幽門螺桿菌感染的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

甘遠(yuǎn)，黃方華，王瑞云，黃旭達(dá)

(貴港市第二人民醫(yī)院內(nèi)科，廣西 貴港 537132)

幽門螺桿菌感染的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

甘遠(yuǎn)，黃方華，王瑞云，黃旭達(dá)

(貴港市第二人民醫(yī)院內(nèi)科，廣西 貴港 537132)

幽門螺桿菌(Helicobacter Pylori，Hp）感染與胃、十二指腸潰瘍、慢性胃炎、胃黏膜病變以及胃癌等多種胃腸道疾病密切相關(guān)，目前已成為國際性問題。近年來因抗生素應(yīng)用規(guī)范性較差，導(dǎo)致Hp耐藥菌株越來越多，三聯(lián)療法、四聯(lián)療法、序貫療法等均為Hp感染的治療方案，其療效不盡相同。本文針對(duì)Hp感染的治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展給予綜述。

幽門螺桿菌；治療；現(xiàn)狀；進(jìn)展

幽門螺桿菌(Helicobacter Pylori，Hp)是在胃黏膜定植的一種微需氧螺旋桿菌，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)約半數(shù)人有Hp感染或感染病史[1]。近年來隨著發(fā)展中國家以及發(fā)達(dá)國家對(duì)公共衛(wèi)生的重視以及相關(guān)政策的實(shí)施，使得Hp感染率逐漸降低，而在相對(duì)較為落后的國家以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位較低、個(gè)人衛(wèi)生環(huán)境較差的地區(qū)，Hp感染率仍較高。Hp的長(zhǎng)期感染可導(dǎo)致慢性萎縮性胃炎以及消化性潰瘍等胃腸道疾病，同時(shí)與胃癌、胃黏膜相關(guān)的淋巴瘤、原發(fā)性胃非霍奇金淋巴瘤等惡性疾病有著密切關(guān)系[2]。此外，有研究表明，Hp感染也可導(dǎo)致特發(fā)性血小板減少性紫癜、慢性蕁麻疹以及缺鐵性貧血等其他系統(tǒng)疾病，但導(dǎo)致消化系統(tǒng)外疾病的發(fā)病機(jī)制目前尚未明了[3]。Hp根除治療在很大程度上改變了多種胃十二指腸疾病的預(yù)后。自開展Hp根除治療至今，已有20余年的歷程，目前Hp對(duì)克拉霉素及甲硝唑等常用抗菌藥物的耐藥性明顯增高，同時(shí)由于近年來抗菌藥物應(yīng)用規(guī)范性相對(duì)較差，導(dǎo)致Hp耐藥性逐漸增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致治療效果不理想[4]。為向臨床提供抗Hp治療的指導(dǎo)，筆者針對(duì)抗Hp治療的現(xiàn)狀及其相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下：

1 Hp感染相關(guān)性疾病

1.1 消化性潰瘍 約有15%左右的Hp感染者可發(fā)展為消化性潰瘍[5]。感染Hp患者能夠發(fā)展為消化性潰瘍，受到菌株毒力、宿主自身易感性、宿主自身抵抗力以及環(huán)境因素等多種因素的影響。其中與Hp毒力有關(guān)的因素主要為細(xì)胞毒相關(guān)基因A蛋白、尿素酶以及空泡毒素A等。其中細(xì)胞毒相關(guān)基因A蛋白與空泡毒素A蛋白陽性菌株能夠?qū)е滤拗鳟a(chǎn)生免疫反應(yīng)，使之釋放炎性因子，繼發(fā)炎癥反應(yīng)，繼而促進(jìn)潰瘍形成[6-7]。

1.2 胃炎 Hp感染后可導(dǎo)致多種類型的胃炎[8-10]。①淺表性胃炎：炎癥局限于胃黏膜表面的淺表性胃炎患者，Hp感染率≥95%；②彌漫型胃竇炎：該類型的胃炎病變部位主要位于胃竇部，而90%以上的胃竇炎均為Hp感染所致；③慢性萎縮性胃炎：該病多數(shù)由淺表性胃炎發(fā)展而來，與Hp感染及促胃液素密切相關(guān)，可伴有腸上皮化生，屬于癌前病變；④殘胃炎：因消化性潰瘍行部分胃切除術(shù)后患者，殘胃炎發(fā)生率較高，且其Hp感染率≥50%；⑤膽汁反流性胃炎：膽汁經(jīng)松弛的幽門括約肌反流，導(dǎo)致膽汁反流性胃炎，Hp根除治療后病情明顯好轉(zhuǎn)。

