維A酸的抗炎作用及在炎癥性皮膚病中的應(yīng)用

楊林芳 曹玉萍 張孟麗 馬鵬程

維A酸的抗炎作用及在炎癥性皮膚病中的應(yīng)用

楊林芳 曹玉萍 張孟麗 馬鵬程

維A酸類藥物通過與維A酸受體結(jié)合調(diào)節(jié)上皮細胞的增殖和分化，具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，在多種自身免疫炎癥性疾病的治療中起作用。維A酸通過影響中性粒細胞、單核/巨噬細胞、樹突細胞、肥大細胞、T細胞和B細胞等免疫細胞和多種細胞因子參與機體的免疫防御和抗炎過程。維A酸用于治療銀屑病、痤瘡、扁平苔蘚等多種炎癥性皮膚病獲得良好療效。

維生素A酸類；免疫調(diào)節(jié)；炎癥；皮膚疾病；治療應(yīng)用

維A酸類藥物是一類天然或合成的具有維生素A活性的化合物。研究表明，維A酸類藥物不僅參與維持上皮細胞正常的增殖和分化，還能減輕炎癥反應(yīng)，加速創(chuàng)傷愈合等過程，在皮膚穩(wěn)態(tài)的維持和免疫調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮作用［1］。目前，維A酸治療許多自身免疫炎癥性疾病，取得良好療效。

1 維A酸類藥物分類及特點

維A酸對皮膚的許多生理效應(yīng)如細胞生長、分化等具有顯著影響，在機體受到感染時發(fā)揮抗炎作用［2］。維A酸類藥物分為三類：非芳香烴類，單芳香烴類、多芳香烴類。非芳香烴類是天然存在的，包括視黃醇、視黃醛、全反式維A酸、9順維A酸、13順維A酸等。單芳香烴類包括阿維A酯、阿維A等。多芳香烴類包括芳維A胺、阿達帕林、他扎羅汀、貝扎羅汀等。維A酸主要通過與核受體結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)，維A酸受體分為維A酸受體（RAR）和維A酸X受體（RXR）兩大類，RAR包括RARα、RARβ和RARγ，RXR 包括 RXRα、RXRβ 和 RXRγ［3］。

2 維A酸的免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用

2.1 天然免疫：

2.1.1 中性粒細胞：微生物感染等會導致多種炎癥因子如白細胞介素（IL）8和白三烯B4的分泌增加，進而刺激中性粒細胞的活化和遷移?；罨闹行粤＜毎麎勖娱L，中性粒細胞活化遷移至組織后產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物致多種組織受損，病變組織中的中性粒細胞不能有效清除會導致炎癥的加重或遷延，成為炎癥的致病關(guān)鍵。維A酸類藥物是一類具有抗炎效應(yīng)的親脂性復(fù)合物，實驗顯示，全反式維A酸（ATRA）促進中性粒細胞的凋亡并減少白三烯B4的產(chǎn)生，進而加速體內(nèi)炎癥的消除［4-5］。中性粒細胞聚集產(chǎn)生大量的反應(yīng)活性氧、炎癥因子和彈性蛋白酶損傷血管導致血管炎。一項血管炎小鼠模型實驗表明，維A酸激動劑Am80通過下調(diào)絲裂原活化的蛋白激酶信號，從而抑制中性粒細胞反應(yīng)活性氧和彈性蛋白酶的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)中性粒細胞的趨化方向并抑制其遷移速度減輕血管炎的炎癥損傷［6］。

作者單位：210042 南京，中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 皮膚病研究所藥物研究室［楊林芳（現(xiàn)在邢臺市人民醫(yī)院皮膚性病科，054001）、馬鵬程］，性病科（曹玉萍），激光科（張孟麗）

2.1.2 單核/巨噬細胞：單核/巨噬細胞通過分泌多種炎癥因子，如腫瘤壞死因子（TNF）α、IL-6、IL-8等參與炎癥反應(yīng)過程，ATRA抑制脂多糖誘導的單核/巨噬細胞IL-12和TNF-α的產(chǎn)生［7］。一項研究顯示，ATRA可抑制單核細胞分泌IL-1、IL-8、IL-6和巨噬細胞集落刺激因子的合成，還表現(xiàn)出抑制脂多糖刺激后小鼠腹膜巨噬細胞釋放前列腺素E2和環(huán)氧化酶2的效應(yīng)以及下調(diào)單核細胞釋放TNF-α 的作用［8］。

