胃癌術(shù)后感染近平滑念珠菌血癥一例

柴芳，周祥富，婁艷

(1.三亞市人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南 三亞 572000；2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510000)

·短篇報(bào)道·

胃癌術(shù)后感染近平滑念珠菌血癥一例

柴芳1，周祥富1，婁艷2

(1.三亞市人民醫(yī)院藥學(xué)部，海南 三亞 572000；2.南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，廣東 廣州 510000)

胃癌；近平滑念珠菌血癥；診療；

近平滑念珠菌是人類皮膚表面的一種正常共生菌，屬于念珠菌屬，為機(jī)會(huì)致病菌，可引起念珠菌血癥、心內(nèi)膜炎、腹膜炎、腦膜炎等的感染。近年來(lái)[1]，在美洲、亞洲及歐洲的部分地區(qū)，由近平滑念珠菌引起血流感染的發(fā)生率顯著升高，占念珠菌血癥的8%～10%，僅次于白色念珠菌。本文介紹1例胃癌術(shù)后感染近平滑念珠菌血癥患者，并針對(duì)其診斷、感染因素及相關(guān)治療進(jìn)行分析，現(xiàn)將結(jié)果分析如下：

1 病例簡(jiǎn)介

患者男性，61歲，67 kg，因“間斷性腹痛半年，排黑便10+d”入院。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胃鏡檢查顯示為胃底癌，病理檢查結(jié)果為胃底低分化腺癌，既往2型糖尿病史20年，高血壓病史1年余，轉(zhuǎn)入我院后被診斷為：(1)胃底低分化腺癌；(2)右腎多發(fā)小囊腫；(3)2型糖尿病；(4)高血壓病1級(jí)。入院第3日在全麻下行腹腔鏡下全胃切除、D2-NO.10淋巴結(jié)清掃、膽總管空腸Roux-en-Y式吻合術(shù)；入院第18日患者進(jìn)全流飲食后出現(xiàn)陣發(fā)性腹痛，伴發(fā)熱，最高體溫38.8℃，血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC)16.16×109/L，中性粒細(xì)胞(NEU)%91.3%。降鈣素原(PCT)1.15 ng/mL。C反應(yīng)蛋白(CRP)49.7 mg/L。經(jīng)一系列診治處理后未見(jiàn)轉(zhuǎn)歸，血培養(yǎng)+藥敏回報(bào)顯示為近平滑念珠菌感染。感染科會(huì)診后加用氟康唑，負(fù)荷劑量1 200 mg一日一次(qd)靜滴，維持劑量600 mg qd靜滴(使用負(fù)荷劑量當(dāng)晚，患者出現(xiàn)大量盜汗)。入院第39天患者仍持續(xù)發(fā)熱，及時(shí)拔除中央靜脈置管。復(fù)查PCT 0.29 ng/mL，CRP 33.1 mg/L。拔除深靜脈置管后當(dāng)天至入院第43天患者再無(wú)發(fā)熱。血常規(guī)：WBC 6.84×109/L，NEU 68.3%，CRP 25.63 mg/L，PCT 0.17 ng/mL；深靜脈導(dǎo)管尖端培養(yǎng)、血培養(yǎng)均未檢出病原菌，停用氟康唑與環(huán)丙沙星。入院第46天患者再次發(fā)熱，體溫最高37.8℃，血常規(guī)：WBC 7.74×109/L，NEU 70.8%，CRP 27.13 mg/L，PCT 0.21 ng/mL。針對(duì)患者發(fā)熱，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，臨床藥師建議：復(fù)檢血培養(yǎng)，再次應(yīng)用氟康唑，400 mg qd靜滴14 d，且3 d監(jiān)測(cè)一次肝腎功能情況。醫(yī)生接受臨床藥師建議，更改治療方案后患者再無(wú)發(fā)熱。

