝異常,從而導(dǎo)致雌激素水平減低的假設(shè)。

    2.2 基因機(jī)制 眾所周知,女性擁有兩條X染色體,而男性卻只有一條。這種基因組成上的天然特異性為解釋創(chuàng)傷患者預(yù)后性別差異提供了另一種可能性。位于X染色體上的1 200多種基因在固有免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。女性X染色體隨機(jī)失活造成其相關(guān)的基因及蛋白的“馬賽克”表達(dá),從而不同程度上緩和機(jī)體對炎癥和創(chuàng)傷刺激的反應(yīng)[22-23]。男性人群因只有一條X染色體,容易受到X染色體相關(guān)的基因缺陷影響。性激素機(jī)制不能完全解釋動(dòng)物模型或臨床研究中創(chuàng)傷預(yù)后存在性別差異的現(xiàn)象,而女性X染色體相關(guān)基因或蛋白“馬賽克”表達(dá)的保護(hù)作用提示X染色體基因多態(tài)性可能是影響創(chuàng)傷患者預(yù)后性別差異的另一種潛在機(jī)制。白介素-1受體相關(guān)激酶-1 (IRAK-1)是Toll樣受體(TLRs)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的重要中間媒介,而IRAK-1基因位于X染色體,被證明擁有不同的基因表型。在炎癥反應(yīng)中,TLRs識(shí)別入侵機(jī)體的病原微生物,激活信號(hào)傳導(dǎo),從而促進(jìn)炎癥因子釋放。IRAK-1在TLRs引導(dǎo)的核因子NF-κB活化中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。IRAK-1基因具有多種單體型,在膿毒血癥患者中其突變型與外周血中NF-κB轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)密切相關(guān)。Arcaroli等[24]對145例伴有膿毒血癥的創(chuàng)傷患者進(jìn)行觀察研究,發(fā)現(xiàn)IRAK-1基因突變型患者休克的發(fā)生率明顯上升,機(jī)械通氣時(shí)間顯著延長,而60 d生存率顯著降低。Sperry等[7]臨床研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重創(chuàng)傷后IRAK-1突變型與更差臨床預(yù)后密切相關(guān),提示IRAK-1基因多態(tài)性可能是影響創(chuàng)傷患者性別預(yù)后差異的潛在機(jī)制。IRAK-1基因突變型患者發(fā)生器官功能衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高,這種增高在男性患者中尤為明顯[7]。遺憾的是,此次研究并未發(fā)現(xiàn)基因多態(tài)性與院內(nèi)感染發(fā)生率及各種炎癥因子表達(dá)之間的聯(lián)系。IRAK-1基因多態(tài)性只是眾多相關(guān)基因中的一例,而其他X染色體相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)基因突變也可能通過增加男性患者中X染色體相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的表達(dá),造成或部分造成性別相關(guān)的改變。當(dāng)然,在此次研究中IRAK-1突變型基因在炎癥及免疫反應(yīng)中發(fā)揮不利的作用,但X染色體相關(guān)基因變異可能存在有利影響,這也需要進(jìn)一步研究。

    3 展 望

    大量臨床證據(jù)顯示創(chuàng)傷患者預(yù)后存在顯著的性別差異,但僅從性別本身來闡述性別因素在創(chuàng)傷患者預(yù)后結(jié)局中的作用是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。不論是性激素機(jī)制,還是X染色體相關(guān)基因多態(tài)性機(jī)制都只能部分解釋這種差異現(xiàn)象。繼續(xù)探索其他X染色體相關(guān)基因多態(tài)性與創(chuàng)傷預(yù)后間的關(guān)系,這可能有利于我們更充分更全面地理解性別差異在疾病進(jìn)程中發(fā)揮的作用,為進(jìn)一步改善創(chuàng)傷患者生存預(yù)后創(chuàng)造條件。

    [1]Sethuraman KN,Marcolini EG,Mccunn M,et al.Gender-specific issues in traumatic injury and resuscitation:consensus-based recommendations for future research[J].Acad Emerg Med,2014,21(12): 1386-1394.