2.1.3 樹突細胞：樹突細胞作為T細胞初始活化過程中關(guān)鍵的抗原提呈細胞，也是維A酸重要的靶細胞之一。RARα和RXRα在人類單核來源的樹突細胞上高度表達，ATRA可能通過與RAR結(jié)合上調(diào)樹突細胞的數(shù)量。研究顯示，ATRA在炎癥情況下可誘導樹突細胞成熟并加強其抗原提呈能力，而在無炎癥刺激時，可誘導樹突細胞凋亡發(fā)揮抗炎作用［6］。此外，ATRA還具有增強樹突細胞遷移的特性，進而增強感染過程中抗原提呈能力發(fā)揮抗炎作用［9］?；罨难装Y性樹突細胞抑制T細胞活化，非活化的炎癥性樹突細胞可促進T細胞的活化和Th1/Th17細胞分化。IL-4和ATRA共同刺激炎癥性樹突細胞，通過SOCS3依賴途徑抑制促炎癥因子IL-6、IL-12和TNF-α的產(chǎn)生，誘導CD4+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞分化并抑制Th1/Th17細胞分化，為自身免疫性炎癥性疾病治療提供新的方向［10］。

2.1.4 肥大細胞：皮膚中免疫防御環(huán)境中非常重要的細胞，對維A酸有高親和力。肥大細胞是維A酸作用的重要靶點，維A酸可能通過與人類皮膚肥大細胞上 RAR受體（RARα、RARβ、RXRβ）結(jié)合上調(diào)其基因如CD43、細胞間黏附分子3和RARβ的表達，從而增強肥大細胞的免疫防御作用［11］。另有研究表明，ATRA刺激可增加皮膚中肥大細胞的數(shù)量，誘導肥大細胞表面標志物，如類胰蛋白酶β1的增加，使其在機體遭受寄生蟲等感染時發(fā)揮更強的防御作用［12］。

2.2 獲得性免疫：

2.2.1 T細胞：維A酸通過調(diào)節(jié)CD4+細胞，尤其是調(diào)節(jié)性T細胞亞型的分化和歸巢，在獲得性免疫的炎癥防御中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，維A酸促進初始化T細胞向Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞轉(zhuǎn)化有效控制腸道炎癥并維持黏膜免疫耐受。維A酸可通過抑制初始化T細胞表面IL-6Rα和轉(zhuǎn)化生長因子β，從而抑制初始化T細胞向Th17細胞轉(zhuǎn)化［9］。Th2細胞分泌的細胞因子IL-4和IL-5促進其自身分化，ATRA通過RAR直接及上調(diào)IL-4和IL-5間接誘導Th2細胞的分化［13］。在過敏性哮喘的實驗?zāi)Ｐ椭?，ATRA可抑制Th2細胞和Th17細胞分泌炎癥因子IL-4、IL-5和IL-17A減輕氣道炎癥［14］。ATRA可促進T細胞分泌IL-2誘導其自身增殖［13］，從而在感染和自身免疫性疾病中起到加強T細胞效應(yīng)的作用。Hall等［15］發(fā)現(xiàn)，維A酸與RARα結(jié)合對炎癥發(fā)生時Th1和Th17細胞分泌促炎癥因子IFN-γ和IL-17A有抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，ATRA通過誘導α4β7整聯(lián)蛋白CCR9在T細胞的表達調(diào)節(jié)T細胞向腸道遷移［13］。因此，機體發(fā)生炎癥時，維A酸可下調(diào)致病性T細胞在保持免疫平衡過程中發(fā)揮作用［9］。

2.2.2 B細胞：維A酸可增強Toll樣受體刺激B細胞（來源多發(fā)性硬化患者）分泌抗炎癥因子IL-10的水平［16］，而B細胞通過分泌抗體產(chǎn)生生物學效應(yīng)，是免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)重要的一部分。B細胞功能異常是風濕性疾病和狼瘡發(fā)病的重要原因之一。大量證據(jù)顯示，維A酸在維持成熟B細胞的發(fā)育和增殖，在促進漿細胞分泌初級和次級抗體過程中發(fā)揮作用［17］。

3 維A酸類藥物與炎癥性皮膚病

3.1 銀屑病：銀屑病患者表皮細胞富集大量的炎癥介質(zhì)，CD4+CD8+T細胞浸潤并伴有T細胞標志物，如IL-2受體、IL-8受體和TNF-α受體的增加，導致表皮細胞的活化和角質(zhì)形成細胞的過度增殖。單核巨噬細胞、樹突細胞和CD4+CD8+T細胞分泌多種炎癥因子，如 IL-12、IL-23、IL-6、IL-8、TNF-α 等，從而加重銀屑病炎癥癥狀。阿維A單用或與其他藥物聯(lián)用抑制上述炎癥因子的釋放，治療不同類型銀屑病均有較好療效［18］。有報道，阿維A與英夫利西單抗聯(lián)用治療全身膿皰性銀屑病療效較好，可能與抑制IL-12和IL-23的分泌有關(guān)［19］。近年研究發(fā)現(xiàn)，IL-1家族成員參與銀屑病的致病過程，在銀屑病皮損中以及受到促炎癥因子（TNF-α、IL-17和UVB）的刺激時分泌增加，維A酸通過抑制這些細胞因子分泌而減輕炎癥癥狀［20］。