入院第53天，患者體溫正常，已進(jìn)流質(zhì)飲食，血培養(yǎng)未檢出病原菌、肝腎功能均在正常范圍，氟康唑由靜滴改為口服400 mg qd。入院第61天患者生命體征平穩(wěn)，無(wú)不適主訴。血常規(guī)：WBC 6.84×109/L，NEU 70.9%。CRP 5.93 mg/L。PCT 0.06 ng/mL。停用氟康唑，予以出院。

2 討 論

2.1 侵襲性真菌感染的診斷及血培養(yǎng)的有效性 明確診斷是國(guó)內(nèi)醫(yī)生對(duì)于侵襲性真菌感染臨床診療的最大困惑，診斷困難尤其體現(xiàn)在微生物學(xué)證據(jù)的獲得上，是否取得合格的標(biāo)本，對(duì)診斷起著關(guān)鍵作用。特別是念珠菌屬?gòu)V泛存在于人的體表以及口腔、咽喉、腸道等處，而近平滑念珠菌是人類皮膚共生菌，在標(biāo)本的獲取上，容易取到污染標(biāo)本，影響病原學(xué)結(jié)果及診斷。目前侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)一直存在爭(zhēng)議[2]，由于國(guó)內(nèi)尚缺乏大系列的臨床資料，可借鑒國(guó)外基于大量循證醫(yī)學(xué)臨床證據(jù)的侵襲性真菌病診斷定義確診侵襲性念珠菌血癥標(biāo)準(zhǔn)：酵母菌，血液培養(yǎng)呈念珠菌或其他酵母菌陽(yáng)性(血培養(yǎng)應(yīng)鑒定至菌種或?qū)?，同時(shí)臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌的感染。

2.2 氟康唑治療近平滑念珠菌血癥的可行性 近平滑念珠菌的生物膜厚度只有白色念珠菌的1/5。真菌細(xì)胞生物膜可以保護(hù)真菌細(xì)胞，明顯降低致病真菌對(duì)抗真菌藥物的敏感性。根據(jù)丁秀榮等[3]的一項(xiàng)體外研究發(fā)現(xiàn)，較低濃度(0.5～1.0 μg/mL)的氟康唑就可顯著抑制近平滑念珠菌生物膜的形成，研究結(jié)果表示：氟康唑可顯著抑制近平滑念珠菌敏感株和耐藥株生物膜的生成。Pfaller等[4]報(bào)道的一項(xiàng)全球念珠菌藥敏監(jiān)測(cè)項(xiàng)目中，近平滑念珠菌復(fù)合體血行感染株對(duì)氟康唑的耐藥并不常見(jiàn)?！段以?014年細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)》報(bào)道，近平滑念珠菌在2014年院內(nèi)所有檢出微生物中排名第14位，占1.5%，對(duì)氟康唑耐藥菌株較少見(jiàn)。中國(guó)、美國(guó)等指南、專家共識(shí)推薦，對(duì)非粒缺、未接受過(guò)三唑類治療的患者，首選氟康唑，劑量應(yīng)為：首日800 mg(12 mg/kg)，繼以每日400 mg(6 mg/kg)。三唑類藥物屬于抑菌劑[5]，具有抗真菌后效應(yīng)作用，為時(shí)間依賴性抗真菌藥物，其預(yù)測(cè)PK/PD參數(shù)是24 h用藥時(shí)曲線下面積(AUC24)與最小抑菌濃度(MIC)的比值(AUC/ MIC)。氟康唑在AUC/MIC＞25時(shí)有抗菌活性，念珠菌屬對(duì)氟康唑的MIC范圍較廣[6-7]，可在16～32μg/mL之間，當(dāng)MIC為16μg/mL時(shí)，只需給予400 mg的日劑量就可使AUC/MIC＞25；MIC為32μg/mL時(shí)，需給予800 mg的日劑量才可使AUC/MIC＞25。有研究對(duì)600多例念珠菌血癥的結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，AUC/MIC＞25和＜25時(shí)治療成功率分別為70%和47%，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[8]。由上可知，使氟康唑的MIC在16～32μg/ mL，只需將氟康唑使用日劑量在400～800 mg之間，殺菌效應(yīng)就達(dá)到了飽和程度，根據(jù)時(shí)間依賴性抗菌藥物的特點(diǎn)，再繼續(xù)增加血藥濃度，其殺菌效應(yīng)也不會(huì)再增加。該患者非粒缺，未使用過(guò)三唑類抗真菌藥，選用氟康唑合理；患者首日1 200 mg qd，繼以每日600 mg qd，劑量使用不合理。