    [2]Raju R,Chaudry IH.Sex steroids/receptor antagonist:their use as adjuncts after trauma-hemorrhage for improving immune/cardiovascular responses and for decreasing mortality from subsequent sepsis[J]. AnesthAnalg,2008,107(1):159-166.

    [3] Choudhry MA,Bland KI,Chaudry IH.Trauma and immune response—effect of gender differences[J].Injury,2007,38(12): 1382-1391.

    [4]Pinn VW.Sex and gender factors in medical studies:implications for health and clinical practice[J].JAMA,2003,289(4):397-400.

    [5]Trentzsch H,Nienaber U,Behnke M,et al.Female sex protects from organ failure and sepsis after major trauma haemorrhage[J].Injury, 2014,45(Suppl 3):S20-S28.

    [6]Trentzsch H,Lefering R,Nienaber U,et al.The role of biological sex in severely traumatized patients on outcomes:a matched-pair analysis [J].Ann Surg,2015,261(4):774-780.

    [7]Sperry J L,Zolin S,Zuckerbraun BS,et al.X Chromosome-linked IRAK-1 polymorphism is a strong predictor of multiple organ failure and mortality postinjury[J].Ann Surg,2014,260(4):698-705.

    [8]Yang KC,Zhou MJ,Sperry JL,et al.Significant sex-based outcome differences in severely injured Chinese trauma patients[J].Shock, 2014,42(1):11-15.

    [9] Sperry JL,Vodovotz Y,Ferrell RE,et al.Racial disparities and sex-based outcomes differences after severe injury[J].J Am Coll Surg,2012,214(6):973-980.

    [10]Haider AH,Crompton JG,Chang DC,et al.Evidence of hormonal basis for improved survival among females with trauma-associated shock:an analysis of the National Trauma Data Bank[J].J Trauma Acute Care,2010,69(3):537-540.

    [11]Haider AH,Crompton JG,Oyetunji T,et al.Females have fewer complications and lower mortality following trauma than similarly injured males:a risk adjusted analysis of adults in the National Trauma Data Bank[J].Surgery,2009,146(2):308-315.

    [12]Offner PJ,Moore EE,Biffl WL.Male gender is a risk factor for major infections after surgery[J].Arch Surg,1999,134(9):935-940.

    [13]Wafaisade A,Lefering R,Bouillon B,et al.Epidemiology and risk factors of sepsis after multiple trauma:An analysis of 29,829 patients from the Trauma Registry of the German Society for Trauma Surgery [J].Crit Care Med,2011,39(4):621-628.

    [14]楊開超,耿磊,朱曉光,等.性激素水平可能是嚴(yán)重創(chuàng)傷患者預(yù)后性別差異的重要影響因素[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志,2015,24(3): 304-309.

    [15]Glover E M,Jovanovic T,Mercer KB,et al.Estrogen levels are associated with extinction deficits in women with posttraumatic stress disorder[J].Biol Psychiat,2012,72(1):19-24.

    [16]Liu T,Xie J,Yang F,et al.The influence of gender on outcomes in trauma patients:A meta-analysis[J].Am J Surg,2015,210(5): 911-921.

    [17]Wichmann MW,Zellweger R,Demaso CM,et al.Mechanism of immunosuppression in males following trauma-hemorrhage:critical role of testosterone[J].Arch Surg,1996,131(11):1186-1192.

    [18]Gee AC,Sawai RS,Differding J,et al.The influence of sex hormones on coagulation and inflammation in the trauma patient[J]. Shock,2008,29(3):334-341.

    [19]May AK,Dossett LA,Norris PR,et al.Estradiol is associated with mortality in critically ill trauma and surgical patients[J].Crit Care Med,2008,36(1):62.