1.3 胃癌 有研究表明，Hp感染與胃癌的關(guān)系隨著患者年齡的增加而表現(xiàn)得越來越密切[11-12]。Hp感染后是否發(fā)生胃癌，除與Hp自身有關(guān)外，還與人群經(jīng)濟(jì)狀況、社會(huì)地位以及衛(wèi)生狀況有著不可分割的聯(lián)系。雖然Hp不會(huì)直接分泌致癌物質(zhì)，但已被世界衛(wèi)生組織(WHO)列入Ⅰ類致癌物質(zhì)。Hp感染后，首先導(dǎo)致胃黏膜的炎性改變，長(zhǎng)期的慢性萎縮性胃炎，將導(dǎo)致病情惡變，最終發(fā)展為胃癌。

1.4 功能性消化不良 約有35%～87%的功能性消化不良患者感染Hp[13-14]，但Hp感染導(dǎo)致功能性消化不良的發(fā)病機(jī)制尚不明確。由于經(jīng)根除Hp治療后功能性消化不良癥狀將明顯減輕，胃黏膜炎癥能夠快速消退，故認(rèn)為其與Hp感染有關(guān)。

1.5 胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤 MaastrichtⅢ共識(shí)中提出，對(duì)于Hp陽性的Ⅰ期低度惡性MALT淋巴瘤的治療，Hp根除治療是一線治療方案。這一觀點(diǎn)說明，MALT淋巴瘤能夠完全根治的指標(biāo)主要有[15]：Hp陽性，病變僅限于胃部，且局限于胃黏膜層或黏膜下層，Lugano分期僅限于Ⅰ期，同時(shí)并無染色體t(11，18)(q21；q21)易位以及AP12、MALT1基因融合。

2 抗Hp治療

2.1 含克拉霉素的三聯(lián)根除Hp方案 含克拉霉素的三聯(lián)根除Hp治療方案主要有：①質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+克拉霉素(C)+阿莫西林(A)；②質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+克拉霉素(C)+甲硝唑(M)。該方案在Hp根除治療中成功率較高，故國內(nèi)外相關(guān)診治指南中，均將該方案列為首選根除Hp方案[16]。但近年來，關(guān)于該方案治療效果的研究結(jié)果顯示，其對(duì)Hp的根除率已低于80%，我國最低，為70%，其次分別為歐美的75%與日本的79%[17]。根除率的降低無疑與Hp對(duì)克拉霉素與甲硝唑的耐藥密切相關(guān)。理論上耐藥率＜10%認(rèn)為敏感，＞50%認(rèn)為耐藥，而10%～50%之間則認(rèn)為介于敏感與耐藥之間。早在2007年，我國相關(guān)研究表明，Hp對(duì)克拉霉素的耐藥率為27.6%，而對(duì)甲硝唑的耐藥率為75.6%。也就是說，Hp對(duì)克拉霉素處于耐藥與敏感之間，而對(duì)甲硝唑則為耐藥。此后，在《第三次幽門螺桿菌感染若干問題共識(shí)報(bào)告》中提出，若Hp對(duì)甲硝唑耐藥率＜40%，則可選擇PPI+M+C或A的根除治療方案，而若Hp對(duì)克拉霉素的耐藥率＜15%時(shí)，則首選PPI+C+ M或A根除治療方案。也就是說，如果Hp對(duì)甲硝唑耐藥率低，則三聯(lián)治療方案中需選擇甲硝唑，而如果對(duì)克拉霉素耐藥率低，則應(yīng)選擇克拉霉素。但在《MaastrichtⅢ共識(shí)報(bào)告》中指出，如果Hp對(duì)克拉霉素耐藥率＞20%，則應(yīng)放棄克拉霉素。根據(jù)目前大范圍內(nèi)Hp對(duì)克拉霉素的耐藥率情況分析，即使將療程延長(zhǎng)至兩周甚至更長(zhǎng)，如果選用含克拉霉素的三聯(lián)根除方案，也很難達(dá)到預(yù)期效果，故含克拉霉素的三聯(lián)根除Hp方案應(yīng)放棄。

2.2 序貫療法 該治療方案最初由意大利學(xué)者提出，具體為：治療開始后的前5 d采用PPI+A治療，后5 d采用PPI+C+M方案，總療程為10 d。該方案一經(jīng)提出，即得到了大范圍的應(yīng)用和研究，國外的多項(xiàng)研究結(jié)果表明其對(duì)Hp的根除治療效果明顯優(yōu)于上述含克拉霉素的三聯(lián)治療方案[18]。此外，優(yōu)于序貫療法中，前5 d未使用克拉霉素與甲硝唑，故能夠避免克拉霉素與甲硝唑耐藥導(dǎo)致的治療無效或根除失敗。但該方案在我國的應(yīng)用中，經(jīng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究，與含克拉霉素的三聯(lián)療法相比，并未發(fā)現(xiàn)較為明顯的優(yōu)勢(shì)[19]。