3.2 痤瘡：研究顯示，痤瘡炎癥發(fā)生較微粉刺形成早，亞臨床的炎癥可能是導致微粉刺形成的始動因素。痤瘡丙酸桿菌刺激天然免疫系統(tǒng)上調(diào)Toll樣受體2的表達，導致單核細胞分泌促炎癥因子IL-6、IL-1β、IL-8及IL-12等。異維A酸能減少痤瘡丙酸桿菌的定植，下調(diào)單核細胞表面Toll樣受體2的表達，抑制炎癥因子的分泌，減輕炎癥癥狀［21］。ATRA亦可下調(diào)Toll樣受體2在單核細胞的表達。組織病理發(fā)現(xiàn)，毛囊周圍粉刺有Th17細胞的浸潤，其分泌的IL-17在痤瘡的炎癥中起作用。研究發(fā)現(xiàn)，ATRA可抑制丙酸桿菌引起的Th17細胞的浸潤，減少IL-17的產(chǎn)生。IL-6和IL-1β是Th17細胞分化的關(guān)鍵因子，ATRA可通過抑制Toll樣受體2抑制IL-17 的生成［22］。

3.3 扁平苔蘚：一種T細胞參與的累及皮膚、口腔黏膜的慢性炎癥性皮膚病，可能與Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞和Th17細胞之間的比例失調(diào)有關(guān)［23］。維A酸可能通過誘導初始化T細胞向Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞轉(zhuǎn)化，抑制其向Th17細胞轉(zhuǎn)化，維持Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞和Th17細胞之間的平衡。對糖皮質(zhì)激素療效不佳的泛發(fā)型扁平苔蘚患者口服阿維A（起始劑量20 mg/d，后增加至30 mg/d）可獲得較好的療效［24］。

3.4 其他炎癥性皮膚病：維A酸還可應(yīng)用于多種炎癥性皮膚病，如壞疽性膿皮病和特應(yīng)性皮炎等。壞疽性膿皮病在沒有微生物感染的情況下，皮損中出現(xiàn)大量中性粒細胞浸潤和炎癥反應(yīng)，可能在許多系統(tǒng)性疾病，如類風濕性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病或腫瘤及術(shù)后發(fā)生。異維A酸（每天0.5 mg/kg）可治療表淺的壞疽性膿皮病，可能是通過抑制中性粒細胞的遷移，促進其凋亡發(fā)揮抗炎作用的［25］。有報道，特應(yīng)性皮炎患者皮損中，維A酸類物質(zhì)自穩(wěn)狀態(tài)、代謝和信號途徑均表現(xiàn)出調(diào)節(jié)異常，局部單用或與其他藥物聯(lián)用維A酸類藥物有助于特應(yīng)性皮炎的緩解［26］。有報道顯示，阿利維A酸治療嚴重濕疹有效，6例嚴重特應(yīng)性皮炎的患者給予阿利維A酸（30 mg/d）能顯著緩解病情［27］。

除此之外，維A酸的抗炎作用還可用于治療皮脂腺和汗腺相關(guān)的炎癥性皮膚病。Apaydin等［28］和Tagliolatto等［29］分別用異維 A酸（每天 1 mg/kg）治療炎癥性多發(fā)性脂囊瘤和皮脂腺增生有效；還可用于治療脂溢性皮炎、酒渣鼻、化膿性汗腺炎及頭皮穿掘性蜂窩組織炎等；皮膚紅斑狼瘡及人乳頭瘤病毒感染等炎癥性皮膚病［30］。

4 結(jié)語

維A酸類藥物的抗炎機制與其免疫調(diào)節(jié)作用密不可分，其通過影響天然免疫和特異性免疫的多種免疫細胞和細胞因子產(chǎn)生抗炎癥作用。維A酸類藥物不僅應(yīng)用于多種系統(tǒng)性自身免疫炎癥性疾病，同樣廣泛應(yīng)用在銀屑病、痤瘡、皮膚紅斑狼瘡及扁平苔蘚等慢性炎癥性皮膚病中，發(fā)揮其抗炎作用，改善相關(guān)的臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。

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Anti-inflammatory effects of retinoids and their application in inflammatory skin diseases

Yang Linfang,Cao Yuping,Zhang Mengli,Ma Pengcheng*.*Pharmacal Research Laboratory,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

By binding to their receptors,retinoids can regulate the proliferation and differentiation of epithelial cells,exert anti-inflammatory and immunomodulatory effects,and are used to treat various kinds of autoimmune inflammatory diseases.They participate in immune defense and anti-inflammatory process by influencing various kinds of cytokines and immunocytes such as neutrophils,monocytes/macrophages,dendritic cells,mast cells,T cells and B cells.In addition,retinoids have been applied in the treatment of many inflammatory skin diseases such as psoriasis,acne,lichen planus,and so on,and have shown favorable therapeutic effects.

Retinoids;Immunomodulation;Inflammation;Skin diseases;Therapeutic uses

Ma Pengcheng,Email:mpc815@163.com

2015-09-29）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.05.013

馬鵬程，Email:mpc815@163.com

本文主要縮寫：RAR：維A酸受體，RXR：維A酸X受體，IL：白細胞介素，ATRA：全反式維A酸，TNF：腫瘤壞死因子