    [20]Zolin SJ,Vodovotz Y,Forsythe RM,et al.The early evolving sex hormone environment is associated with significant outcome and inflammatory response differences after injury[J].J Trauma Acute Care Surg,2015,78(3):451-457.

    [21]Klein S.The effects of hormones on sex differences in infection: from genes to behavior[J].Neurosci Biobehav R,2000,24(6): 627-638.

    [22]Spolarics Z.The X-files of inflammation:cellular mosaicism of X-linked polymorphic genes and the female advantage in the host response to injury and infection[J].Shock,2007,27(6):597-604.

    [23]Spolarics Z.In gender-based outcomes,sex hormones may be important but it is in the genes[J].Crit Care Med,2014,42(5):1294.

    [24]Arcaroli J,Silva E,Maloney JP,et al.Variant IRAK-1 haplotype is associated with increased nuclear factor-κB activation and worse outcomes in sepsis[J].Am J Respir Crit Care Med,2006,173(12): 1335-1341.

    Underlying mechanisms for gender-based differences in prognosis of trauma.

    ZHONG Wei-xi,ZHU Xiao-guang, FENG Qi-ming,Department of Emergency Medicine,Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People's Hospital, Shanghai 200233,CHINA

    Traumatic animal model studies have shown that female has a significantly higher risk than male in the development of sepsis and multiple organ failure.In humans,it is well known that males and females have different complications,life expectancy,and acute and chronic disease symptoms.Meanwhile,more and more clinical researches suggest that there are significant gender-based differences in the prognosis of trauma.Here we review the existing gender-based prognoses and its possible underlying mechanisms,so as to explore new ideas and treatments for trauma in the future.

    Trauma;Prognosis;Gender;Hormone;Gene

    R641

    A

    1003—6350(2016)18—3017—03

    10.3969/j.issn.1003-6350.2016.18.032

    2015-12-22)

    國家臨床重點(diǎn)??平ㄔO(shè)項(xiàng)目(編號(hào):國衛(wèi)辦醫(yī)函2013544號(hào))