2.3 含左氧氟沙星的三聯(lián)療法 即：PPI+左氧氟沙星+阿莫西林。國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果中該方案對(duì)Hp的根除率均＞90%。但國內(nèi)關(guān)于該方案與含克拉霉素的三聯(lián)根除方案的多中心隨機(jī)對(duì)照研究中并未發(fā)現(xiàn)其明顯優(yōu)勢(shì)[20-21]。究其原因，可能與喹諾酮類藥物較易產(chǎn)生耐藥性關(guān)系密切。因此在臨床根除Hp治療方案的選擇中應(yīng)注意既往抗菌藥物使用史，避免耐藥藥物的選擇。

2.4 伴同療法 該治療方案指的是：PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量+克拉霉素0.5 g+阿莫西林1 g+甲硝唑0.4 g，每日兩次，連用7～10 d為一個(gè)療程。相關(guān)研究表明，該方案對(duì)Hp的根除率與序貫療法大致相當(dāng)，明顯優(yōu)于三聯(lián)療法。而最近又有研究將前5 d予以埃索美拉唑40 mg+阿莫西林1 g每日兩次，后5 d予以埃索美拉唑40 mg+左氧氟沙星500 mg+替硝唑500 mg每日兩次的序貫治療方案作為對(duì)照組，而將埃索美拉唑40 mg+阿莫西林1 g+左氧氟沙星500 mg+替硝唑500 mg每日兩次連用5 d的伴同療法作為觀察組，進(jìn)行了對(duì)比分析，結(jié)果二者對(duì)Hp根除率比較差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22-23]。伴同療法的優(yōu)勢(shì)主要在于療程較短，用藥較為簡(jiǎn)便，且能有效提高克拉霉素耐藥患者的Hp根除率。但由于多種抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，導(dǎo)致耐藥性更易產(chǎn)生，將給以后的用藥帶來更多麻煩。

2.5 含鉍劑的四聯(lián)根除方案 該方案組成：PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量+鉍劑標(biāo)準(zhǔn)劑量+四環(huán)素0.75 g+甲硝唑0.4 g。多家研究表明，該方案在Hp根除治療中療效滿意，且常用于其他方案根除失敗后的補(bǔ)救治療措施。但由于該方案在治療過程中存在較多不良反應(yīng)及副作用，美國、日本及歐洲許多國家鉍劑已停用。但隨著科技的不斷發(fā)展，鉍劑劑型進(jìn)行了改進(jìn)，使得該方案再次進(jìn)入Hp根除治療的視野。國外研究表明，含鉍劑的四聯(lián)方案對(duì)Hp的根除率達(dá)90%以上，且對(duì)于克拉霉素與甲硝唑均耐藥者仍可取得滿意療效。在我國，始終并未停止過鉍劑的臨床應(yīng)用，且多中心研究表明，含鉍劑的四聯(lián)方案Hp根除率同樣＞90%。前面提到國外因鉍劑的副作用而停用，但研究中發(fā)現(xiàn)，除糞便顏色變黑以外，并未發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)及副作用，1～2周的短期應(yīng)用安全性仍較高[24]。

3 關(guān)于抗Hp治療方案的選擇

根據(jù)《MaastrichtⅣ共識(shí)報(bào)告》中關(guān)于抗Hp治療方案的觀點(diǎn)[25]，筆者認(rèn)為：①若克拉霉素耐藥率＜15%，則可將含克拉霉素的根除方案作為首選，并以含鉍劑的四聯(lián)方案或含左氧氟沙星的三聯(lián)方案作為替代治療方案；②若克拉霉素耐藥率＞20%，則應(yīng)放棄含克拉霉素的根除方案，以含鉍劑四聯(lián)方案作為首選，并以序貫療法或不含鉍劑的四聯(lián)療法作為替代治療方案；③上述兩種方案中，二線治療方案失敗時(shí)，則應(yīng)行藥敏試驗(yàn)，根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇敏感抗菌藥物進(jìn)行根除治療。

4 展 望

Hp與多種消化系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，根除Hp將有效改變多種消化系統(tǒng)疾病的發(fā)展方向與患者病情預(yù)后。但近年來由于抗菌藥物應(yīng)用規(guī)范性問題，多耐藥情況并不少見，同時(shí)由于藥物不良反應(yīng)等，導(dǎo)致臨床Hp根除治療困難重重。筆者認(rèn)為，將含克拉霉素的三聯(lián)方案作為經(jīng)典、首選方案并不合適，而序貫療法、含左氧氟沙星的三聯(lián)療法在國內(nèi)研究中并未顯示出優(yōu)勢(shì)，伴同療法國內(nèi)無相關(guān)研究。因此，結(jié)合我國實(shí)際情況，含鉍劑的四聯(lián)治療方案也許是更加有效的治療方法。但傳統(tǒng)的含鉍劑四聯(lián)療法中的四環(huán)素目前來源較少，因此可采用阿莫西林、呋喃唑酮，甚至克拉霉素來替代四環(huán)素。但其具體療效仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2016.09.037

2016-02-15)

甘遠(yuǎn)。E-mail：ganyuang@126.com