2.3 大劑量使用氟康唑的適宜性與安全性 近年來(lái)，在國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)當(dāng)中較少見(jiàn)近平滑念珠菌血癥患者大劑量使用氟康唑的報(bào)道，1997年，一項(xiàng)在900例真菌血癥患者大劑量使用氟康唑的統(tǒng)計(jì)：HIV病毒感染口咽念珠菌病的患者使用劑量400～2 000 mg/d、隱球菌性腦膜炎使用劑量800～2 000 mg/d、免疫缺陷患者感染的念珠菌血癥使用劑量為800～1 600 mg/d等，此研究表明了給予大劑量的氟康唑通常涉及少數(shù)存在嚴(yán)重感染的患者。2004年，20例實(shí)體瘤患者感染念珠菌血癥使用高劑量氟康唑治療觀察[9]，其中7例近平滑念珠菌感染患者使用劑量為600～800 mg/d，均有較好的敏感性。由此可見(jiàn)，大劑量使用氟康唑的患者僅為自身免疫缺陷、藥物分布較少等部位的嚴(yán)重感染患者。

針對(duì)大劑量使用氟康唑安全性相關(guān)的研究，39例侵襲性真菌病[10]氟康唑日劑量800～2 000 mg，結(jié)果8例伴肝功能異常，2例見(jiàn)惡心、嘔吐，1例見(jiàn)多形性紅斑。吳妙燕等[11]對(duì)氟康唑不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析，氟康唑不良反應(yīng)主要出現(xiàn)在用24 h后1周內(nèi)，估計(jì)與蓄積中毒有關(guān)，常見(jiàn)的有皮疹、肝、腎功能異常等不良反應(yīng)，其對(duì)真菌依賴的細(xì)胞色素P450酶具有高度選擇性，大劑量使用時(shí)，對(duì)人體的細(xì)胞色素P450酶也有影響，且還可引起低血鉀等電解質(zhì)紊亂等。該患者在使用氟康唑負(fù)荷劑量1 200 mg后出現(xiàn)大量盜汗，不排除大劑量使用氟康唑所致。氟康唑的不良反應(yīng)類型較多，故臨床應(yīng)用時(shí)需加強(qiáng)對(duì)氟康唑不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，安全、有效的使用氟康唑，是首要考慮的因素。

綜上，侵襲性真菌感染首先應(yīng)明確診斷，再根據(jù)患者的基礎(chǔ)疾病、致病菌種類、臨床特點(diǎn)等選擇合適的治療方案。氟康唑作為治療近平滑念珠菌的主要藥物，在應(yīng)用上需掌握其使用原則，把合理用藥與降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)放在首位，從而提高臨床治愈率。隨著廣譜抗生素、抗腫瘤藥物、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，介入治療、導(dǎo)管留置和機(jī)械通氣等操作的普遍增加，醫(yī)院內(nèi)侵襲性真菌感染的發(fā)病率呈明顯增多趨勢(shì)，作為臨床藥師，應(yīng)考慮如何提高臨床思維能力，結(jié)合臨床診斷，運(yùn)用自己藥學(xué)專業(yè)知識(shí)，協(xié)助醫(yī)生選對(duì)藥、選對(duì)劑量，優(yōu)化治療方案，以此為切入點(diǎn)，成為臨床治療團(tuán)隊(duì)中的一員。

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1003—6350（2016）09—1537—02

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.09.060

2015-10-21)

婁艷。E-mail：bluedoll0473@126.com