    封啟明。E-mail:fengqiming04@126.com

    猜你喜歡
    毒血癥性別差異多態(tài)性
    單核苷酸多態(tài)性與中醫(yī)證候相關(guān)性研究進(jìn)展
    羊腸毒血癥的防與治
    馬鈴薯cpDNA/mtDNA多態(tài)性的多重PCR檢測
    GlobalFiler~? PCR擴(kuò)增試劑盒驗(yàn)證及其STR遺傳多態(tài)性
    性別差異對TWA的影響
    中國缺血性腦卒中急性期抑郁障礙的性別差異
    45歲以下急性心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈介入治療預(yù)后的性別差異
    一起山羊腸毒血癥的診斷與防治
    CYP3A4*1G基因多態(tài)性及功能的初步探討
    羊腸毒血癥的中西醫(yī)治療
    午夜免费鲁丝| 精品第一国产精品| 亚洲国产欧美网| 大片电影免费在线观看免费| 亚洲精品美女久久av网站| 啦啦啦免费观看视频1| 男人舔女人的私密视频| 美女视频免费永久观看网站| 少妇粗大呻吟视频| 国产成人欧美| 午夜两性在线视频| 亚洲 国产 在线| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| ponron亚洲| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲一区二区三区不卡视频| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 欧美激情久久久久久爽电影 | 男女高潮啪啪啪动态图| 69av精品久久久久久| 大陆偷拍与自拍| 国产精品免费视频内射| 中文字幕高清在线视频| 国产精品久久久人人做人人爽| 亚洲国产中文字幕在线视频| 午夜成年电影在线免费观看| 国产单亲对白刺激| 久久青草综合色| 亚洲欧美色中文字幕在线| 十八禁网站免费在线| 露出奶头的视频| 免费看十八禁软件| 黄频高清免费视频| 丝袜美腿诱惑在线| 18禁美女被吸乳视频| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 免费在线观看影片大全网站| 久久久久久免费高清国产稀缺| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 欧美久久黑人一区二区| 国产精品亚洲av一区麻豆| svipshipincom国产片| 欧美成狂野欧美在线观看| 亚洲人成77777在线视频| 不卡一级毛片| 精品国产亚洲在线| 国产视频一区二区在线看| 欧美激情久久久久久爽电影 | 91麻豆av在线| 中亚洲国语对白在线视频| 90打野战视频偷拍视频| 在线看a的网站| 欧美精品一区二区免费开放| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产欧美亚洲国产| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 国产在线观看jvid| 国产高清激情床上av| 国产精品久久久av美女十八| 精品人妻在线不人妻| 老司机靠b影院| 午夜福利乱码中文字幕| 黄色视频不卡| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 亚洲av美国av| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 亚洲成人国产一区在线观看| 亚洲熟妇熟女久久| 天天影视国产精品| 日韩欧美三级三区| 岛国在线观看网站| 高清欧美精品videossex| 亚洲在线自拍视频| 亚洲欧美一区二区三区久久| 中亚洲国语对白在线视频| 18禁观看日本| 一级毛片女人18水好多| 亚洲欧美激情综合另类| 国产色视频综合| 欧美日韩视频精品一区| 午夜精品久久久久久毛片777| x7x7x7水蜜桃| 国产单亲对白刺激| 午夜久久久在线观看| 国产高清videossex| 亚洲一区高清亚洲精品| 国产极品粉嫩免费观看在线| 校园春色视频在线观看| 国产成人精品无人区| 精品电影一区二区在线| 久久影院123| 性色av乱码一区二区三区2| 欧美在线一区亚洲| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 美女扒开内裤让男人捅视频| 国产男女内射视频| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 欧美一级毛片孕妇| 精品第一国产精品| 热99国产精品久久久久久7| 日本黄色视频三级网站网址 | 国产精品亚洲av一区麻豆| 国产精品一区二区在线不卡| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 精品一区二区三区av网在线观看| 日本五十路高清| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 下体分泌物呈黄色| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 嫁个100分男人电影在线观看| 精品国产乱子伦一区二区三区| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久久中文字幕一级| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲三区欧美一区| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 久久这里只有精品19| 国产精品久久久久成人av| 亚洲国产精品sss在线观看 | 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 搡老乐熟女国产| 九色亚洲精品在线播放| 久久中文看片网| 一级作爱视频免费观看| 无限看片的www在线观看| av在线播放免费不卡| 亚洲五月天丁香| 精品一区二区三区av网在线观看| 国产精品久久久av美女十八| 后天国语完整版免费观看| 黄片播放在线免费| 久久久国产欧美日韩av| 日韩人妻精品一区2区三区| 制服人妻中文乱码| 老司机在亚洲福利影院| 久久久水蜜桃国产精品网| 免费在线观看黄色视频的| 精品久久久精品久久久| 亚洲精品一二三| 中文字幕人妻熟女乱码| 在线国产一区二区在线| 1024香蕉在线观看| 精品国产一区二区久久| 欧美精品亚洲一区二区| 久久精品人人爽人人爽视色| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 天堂俺去俺来也www色官网| 韩国精品一区二区三区| 最近最新免费中文字幕在线| 一级毛片精品| 免费黄频网站在线观看国产| cao死你这个sao货| 日日爽夜夜爽网站| 亚洲第一av免费看| 这个男人来自地球电影免费观看| 黄色片一级片一级黄色片| 欧美人与性动交α欧美软件| 亚洲成人国产一区在线观看| 国产单亲对白刺激| 少妇粗大呻吟视频| 亚洲九九香蕉| 男女高潮啪啪啪动态图| 91成人精品电影| 久久精品91无色码中文字幕| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 黑人操中国人逼视频| 国产精品久久久久久精品古装| 90打野战视频偷拍视频| 日韩欧美在线二视频 | 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 香蕉久久夜色| 国产精品免费一区二区三区在线 | 激情在线观看视频在线高清 | 亚洲中文日韩欧美视频| 在线视频色国产色| tocl精华| 在线国产一区二区在线| 精品乱码久久久久久99久播| 中文字幕色久视频| 悠悠久久av| 日韩欧美免费精品| 国产1区2区3区精品| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲黑人精品在线| 色综合婷婷激情| 久热这里只有精品99| 69精品国产乱码久久久| 在线观看66精品国产| 丁香欧美五月| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 日韩欧美三级三区| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 日日爽夜夜爽网站| 三上悠亚av全集在线观看| 国产精品二区激情视频| 亚洲五月天丁香| 多毛熟女@视频| 欧美日韩av久久| 99re在线观看精品视频| 久久中文字幕一级| 十分钟在线观看高清视频www| 咕卡用的链子| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 热re99久久国产66热| 日韩中文字幕欧美一区二区| 久久中文看片网| 久久午夜亚洲精品久久| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 少妇 在线观看| 国产精品.久久久| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 男人舔女人的私密视频| 大型av网站在线播放| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产一区在线观看成人免费| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 麻豆乱淫一区二区| 亚洲黑人精品在线| 国产免费男女视频| 欧美激情极品国产一区二区三区| 久久热在线av| 一区福利在线观看| 成人国语在线视频| 韩国精品一区二区三区| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 亚洲九九香蕉| 美女福利国产在线| 欧美日本中文国产一区发布| av一本久久久久| 国产亚洲精品第一综合不卡| 久久九九热精品免费| www日本在线高清视频| 成年人免费黄色播放视频| 亚洲一区高清亚洲精品| 久久精品国产a三级三级三级| 久久精品成人免费网站| av电影中文网址| 欧美黑人欧美精品刺激| 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲伊人色综图| 91国产中文字幕| 又黄又爽又免费观看的视频| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 看免费av毛片| 欧美黄色片欧美黄色片| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 久久久国产成人免费| 欧美日韩精品网址| 51午夜福利影视在线观看| 国精品久久久久久国模美| 一区福利在线观看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 日韩免费av在线播放| 久久久久久久精品吃奶| 午夜日韩欧美国产| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 伦理电影免费视频| 亚洲欧美色中文字幕在线| 一进一出抽搐动态| 在线观看www视频免费| 满18在线观看网站| 国产在视频线精品| 黑丝袜美女国产一区| 欧美久久黑人一区二区| 丁香欧美五月| 久久久国产成人精品二区 | 欧美激情极品国产一区二区三区| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 91麻豆精品激情在线观看国产 | 757午夜福利合集在线观看| 五月开心婷婷网| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 精品一区二区三卡| 久久草成人影院| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 黄片大片在线免费观看| 国产精品免费视频内射| 啪啪无遮挡十八禁网站| 老司机亚洲免费影院| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 91av网站免费观看| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲精品美女久久av网站| svipshipincom国产片| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 久久久久视频综合| 免费黄频网站在线观看国产| 首页视频小说图片口味搜索| 国产日韩欧美亚洲二区| 日本wwww免费看| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 母亲3免费完整高清在线观看| 国产成人精品久久二区二区免费| 男女床上黄色一级片免费看| 人人澡人人妻人| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 国产不卡av网站在线观看| 大码成人一级视频| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 99热网站在线观看| 午夜影院日韩av| 亚洲熟女精品中文字幕| 中文亚洲av片在线观看爽 | 久久久久久人人人人人| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲中文字幕日韩| 国产精品偷伦视频观看了| 成年人午夜在线观看视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 啦啦啦视频在线资源免费观看| 黄片小视频在线播放| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 一级a爱片免费观看的视频| 热99re8久久精品国产| 成人av一区二区三区在线看| 成年人黄色毛片网站| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 欧美最黄视频在线播放免费 | 亚洲人成77777在线视频| 亚洲色图综合在线观看| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 午夜免费鲁丝| 天堂动漫精品| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产成人精品在线电影| 精品久久久精品久久久| 亚洲精品美女久久av网站| 黑人猛操日本美女一级片| av在线播放免费不卡| 老司机午夜十八禁免费视频| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 久久久国产成人免费| 在线观看www视频免费| 丝袜人妻中文字幕| 国产视频一区二区在线看| 久久亚洲真实| 曰老女人黄片| 国产精品 国内视频| 国产乱人伦免费视频| 最近最新中文字幕大全免费视频| 久久久久国产精品人妻aⅴ院 | 99精品在免费线老司机午夜| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 免费在线观看日本一区| 美女高潮到喷水免费观看| 久久青草综合色| 91精品三级在线观看| 精品第一国产精品| 国产一区二区三区综合在线观看| av国产精品久久久久影院| 国产精品二区激情视频| 日日爽夜夜爽网站| 一个人免费在线观看的高清视频| 中文字幕av电影在线播放| 99国产精品免费福利视频| 久久ye,这里只有精品| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 一级a爱片免费观看的视频| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 村上凉子中文字幕在线| 欧美成人免费av一区二区三区 | 三级毛片av免费| 欧美+亚洲+日韩+国产| 操出白浆在线播放| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 国产麻豆69| 999久久久精品免费观看国产| 欧美日韩成人在线一区二区| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 日韩人妻精品一区2区三区| 黄色成人免费大全| 亚洲九九香蕉| 午夜免费鲁丝| 国产乱人伦免费视频| 老熟女久久久| 久久香蕉国产精品| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产一卡二卡三卡精品| 亚洲人成伊人成综合网2020| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲精品粉嫩美女一区| 久久久国产一区二区| 国产一区二区三区视频了| 99国产综合亚洲精品| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲精华国产精华精| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲av美国av| 人妻久久中文字幕网| 一进一出抽搐gif免费好疼 | 亚洲精品中文字幕一二三四区| 日日爽夜夜爽网站| 另类亚洲欧美激情| 在线av久久热| 18禁观看日本| 午夜精品在线福利| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 极品教师在线免费播放| 欧美久久黑人一区二区| 亚洲片人在线观看| 夜夜夜夜夜久久久久| 精品国产一区二区久久| 麻豆乱淫一区二区| 在线观看免费午夜福利视频| 国产日韩欧美亚洲二区| 美女扒开内裤让男人捅视频| 日韩欧美三级三区| 美女福利国产在线| 天堂中文最新版在线下载| 色婷婷久久久亚洲欧美| 十八禁人妻一区二区| 久久久久久免费高清国产稀缺| 欧美日韩一级在线毛片| 午夜影院日韩av| 成人精品一区二区免费| 一个人免费在线观看的高清视频| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 99国产精品一区二区三区| 满18在线观看网站| 日韩中文字幕欧美一区二区| 在线观看免费午夜福利视频| 久久国产乱子伦精品免费另类| 中出人妻视频一区二区| 亚洲精品一二三| 一级毛片女人18水好多| 亚洲九九香蕉| 成年版毛片免费区| 两性夫妻黄色片| 自线自在国产av| 久久久国产成人精品二区 | 亚洲一区二区三区欧美精品| 精品国产亚洲在线| 精品久久久久久电影网| 丁香欧美五月| 精品第一国产精品| 亚洲av电影在线进入| 国产亚洲精品一区二区www | 久久久久久久国产电影| 久久草成人影院| 午夜激情av网站| 女性被躁到高潮视频| 久久精品人人爽人人爽视色| 最近最新中文字幕大全电影3 | 国产精品综合久久久久久久免费 | 岛国在线观看网站| 女性生殖器流出的白浆| 两个人看的免费小视频| 精品久久久久久,| 三级毛片av免费| 欧美+亚洲+日韩+国产| 欧美日韩一级在线毛片| av线在线观看网站| 一级片'在线观看视频| 黄片小视频在线播放| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 免费日韩欧美在线观看| 国产精品成人在线| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲男人天堂网一区| 亚洲av片天天在线观看| 电影成人av| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 少妇的丰满在线观看| 另类亚洲欧美激情| 在线观看免费高清a一片| 免费观看人在逋| 亚洲专区国产一区二区| 国产国语露脸激情在线看| 涩涩av久久男人的天堂| 国产精品免费大片| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 国产精品久久久久成人av| 日韩大码丰满熟妇| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 校园春色视频在线观看| 欧美黄色片欧美黄色片| 美国免费a级毛片| 视频在线观看一区二区三区| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 亚洲国产中文字幕在线视频| 日韩三级视频一区二区三区| 757午夜福利合集在线观看| 国产精品成人在线| 村上凉子中文字幕在线| 丰满迷人的少妇在线观看| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 国产欧美日韩一区二区三| 国产1区2区3区精品| 大型av网站在线播放| 身体一侧抽搐| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| av有码第一页| 欧美日韩精品网址| 黄色片一级片一级黄色片| avwww免费| 亚洲精品久久午夜乱码| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 久久久久久免费高清国产稀缺| 夜夜夜夜夜久久久久| 午夜免费观看网址| 9191精品国产免费久久| 又大又爽又粗| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | 国产精品久久视频播放| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 黑人猛操日本美女一级片| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 岛国在线观看网站| 日韩有码中文字幕| 精品人妻在线不人妻| 成人精品一区二区免费| 麻豆av在线久日| 老熟女久久久| av天堂久久9| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 欧美精品亚洲一区二区| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 国产蜜桃级精品一区二区三区 | 电影成人av| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产男女内射视频| videosex国产| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 一a级毛片在线观看| 中文字幕av电影在线播放| 精品福利永久在线观看| 国产高清视频在线播放一区| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 高清视频免费观看一区二区| 免费日韩欧美在线观看| av福利片在线| 久久精品国产亚洲av香蕉五月 | 最近最新免费中文字幕在线| 成人av一区二区三区在线看| www.精华液| 色94色欧美一区二区| 一二三四在线观看免费中文在| 一区在线观看完整版| 搡老岳熟女国产| 欧美最黄视频在线播放免费 | 日本一区二区免费在线视频| 午夜福利一区二区在线看| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 最近最新中文字幕大全免费视频| ponron亚洲| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 黑丝袜美女国产一区| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 亚洲精品乱久久久久久| 男女床上黄色一级片免费看| 岛国在线观看网站| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产男靠女视频免费网站| 国产在线精品亚洲第一网站| 久久99一区二区三区| 不卡一级毛片| www.精华液| 成在线人永久免费视频| 999久久久精品免费观看国产| 人妻久久中文字幕网| 国产精品.久久久| 麻豆乱淫一区二区| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 大香蕉久久网| 久热爱精品视频在线9| 很黄的视频免费| 深夜精品福利| 99国产精品一区二区三区| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 一进一出好大好爽视频| 国产免费男女视频| 日本一区二区免费在线视频| 国产91精品成人一区二区三区| 中文字幕精品免费在线观看视频| 久久九九热精品免费| av欧美777| 国产激情欧美一区二区| 久久精品成人免费网站| 国产精品久久久av美女十八| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 啪啪无遮挡十八禁网站| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 精品少妇久久久久久888优播| 电影成人av| 久久久国产欧美日韩av| 啦啦啦在线免费观看视频4| 亚洲国产欧美一区二区综合| 亚洲精品在线观看二区| 精品少妇久久久久久888优播| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲国产精品sss在线观看 | 午夜激情av网站| 欧美丝袜亚洲另类 | aaaaa片日本免费| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 欧美乱色亚洲激情| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 欧美黄色片欧美黄色片|